Макрофаги что это такое у женщин в мазке
Макрофаги что это такое у женщин в мазке
Исследование на микробиоценоз влагалища с микроскопией, урогенитальный мазок на микрофлору.
Синонимы английские
Gram’s Stain. Bacterioscopic examination of smears (vaginal, cervical, urethral).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Мазок из половых путей женщины.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Женщинам рекомендуется сдавать анализ до менструации или через 2-3 дня после ее окончания.
Общая информация об исследовании
Микроскопическое исследование мазка у женщин позволяет полуколичественно оценить общую микробную обсемененность, состояние эпителия влагалища, наличие и выраженность воспаления (по лейкоцитарной реакции), состав микрофлоры, а также выявить молочницу, трихомониаз и гонорею. Этот метод является «золотым стандартом» для диагностики бактериального вагиноза (чувствительность – 100 %). Норма мазка на флору определяется следующими показателями:
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Референсные значения для различных видов микроорганизмов зависят от их локализации (точки взятия биологического материала).
На основании микроскопической картины выделяют 4 типа микробиоценоза влагалища.
Тип микробиоценоза
Общая информация об исследовании
Доминирование лактобацилл, отсутствие грамотрицательной микрофлоры, спор, мицелия и псевдогифов, наличие единичных лейкоцитов и «чистых» эпителиальных клеток. Такой тип мазка у женщин является вариантом нормы.
Умеренное или сниженное количество лактобацилл, наличие грамположительных кокков и грамотрицательных палочек, лейкоцитов, моноцитов, макрофагов, эпителиальных клеток. Этот тип мазка на флору часто наблюдается у здоровых женщин и редко сопровождается явными симптомами.
Незначительное количество или полное отсутствие лактобацилл, обильная полиморфная грамотрицательная и грамположительная палочковая и кокковая микрофлора, наличие «ключевых» клеток, вариабельное количество лейкоцитов, отсутствие или незавершенность фагоцитоза. Вместе с этим часто обнаруживаются гарднереллы, микоплазмы, уреаплазмы, вибрионы рода Mobiluncus, анаэробные кокки.
Полимикробная картина мазка с большим количеством лейкоцитов, макрофагов, эпителиальных клеток, с выраженным фагоцитозом и практически полным отсутствием лактобацилл. При обнаружении возбудителей специфических инфекций (гонококков, трихомонад, псевдогифов споры) можно предполагать наличие гонореи, трихомониаза или кандидозного вагинита.
Что может влиять на результат?
Местное применение антисептиков, антибактериальных, противогрибковых и противозачаточных препаратов.
Одураченные макрофаги, или Несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет
Макрофаг атакует раковую клетку
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Иммунная система — это мощная многослойная защита нашего организма, которая потрясающе эффективна против вирусов, бактерий, грибов и других патогенов извне. Кроме того, иммунитет способен эффективно распознавать и уничтожать трансформированные собственные клетки, которые могут перерождаться в злокачественные опухоли. Однако сбои в работе иммунной системы (по генетическим либо другим причинам) приводят к тому, что однажды злокачественные клетки берут верх. Разросшаяся опухоль становится нечувствительной к атакам организма и не только успешно избегает уничтожения, но и активно «перепрограммирует» защитные клетки для обеспечения собственных нужд. Поняв механизмы, которые опухоль использует для подавления иммунного ответа, мы сможем разработать контрмеры и попытаться сдвинуть баланс в сторону активации собственных защитных сил организма для борьбы с болезнью.
Конкурс «био/мол/текст»-2014
Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».
Главный спонсор конкурса — дальновидная компания Генотек.
Конкурс поддержан ОАО «РВК».
Спонсором номинации «Биоинформатика» является Институт биоинформатики.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Свой приз также вручает Фонд поддержки передовых биотехнологий.
Опухоль и иммунитет — драматический диалог в трех частях с прологом
Долгое время считалось, что причина низкой эффективности иммунного ответа при раке — то, что опухолевые клетки слишком похожи на нормальные, здоровые, чтобы иммунная система, настроенная на поиск «чужаков», могла их как следует распознавать. Этим как раз и объясняется тот факт, что иммунная система успешнее всего противостоит опухолям вирусной природы (их частота резко возрастает у людей, страдающих иммунодефицитом). Однако позже стало ясно, что это не единственная причина.
Если в этой статье речь идет про иммунные аспекты рака, то в работе «Страшней клешней на свете нет. » [1] можно прочесть про особенности ракового метаболизма. — Ред.
Оказалось, что взаимодействие раковых клеток с иммунной системой носит гораздо более разносторонний характер. Опухоль не просто «прячется» от атак, она умеет активно подавлять местный иммунный ответ и перепрограммировать иммунные клетки, заставляя их обслуживать собственные злокачественные нужды.
«Диалог» между переродившейся, вышедшей из-под контроля клеткой с ее потомством (то есть будущей опухолью) и организмом развивается в несколько стадий, и если вначале инициатива почти всецело находится на стороне защитных сил организма, то в конце (в случае развития болезни) — переходит на сторону опухоли. Несколько лет назад учеными-онкоиммунологами была сформулирована концепция «иммуноредактирования» (immunoediting), описывающая основные этапы этого процесса (рис. 1) [2].
Рисунок 1. Иммуноредактирование (immunoediting) в процессе развития злокачественной опухоли.
Первая стадия иммуноредактирования — процесс устранения (elimination). Под действием внешних канцерогенных факторов или в результате мутаций нормальная клетка «трансформируется» — приобретает способность неограниченно делиться и не отвечать на регуляторные сигналы организма. Но при этом она, как правило, начинает синтезировать на своей поверхности особые «опухолевые антигены» и «сигналы опасности». Эти сигналы привлекают клетки иммунной системы, прежде всего макрофаги, натуральные киллеры и Т-клетки. В большинстве случаев они успешно уничтожают «испортившиеся» клетки, прерывая развитие опухоли. Однако иногда среди таких «предраковых» клеток оказывается несколько таких, у которых иммунореактивность — способность вызывать иммунный ответ — по каким-то причинам оказывается ослабленной, они синтезируют меньше опухолевых антигенов, хуже распознаются иммунной системой и, пережив первую волну иммунного ответа, продолжают делиться.
В этом случае взаимодействие опухоли с организмом выходит на вторую стадию, стадию равновесия (equilibrium). Здесь иммунная система уже не может полностью уничтожить опухоль, но еще в состоянии эффективно ограничивать ее рост. В таком «равновесном» (и не обнаруживаемом обычными методами диагностики) состоянии микроопухоли могут существовать в организме годами. Однако такие затаившиеся опухоли не статичны — свойства составляющих их клеток постепенно меняются под действием мутаций и последующего отбора: преимущество среди делящихся опухолевых клеток получают такие, которые способны лучше противостоять иммунной системе, и в конце концов в опухоли появляются клетки-иммуносупрессоры. Они в состоянии не только пассивно избегать уничтожения, но и активно подавлять иммунный ответ. По сути, это эволюционный процесс, в котором организм невольно «выводит» именно тот вид рака, который его убьет.
Этот драматический момент знаменует собой переход опухоли к третьей стадии развития — избегания (escape), — на которой опухоль уже малочувствительна к активности клеток иммунной системы, более того — обращает их активность себе на пользу. Она принимается расти и метастазировать. Именно такая опухоль обычно диагностируется медиками и изучается учеными — две предыдущие стадии протекают скрыто, и наши представления о них основаны главным образом на интерпретации целого ряда косвенных данных.
Дуализм иммунного ответа и его значение в канцерогенезе
Существует множество научных статей, описывающих, как иммунная система борется с опухолевыми клетками, но не меньшее количество публикаций демонстрирует, что присутствие клеток иммунной системы в ближайшем опухолевом окружении является негативным фактором, коррелирующим с ускоренным ростом и метастазированием рака [2], [3]. В рамках концепции иммуноредактирования, описывающей, как изменяется характер иммунного ответа по мере развития опухоли, подобное двойственное поведение наших защитников получило, наконец, свое объяснение.
Переориентирование иммунной системы от борьбы с опухолью на ее защиту возможно благодаря пластичности клеток этой системы. Говоря об иммунном ответе, мы, как правило, используем «воинственные» метафоры — «борьба», «уничтожение», «подавление». Но мало уничтожить врага, будь то вирус, бактерия или другой паразит. Организм должен еще и исправить причиненные им повреждения. Регенерация поврежденных тканей и заживление ран тоже находятся под контролем клеток иммунной системы: она не только «воин», но еще и «целитель». Коварство рака заключается в том, что, будучи по сути «чужеродным агентом» в организме, он выделяет специальные вещества, которые подавляют активный иммунный ответ и побуждают лейкоциты воспринимать опухоль не как врага, требующего уничтожения, а как рану, требующую помощи, защиты и исцеления.
Мы рассмотрим некоторые механизмы того, как это происходит, на примере макрофагов. Похожие приемы опухоль использует и для того, чтобы обманывать другие клетки врожденного и приобретенного иммунитета.
Макрофаги — «клетки-воины» и «клетки-целители»
В зависимости от преобладающей активности различают две группы макрофагов: М1 и М2. М1-макрофаги (их еще называют классически активированными макрофагами) — «воины» — отвечают за уничтожение чужеродных агентов (в том числе и опухолевых клеток), как напрямую, так и за счет привлечения и активации других клеток иммунной системы (например, Т-киллеров). М2 макрофаги — «целители» — ускоряют регенерацию тканей и обеспечивают заживление ран [4], [8].
Присутствие в опухоли большого количества М1-макрофагов тормозит ее рост [5], а в некоторых случаях может вызвать даже практически полную ремиссию (уничтожение). И наоборот: М2-макрофаги выделяют молекулы — факторы роста, которые дополнительно стимулируют деление опухолевых клеток, то есть благоприятствуют развитию злокачественного образования. Экспериментально было показано, что в опухолевом окружении обычно преобладают именно М2-клетки («целители»). Хуже того: под действием веществ, выделяемых опухолевыми клетками, активные М1-макрофаги «перепрограммируются» в М2-тип [6], перестают синтезировать антиопухолевые цитокины, такие как интерлейкин-12 (IL12) или фактор некроза опухолей (TNF) и начинают выделять в окружающую среду молекулы, ускоряющие рост опухоли и прорастание кровеносных сосудов, которые будут обеспечивать ее питание, например фактор роста опухолей (TGFb) и фактор роста сосудов (VGF). Они перестают привлекать и инициировать другие клетки иммунной системы и начинают блокировать местный (противоопухолевый) иммунный ответ (рис. 2).
Рисунок 2. М1- и М2-макрофаги: их взаимодействие с опухолью и другими клетками иммунной системы.
Ключевую роль в этом перепрограммировании играют белки семейства NF-kB [7]. Эти белки являются транскрипционными факторами, контролирующими активность множества генов, необходимых для М1 активации макрофагов. Наиболее важные представители этого семейства — р65 и р50, вместе образующие гетеродимер р65/р50, который в макрофагах активирует множество генов, связанных с острым воспалительным ответом, таких как TNF, многие интерлейкины, хемокины и цитокины. Экспрессия этих генов привлекает все новые и новые иммунные клетки, «подсвечивая» для них район воспаления. В то же время другой гомодимер семейства NF-kB — р50/р50 — обладает противоположной активностью: связываясь с теми же самыми промоторами, он блокирует их экспрессию, снижая градус воспаления.
И та, и другая активность NF-kB транскрипционных факторов очень важна, но еще важнее равновесие между ними. Было показано, что опухоли целенаправленно выделяют вещества, которые нарушают синтез p65 белка в макрофагах и стимулируют накопление ингибиторного комплекса р50/р50 [7]. Таким способом (помимо еще ряда других) опухоль превращает агрессивных М1-макрофагов в невольных пособников своего собственного развития: М2-тип макрофагов, воспринимая опухоль как поврежденный участок ткани, включают программу восстановления, однако секретируемые ими факторы роста только добавляют ресурсы для роста опухоли. На этом цикл замыкается — растущая опухоль привлекает новые макрофаги, которые перепрограммируются и стимулируют ее рост вместо уничтожения.
Реактивация иммунного ответа — актуальное направление антираковой терапии
Таким образом, в ближайшем окружении опухолей присутствует сложная смесь молекул: как активирующих, так и ингибирующих иммунный ответ. Перспективы развития опухоли (а значит, перспективы выживания организма) зависят от баланса ингредиентов этого «коктейля». Если будут преобладать иммуноактиваторы — значит, опухоль не справилась с задачей и будет уничтожена или ее рост сильно затормозится. Если же преобладают иммуносупрессорные молекулы — это значит, что опухоль смогла подобрать ключ и начнет быстро прогрессировать. Понимая механизмы, которые позволяют опухолям подавлять наш иммунитет, мы сможем разработать контрмеры и сдвинуть баланс в сторону уничтожения опухолей [8].
Как показывают эксперименты, «перепрограммирование» макрофагов (и других клеток иммунной системы) обратимо. Поэтому одним из перспективных направлений онко-иммунологии на сегодняшний день является идея «реактивации» собственных клеток иммунной системы пациента с целью усиления эффективности других методов лечения. Для некоторых разновидностей опухолей (например, меланом) это позволяет добиться впечатляющих результатов. Другой пример, обнаруженный группой Меджитова [9], — обычный лактат, молекула, которая производится при недостатке кислорода в быстрорастущих опухолях за счет эффекта Варбурга [10]. Эта простая молекула стимулирует перепрограммирование макрофагов, заставляя их поддерживать рост опухоли. Лактат транспортируется внутрь макрофагов через мембранные каналы, и потенциальная терапия заключается в блокировке этих каналов.
Биомаркеры [11] и биоинформатический анализ [12] — лишь некоторые из таких методов. — Ред.
Гинекологический мазок «на флору»: на что смотреть, и как понять
Большинству женщин мазок «на флору» знаком, как самый «простой» гинекологический анализ. Однако исследование куда «полезнее», чем может казаться. И всего несколько (а то и одно) отклонений способны подсветить значимые проблемы, еще до появления каких-либо симптомов. Так как же понять полученные результаты? Рассказываем по пунктам.
1. Эпителий
Как известно, любой живой объект в природе имеет ограниченный срок жизни, по истечении которого он погибает «от старости».
Эпителий в гинекологическом мазке – это и есть слущенные «старые» клетки слизистой оболочки влагалища, цервикального или уретры (в зависимости от оцениваемого локуса). Которые могут присутствовать в материале в умеренных количествах.
Превышение нормативных пределов («много» или «обильно») может указывать на:
Уменьшение или отсутствие эпителия в мазке – на атрофические изменения, недостаток эстрадиола или избыток андрогенов.
Кроме того, ввиду зависимости эпителия от уровня половых гормонов, его количество в материале может сильно меняться в зависимости от дня цикла, начиная с единичного «в поле зрения» в самом начале – до умеренного и даже большого количества ближе к овуляции и во время нее.
А появление в мазке так называемых «ключевых клеток» (эпителий, «облепленный» мелкими кокковыми бактериями) – является маркером бактериального вагиноза.
2. Лейкоциты
«Норма» лейкоцитов в мазке также сильно зависит от стадии цикла и уровня половых гормонов, а также исследуемого локуса.
Так, за «максимум» для:
Повышение показателя – очевидно, свидетельствует о воспалении, а полное отсутствие может иметь место в норме в самом начале цикла.
Слизь
Результат «отсутствует», «мало» или «умеренно» для этого показателя является нормой, что тоже связано с индивидуальными особенностями гормонального фона и циклом.
А вот «много» слизи в мазке – может свидетельствовать о том, что мазок взят в середине цикла, дисбиотических изменениях или избытке эстрогенов. Поэтому требует внимания специалиста или, как минимум, контроля в динамике.
Флора
Преобладающей флорой женских половых путей в норме у женщин репродуктивного возраста, как известно, являются лактобактерии (или палочки Дедерлейна). Количество которых может быть от умеренного до обильного, в том зависимости, в том числе, от фазы менструального цикла.
Выявление в мазке «смешанной, преимущественно палочковой» флоры – также является вариантом нормой. Правда, если эти самые палочки – «мелкие, полиморфные», то есть морфологически соответствуют лактобактериям.
Преобладание в мазке кокковой флоры, и, особенно, если ее количество «обильно» – признак выраженных дисбиотических нарушений. Что требует более детальной оценки качества микрофлоры и, что важно, соотношения ее представителей между собой (к примеру, анализ «Фемофлор-16». Поскольку ассоциировано со множеством репродуктивных патологий (в том числе и скрытого характера).
Патологические элементы
Присутствия мицелия грибов, трихомонад, диплококков (в том числе и возбудитель гонореи), лептотрикса, мобилункуса и прочих патогенных микроорганизмов в нормальном мазке не допускается, даже в минимальном количестве. А их выявление – серьезный повод незамедлительно обратиться за лечением.
Роль макрофагов в маточно-плацентарных взаимодействиях при урогенитальном хламидиозе
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
Введение. Макрофаги, наряду с NK-клетками (Natural killer, естественными киллерными клетками), являются наиболее многочисленной популяцией иммунокомпетентных клеток в маточно-плацентарной области [8]. Цитокины, вырабатываемые местными макрофагами, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать-плацента-плод с нарушением морфологических и функциональных свойств клеточных мембран, энергетического обмена, истощением защитного резерва клеток [3].
Однако при наступлении беременности макрофаги, находящиеся в базальной децидуальной оболочке, приобретают специфический фенотип, который участвует в различных аспектах местного гомеостаза, развитии плаценты и в толерантности материнского организма к полуаллогенному трофобласту [12, 15]. Изменения количественного содержания или функционирования децидуальных макрофагов может нарушать функции инвазивного цитотрофобласта и плацентарное развитие, приводя к различным нарушениям беременности, вплоть до ее прерывания [13, 14]. Согласно данным разных исследователей, содержание макрофагов в базальной децидуальной оболочке достаточно велико (около 20 %) и остается таковым на протяжении всей беременности [13, 14]. При наличии инфекции, в условиях сниженной общей иммунореактивности беременной, децидуальные макрофаги участвуют в клеточном иммунном ответе, реализуют иммунные реакции, располагаясь в непосредственной близости к «объекту реакции» [2, 4, 7].
Второй популяцией макрофагов, локализующихся на границе мать-плод, являются макрофаги ворсин хориона или клетки Кащенко-Гофбауэра, имеющие плодное происхождение [8]. Их содержание в 4-20 недель гестации может составлять до 40 % всех нетрофобластных клеток [10]. В ранние сроки беременности клетки Кащенко-Гофбауэра являются единственной значимой популяцией иммунокомпетентных клеток в строме ворсин, способной стимулировать пролиферацию материнских лимфоцитов in vitro и, следовательно, участвовать в неспецифических защитных реакциях в плаценте при проникновении патогена [11].
В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка изменений численной плотности материнских и плодных макрофагов в ранние сроки беременности при инфицировании Chlamydia trachomatis.
Материал и методы. Методом сплошной выборки были обследованы 102 беременные женщины, направленные для искусственного прерывания беременности по немедицинским показаниям в гестационном сроке 6-8 недель. Средний возраст пациенток, включенных в исследование, статистически значимо не различался в исследованных группах и составил в среднем 28±5,3 лет.
До оперативного вмешательства все женщины были клинически обследованы. Оценку вагинально-цервикального биоценоза проводили на основании анализа уретральных, влагалищных и цервикальных мазков с окраской по Граму. Идентификацию урогенитальных хламидий осуществляли методом полимеразной цепной реакции. Критерием диагностики персистентной формы хламидийной инфекции являлось обнаружение антител класса G в сыворотке крови к рекомбинантному белку теплового шока hsp60 Chlamydia trachomatis; активной формы – совместное обнаружение антител класса G в сыворотке крови иммуноферментным методом к рекомбинантным белкам МОМР (главный белок наружной мембраны) и pgp3 (плазмидийный гликопротеин) Chlamydia trachomatis.
По результатам исследования были выделены следующие группы:
1-я – 24 пациентки с инфицированием Chlamydia trachomatis в активной форме;
2-я – 12 пациенток с инфицированием Chlamydia trachomatis в персистентной форме;
3-я (контрольная) – 66 пациенток без хламидийного инфицирования.
Критериями исключения из исследования являлись: наличие неразвивающейся беременности, анэмбриония, аутоиммунные заболевания, декомпенсированная экстрагенитальная патология и инфекции, передаваемые половым путем (гонорея, трихомониаз, уреа- и микоплазмоз). Женщины, лечившиеся по поводу хламидийной инфекции до наступления настоящей беременности, также исключались из исследования. Критериями включения в настоящее исследование были случаи нормально прогрессирующей беременности у женщин с хламидийной инфекцией.
Материал, полученный при выскабливании полости матки во время артифициального аборта, забирали для гистологического исследования. Объекты фиксировали в 10%-м растворе нейтрального формалина и по общепринятой методике заливали в парафин. После приготовления срезов толщиной 4-6 мкм, проводили иммуногистохимическое окрашивание при помощи моноклональных антител СD68 (Cluster of Differentiation 68) (DakoCytomation, Дания), визуализацию экспрессии осуществляли с использованием набора EnVision (DakoCytomation, Дания). Ядра докрашивали гематоксилином Майера.
Для подсчета численной плотности клеток в 1 мм 2 среза базальной децидуальной оболочки и ворсинчатого хориона использовали окулярную вставку с известной площадью, при ок. 10 и об. 90. Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе «Axiostar plus» (Carl Zeiss, Германия). Cтатистическую обработку результатов проводили при помощи лицензионного пакета программ Statistica 6,0 for Windows. Анализ полученных данных осуществляли методами описательной статистики с вычислением медианы Ме и интерквартильного интервала Q1-Q3. Для оценки различий использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Значимость различий между показателями разных групп принимали при р 2
Примечание: статистически значимые отличия от соответствующей группы при р
Список использованных источников:
1. Айламазян Э.К., Полякова В.О., Линькова Н.С. и др. Роль резидентных иммунных клеток в развитии плаценты в норме и при патологии// Журнал акушерства и женских болезней. 2010. № 6. С. 8-14.
3. Канн Н.Е., Орджоникидзе Н.В. Современные представления о внутриутробной инфекции// Акушерство и гинекология. 2004. № 6. С. 3-5.
5. Мустафина Л.Р., Хон Е.В., Логвинов С.В., Юрьев С.Ю. Морфофункциональная характеристика ворсинчатого хориона в ранние сроки беременности при наличии урогенитальной инфекции// Бюллетень сибирской медицины. 2011. № 6. С. 19-23.
6. Мустафина Л.Р., Логвинов С.В., Юрьев С.Ю. Влияние хламидийного инфицирования цервикального канала на показатели локального иммунитета базальной децидуальной оболочки в ранние сроки беременности// Врач-аспирант. 2012. № 5 (54). С. 176-181.
7. Романовская В.В. Прогностическое значение компонентов врожденного иммунитета (TLR2, TLR4 и HBD1) у беременных с высоким риском реализации внутриутробной инфекции: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2008. 17 с.
9. Сельков С.А., Соколов Д.И. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты// Журнал акушерства и женских болезней. 2010. № 1. С. 6-10.
10. Goldstein J., Braverman M., Salafia C. et al. The phenotype of human placental macrophages and its variation with gestational age// Am. J. Pathol. 1988 N 3. Р. 648-659.
11. Hunt J.S., King C.R. Jr., Wood G.W. Evaluation of human chorionic trophoblast cells and placental macrophages as stimulators of maternal lymphocyte proliferation in vitro// J. Reprod. Immunol. 1984 N 6. Р. 377-391.
13. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A. et al. Regulation of extravillous trophoblast invasion by uterine natural killer cells is dependent on gestational age// Hum. Reprod. 2010. N5. P. 1137-1145.
14. Nagamatsu T., Schust D.J. The immunomodulatory roles of macrophages at the maternal-fetal interface// Reprod. Sci. 2010. N3. Р. 209-218.
15. Renaud S.J., Graham C.H. The role of macrophages in utero-placental interactions during normal and pathological pregnancy// Immunol. Invest. 2008. N 5. Р. 535-564.
16. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity// Int. Immunol. 2005. N 1. P. 1-14.