Макрогол или лактулоза что лучше
Новые возможности лекарственной терапии хронических запоров
Выступление профессора Аркадия Александровича Шептулина, который представил новые разработки и возможности лекарственной терапии хронических запоров.
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Теперь я передаю возможность выступить профессору Аркадию Александровичу Шептулину, который продолжит эту линию рассуждений и расскажет о новых возможностях лекарственной терапии хронических запоров.
Аркадий Александрович Шептулин, доктор медицинских наук, профессор:
— Добрый день, дорогие коллеги.
Я начну с актуальности обсуждаемой сегодня проблемы. Обратите внимание на высокую распространенность запоров, которая достигает 20% среди взрослого населения и 30-40% среди лиц старше 60-ти лет. До 3% всех консультаций, которые бывают у детей раннего возраста и пожилых лиц, осуществляются по поводу запоров.
В США это составляет около 6 миллионов консультаций в год. Прямые затраты на лечение и обследование больных с запорами в США достигает 10-ти миллиардов долларов.
Важно, что приводимые в литературе данные о распространенности запоров занижены. По меньшей мере, 2/3 пациентов не обращаются за медицинской помощью и самостоятельно прибегают к приему слабительных препаратов из группы безрецептурных лекарственных средств.
Запоры часто сопровождаются другими клиническими симптомами (вздутие живота, напряжение при акте дефекации, болезнь при дефекации, ложные позывы). В результате этого качество жизни больных с хроническими запорами снижается. Оказывается таким же, как у пациентов с ревматоидным артритом и сахарным диабетом.
Нельзя не сказать о недостаточной эффективности существующих способов лечения. Более 70% больных в европейских странах не удовлетворены результатами лечения. Более 80% пациентов с хроническими запорами хотели бы больше знать о новых препаратах для их лечения.
Для нас, особенно для сотрудников кафедры пропедевтики и внутренних болезней, принципиально, что хронические запоры не являются самостоятельным заболеванием. На начальном этапе их можно разделить на две большие группы. Это больные с первичными (идеопатическим и функциональным запором) и пациенты с вторичными запорами.
Большая и многообразная группа больных с вторичными запорами. Это пациенты с органическими поражениями кишечника, колоректальным раком, стриктурами на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника, с давлением кишечника извне. Эндокринные и метаболические заболевания (сахарный диабет – синдром диабетической кишечной псевдообструкции, гипотиреоз).
Неврологические причины (болезнь Гиршспрунга, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз). Это поражения стенки кишечника – миогенные запоры при склеродермии, дерматомиозите. Это аноректальные запоры при анальных трещинах и проктите.
Если говорит о первичных запорах, то их критерии рассматриваются в свете Римских критериев функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Синонимом первичных запоров является более привычный нам термин «функциональный запор».
О них можно говорить, когда у больных твердая консистенция кала в виде орешков, когда больные испытывают напряжение при акте дефекации, ощущение препятствия в аноректальной области. Когда они прибегают к ручным манипуляциям, облегчающим акт дефекации.
Очень важно, что о запорах говорят, когда частота дефекации становится меньше трех в неделю. При наличии двух из перечисленных признаков можно ставить диагноз функционального запора.
Согласно Римским критериям (III) основополагающим признаком хронических запоров считается изменение консистенции кала в соответствии с Бристольской шкалой. Отмечено, что эта шкала легко понимается пациентом и помогает идентифицировать запоры в тех случаях, когда частота стула остается нормальной.
Если говорить о первичных или функциональных запорах, то к ним можно отнести пациентов с синдромом раздраженного кишечника (это вариант с преобладанием запоров). Это функциональные запоры, как самостоятельная рубрика функциональных расстройств. Это запоры, связанные с диссинергией мышц тазового дна (спазм анальной мускулатуры, нарушение ее релаксации, снижение чувствительности рецепторов стенки прямой кишки к растяжению).
На этапе постановки диагноза главным является исключение вторичного происхождения запоров. Больным, которые к нам обращаются, в обязательном порядке проводятся лабораторные исследования, анализ кала на скрытую кровь, пальцевые исследования прямой кишки, ректороманоскопия, колоноскопия. По показаниям – обзорная рентгенография органов брюшной полости, ирригоскопия, компьютерная томография с контрастированием кишечника.
Если исключены органические заболевания и обструктивные поражения кишечника, то наиболее вероятным объяснением причин возникновения запоров служат функциональные расстройства.
Для гастроэнтерологов бывает принципиально различить между собой синдром раздраженного кишечника (вариант с преобладанием запоров) или функциональный запор. На самом деле различий между этими понятиями очень мало.
Не случайно я сейчас процитировал Европейские рекомендации по лечению запоров. Очень сложно бывает различить между собой хронический функциональный запор и синдром раздраженного кишечника с преобладанием запоров, поскольку часто имеется перекрест клинических симптомов.
Американский Колледж гастроэнтерологов рекомендует говорить не о функциональных запорах, а о СРК с запорами, когда у больных параллельно с запорами имеется дискомфорт. Спросим любого больного с запорами: «Вы испытываете дискомфорт?» Конечно, пациент ответит: «Еще какой дискомфорт я испытываю».
Различий между функциональными запорами и СРК запорами очень мало. Занимаясь этой проблемой, могу сказать, что принцип лечения и СРК с запорами и функциональных запоров один и тот же. Препараты, которые применяются при их лечении, и ступенчатость их назначения одна и та же.
Рассмотрим лечение хронических запоров с позиции доказательной медицины.
Заглавными буквами алфавита определяется доказательная база. Хорошая – уровень А. Умеренная – уровень В. Слабая доказательная база – уровень С.
Параллельно с уровнем доказательности оценивается качество проведенных исследований. Первым уровнем считается качество исследований, которые были рандомизированными многоцентровыми. Второй уровень – когортные и исследования по принципу «случай-контроль».
Самый низкий третий уровень исследований – это мнения экспертов, ученых, основанные на их личном наблюдении.
Лечение запоров начинается с диетических рекомендаций. К ним относятся обогащение пищевого рациона пшеничными отрубями. Считается, что эффект будет при назначении их не менее 20 г в сутки.
Опубликовано 12 исследований. Большинство из них 15-летней давности. Это указывает на то, что интерес ученых к пищевым волокнам достаточно низкий, потому что низкая приверженность больных к лечению.
Около 50% пациентов, которым назначаются пшеничные отруби, самостоятельно прекращают их прием из-за усиления метеоризма. Качество исследований эффективности пищевых волокон не очень высокое. Единственное исключение здесь составляет «Псиллиум» («Psyllium»). Это препарат, который содержит пустые клеточные оболочки Plantago ovata.
«Псиллиум» подтвердил эффективность контролируемых исследований. Он рекомендован Американским Колледжем гастроэнтерологов для лечения функциональных запоров и СРК запоров.
Перечень слабительных препаратов. Это следующий этап в лечении запоров. В настоящее время две большие группы слабительных препаратов остались:
Характеризуя слабительные препараты, нужно отметить, что большинство исследований по их эффективности основано на небольшом числе наблюдений. Отсутствуют исследования сравнительной эффективности отдельных групп слабительных препаратов между собой. Так называемые исследования «head-to-head».
Отсутствуют исследования по влиянию слабительных на качество жизни. Тем не менее, чаще всего рекомендуется начинать лечение с осмотических слабительных. Они действительно увеличивают у больных частоту стула с двух до пяти в неделю.
Эффективность осмотических исследований доказана в плацебо-контролируемых исследованиях, включая длительные применения до 12-ти месяцев и применение в педиатрической практике.
При оценке эффективности я воспользовался двумя источниками. Это Американский Колледж гастроэнтерологов, который проводил оценку эффективности с позиции доказательной медицины. Второй – Американский Колледж хирургов-колопроктологов. Высоко оценена доказательность эффективности полиэтиленгликоля и лактулозы.
Что касается раздражающих слабительных (антрахинона, бисакодила, пикоскльфата натрия), то доказательность их эффективности ниже. Она подтверждена лишь единичными плацебо-контролируемыми исследованиями. Общая оценка их эффективности – это уровень В и С.
Значительная часть больных с хроническими запорами не удовлетворены результатами применения слабительных. Четверть пациентов отмечают отсутствие предсказуемости их действия. На одной и той же дозе препарата сегодня можно получить отсутствие эффекта, а завтра будет диарея.
Действительно диарея со схваткообразными болями и метеоризмом – очень частый побочный эффект слабительных препаратов.
Возможны электролитные нарушения (гипокалиемия), в результате которых снижается перистальтическая активность кишечника и возникает замкнутый круг. Мы назначаем слабительные препараты, возникает гипокалиемия. Она еще усугубляет наличие запоров.
На фоне приема слабительных возможны дегенеративные изменения клеток Мейсснеровского и Ауэрбаховского сплетений. Это бывает на фоне терапии антрахинонами, которые тоже потом усугубляют нарушение моторики. Стимулирующие слабительные не рекомендуется применять более двух недель.
Антрахиноны вызывают прокрашивание слизистой оболочки кишечника (меланоз). Все мы хорошо знаем, что, начав принимать слабительные, больные вынуждены дальше очень часто повышать их дозу, поскольку развивается эффект привыкания (синдром «ленивого кишечника»).
На одном из симпозиумов по лечению диареи в ходе последней Европейской недели председательствующий начал с того, что для многих больных хронические запоры представляют собой важную проблему с учетом снижения качества жизни, а также резистентности к общим мероприятиям и приему слабительных препаратов.
Какие новые препараты предложены для лечения хронических запоров. Это «Любипростон» («Lubipriostone»). Это препарат, который относится к бициклическим жирным кислотам и способствует дозозависимому увеличению секреции хлоридов в энтероцитах и колонацитах.
«Любипростон» одобрен в США для лечения хронических функциональных запоров. Позже для лечения СРК с запорами у взрослых. Общая оценка эффективности «Любипростона» очень высокая. Но препарат не прошел до сих пор регистрацию на европейских фармацевтических рынках. В европейских странах и нашей стране не применяется.
Второй препарат, который предложен – это «Линаклотид» («Linaclotide»). Это агонист гуанилат-циклазы С, стимулирующий секрецию воды в кишечнике. Ускоряет транзит содержимого по кишечнику.
Сейчас уже опубликованы результаты третьей фазы рандомизированных контролируемых исследований. Они показали увеличение частоты стула, улучшение качества жизни, отсутствие феномена «рикошета». Но достаточно высокую частоту побочного эффекта – диареи.
В европейских странах «Линаклотид» также не лицензирован.
Отдельную группу препаратов составляют агонисты 5-НТ4-рецепторов. Их стимуляция в межмышечных нервных ганглиях кишечника ведет к освобождению ацетилхолина и к усилению пропульсивной моторики.
Различные представители этого класса соединений. «Мозаприд» («Mosapride») и «Рензаприд» («Renzapride») можно сразу исключить. Они не оправдали возлагавшихся на них надежд. Остались три препарата: «Цизаприд» («Cisapride»), «Тегасерод» («Tegaserod») и «Прукалоприд» («Prukaloprid»).
Тот из вас, кто работает в гастроэнтерологии более 15-ти лет, наверное, помнит, как в конце 1990-х годов появился запрет на нашем отечественном рынке. Это был «Координакс» («Coordinax»), который показал высокую эффективность при лечении больных с СРК с запорами. Но из-за побочных эффектов (удлинение интервала Q – T и высокий риск развития желудочковых аритмий, внезапная остановка сердца) в 2000-м году этот препарат был снят с производства и изъят из обращения.
Его нишу занял «Тегасерод». Этот препарат получил очень хорошую прессу. Был проведен мета-анализ результатов его применения более чем у 9-ти тысяч больных СРК с запорами. Он показал очень высокую эффективность, особенно у женщин.
Однако в 2007- м году были рассмотрены результаты применения «Тегасерода» у очень большой группы больных. Они сопоставлены с многочисленной контрольной группой. Было обнаружено, что частота сердечно-сосудистых осложнений (в основном это были женщины среднего возраста) в основной группе (при том, что в абсолютном исчислении таких случаев было немного) в относительных показателях в процентах была в 11 раз выше, чем в контрольной группе. Речь идет о частоте инфарктов миокарда, инсультов.
В том же году препарат был выведен из обращения.
Интерес к себе вызвал новый представитель агониста 5-НТ4-рецепторов «Прукалоприд». В исследованиях «Инвитро» он оказался в 150 раз более селективен, чем «Цизаприд». Было показано, что «Прукалоприд» влияет положительно не только на частоту стула, но и способен устранять другие симптомы, связанные с запорами (вздутие и боль).
Оценка клинической эффективности «Прукалоприда». В нашей стране он зарегистрирован под названием «Резолор». В клинических исследованиях основную часть составили женщины. Но это не связано с тем, что препарат эффективен только у женщин. Скорее, это отражает популяционные различия заболеваемости мужчин и женщин.
Получены хорошие результаты применения «Прукалоприда» и у мужчин. Считается, что в этом году применение «Прукалоприда» будет разрешено не только у женщин, но и мужчин и даже у детей.
Какие были параметры оценки эффективности «Прукалоприда». Эта эффективность оценивалась по трем параметрам:
После курса лечения (его продолжительность была от 4-х до 12-ти недель) нормализация частоты стула у больных, получавших «Прукалоприд» в дозе 2 мг/сутки и 4 мг/сутки, оказалась в 2 раза выше, чем у больных, получавших плацебо. Эти различия были статистически достоверны.
Это же касается и числа больных, у которых было достигнуто увеличение частоты актов дефекации более чем на один в неделю. У пациентов, получавших «Прукалоприд» эта частота была почти в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо.
Более чем у 40% больных, получавших «Прукалоприд», было отмечено улучшение качества жизни.
Отдельно были проанализированы результаты одиннадцати двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности «Прукалоприда» у больных старше 65-ти лет. Через 4 недели лечения в дозах 2 и 4 мг/сутки нормальная частота стула была достигнута у 30% больных. Увеличение частоты стула почти на один в неделю – более чем у 40% больных. У такого же числа больных было отмечено улучшение качества жизни.
Наибольшая эффективность «Прукалоприда» была отмечена при его применении в суточных дозах 2 мг. У пожилых больных, у больных с заболеваниями печени и почек рекомендована стартовая доза 1 мг. При хорошей переносимости до 2 мг.
Важно, что применение «Прукалоприда» не сопровождается феноменом рикошета. Повторные курсы «Прукалоприда» эффективны, как и первоначальные.
Если говорить о побочных эффектах, то наиболее частыми является тошнота, рвота и диарея (2% случаев), которые обычно возникают в первый день приема и, как правило, не требуют отмены препарата. В другие дни лечения частота побочных эффектов не отличается от таковых при применении плацебо.
Ни в одном из исследований, в том числе у пожилых больных, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не было обнаружено влияние «Прукалоприда» на ЭКГ. В частности, на продолжительность интервала Q – T.
Общая оценка эффективности «Прукалоприда» была сделана на основании оценки результатов 16-ти двойных-слепых и 7-ми открытых исследований. Это более 5-ти тысяч больных, которые свидетельствовали об эффективности и безопасности применения «Прукалоприда» в дозах от одного до 4-х мг в сутки. В том числе и длительного – до 30-ти месяцев.
В сентябре 2009-го года препарат был одобрен в европейских странах для лечения хронических запоров у женщин, резистентных к терапии слабительными. Включен в отдельный класс лекарственных препаратов, который получил название «средства для лечения функциональных заболеваний кишечника, действующие через серотониновые рецепторы».
Сейчас я остановлюсь очень кратко на алгоритме действия врача при ведении больных с хроническими запорами. В настоящее время наша Ассоциация разрабатывает российские рекомендации по ведению больных с хроническими запорами. Я надеюсь, что к маю они уже будут готовы.
Но здесь я представляю алгоритм согласно европейским рекомендациям и рекомендациям Национального Института здоровья Великобритании. Алгоритм действия предполагает, прежде всего, исключение вторичных запоров. Это оценка анамнеза, наличие симптомов тревоги и результатов инструментальных исследований. После этого методом исключения можно делать вывод о том, что у пациентов хронический функциональный запор.
Рекомендуются общие мероприятия (диета, изменение образа жизни). При отсутствии их эффекта назначаются слабительные препараты. При отсутствии эффекта слабительных переходят к «Прукалоприду».
Если «Прукалоприд» не оказывает положительного эффекта, то эти больные расцениваются как пациенты, страдающие рефрактерными запорами. Им назначаются более углубленные обследования с проведением аноректальной монометрии, баллонного теста, определением времени транзита, дефекографии.
Алгоритм Национального Института здоровья Великобритании несколько более развернут. Хотя на первом этапе точно также больному проводится полное клиническое обследование. Исключаются органические причины запоров. Так диагностируются хронические функциональные запоры.
Дальше назначаются общие рекомендации в диете и образе жизни. Слабительные назначаются в два этапа. О неэффективности слабительных можно говорить только тогда, когда была проведена смена слабительных. Сначала назначался один класс слабительных – он не дал эффекта. Назначен второй класс слабительных в общей сложности в течение 6-ти месяцев.
Когда два класса слабительных оказались неэффективны, тогда женщине старше 18-ти лет назначается «Прукалоприд». Если это пожилой больной, можно назначить со стартовой дозы 1 мг с последующим повышением.
Национальный Институт здоровья Великобритании считает, что желательно, чтобы «Прукалоприд» назначал врач, который имеет собственный опыт лечения больных с хроническими запорами и может правильно оценить неэффективность слабительного.
Через 4 недели проводится оценка эффективности лечения. Если эффективность хорошая, то лечение продолжается с последующим контролем каждые три месяца. Если эффекта нет, то можно попытаться скомбинировать прокинетики («Прукалоприд») и слабительные.
Если и эта комбинация не даст улучшения, то, как и в первом случае, больные подлежат более углубленному обследованию.
Таким образом, я могу сделать краткий вывод по своему докладу. Обследование больных с хроническими запорами предполагает, прежде всего, установление их причин и исключение органической природы запоров. При запорах функционального происхождения препаратами первой линии остаются слабительные средства.
При недостаточной эффективности слабительных препаратов может применяться агонист 5-НТ4- рецепторов («Прукалоприд»), который сочетает в себе высокую эффективность и безопасность.
Ардатская М.Д. и др. Клинико-метаболическая эффективность лактитола в терапии хронического запора (результаты неинтервенционной проспективной наблюдательной программы “Osmoaid”). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018;150(2):149–160.
Клинико-метаболическая эффективность лактитола в терапии хронического запора (результаты неинтервенционной проспективной наблюдательной программы “Osmoaid”)
1 ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ (Москва, Россия)
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный
медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава РФ (Москва, Россия)
3 ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ (Москва, Россия)
4 ФГБУ «Поликлиника № 2» Управления делами Президента РФ (Москва, Россия)
5 ФГБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития» Российской Федерации (Москва, Россия)
6 ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России (Москва, Россия)
Clinical–metabolic efficiency of lactitol in the therapy of chronic constipation (results of the non-interventional prospective observation program “Osmoaid”)
1 FGBU DPO “Central State Medical Academy of the Presidential Administration of the Russian Federation (Mocsow, Russia)
2 Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education The First Moscow State Medical University named after I. M. Sechenov (Sechenov University), Ministry of Health of the Russian Federation (Mocsow, Russia)
3 Federal Clinical Hospital “Central Clinical Hospital with a Polyclinic” (Mocsow, Russia)
4 FGBU “Polyclinic No. 2” of the Presidential Administration (Mocsow, Russia)
5 FGBUZ “Treatment and Rehabilitation Center of the Ministry of Economic Development” of the Russian Federation (Mocsow, Russia)
6 Moscow State University of Medicine and Dentistry. A. I. Evdokimova of the Ministry of Health of Russia (Mocsow, Russia)
Для цитирования: Ардатская М. Д., Буторова Л. И., Григорьева Ю. В., Логинов В. А., Лощинина Ю. Н., Черемушкин С. В. Клинико-метаболическая эффективность лактитола в терапии хронического запора (результаты неинтервенционной проспективной наблюдательной программы “Osmoaid”). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018;150(2): 149–160.
For citation: Ardatskaya M. D., Butorova LI., Grigorieva Yu.V., Loginov V. A., Loshchinina Yu.N., Cheremushkin S. V. Clinical–metabolic efficiency of lactitol in the therapy of chronic constipation (results of the non-interventional prospective observation program “Osmoaid”). Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;150(2): 149–160.
Ардатская Мария Дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор, кафедра гастроэнтерологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ», профессор кафедры.
Буторова Людмила Ивановна — к. м. н., кафедра поликлинической терапии лечебного факультета, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава РФ, доцент кафедры.
Григорьева Юлия Васильевна — к. м. н., отделение гастроэнтерологии ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, зав. отделением.
Логинов Владимир Алексеевич — к. м. н., ФГБУ «Поликлиника № 2» Управления делами Президента РФ, врач-гастроэнтеролог.
Лощинина Юлия Николаевна — к. м. н., ФГБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития» Российской Федерации, врач-гастроэнтеролог.
Черемушкин Сергей Викторович — к. м. н., ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, доцент кафедры. Главный терапевт Центральной дирекции здравоохранения ОАО «РЖД».
Ardatskaya Maria Dmitrievna — Doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Gastroenterology, FGBU DPO “Central State Medical Academy of the Presidential Administration of the Russian Federation”, Professor of the Department.
Butorova Lyudmila Ivanovna — Candidate of Medical Science, MD., Department of Polyclinic Therapy of the Medical Faculty, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education The First Moscow State Medical University named after I. M. Sechenov (Sechenov University), Ministry of Health of the Russian Federation, Associate Professor.
Grigoryeva Julia Vasilievna — Candidate of Medical Science, MD, Department of Gastroenterology, Federal Clinical Hospital “Central Clinical Hospital with a Polyclinic”, Administration of the President of the Russian Federation, Head of the Department of Gastroenterology.
Loginov Vladimir Alekseevich — Candidate of Medical Science, MD., FGBU “Polyclinic No. 2” of the Presidential Administration, gastroenterologist.
Loschinina Yulia Nikolaevna — MD, FGBUZ “Treatment and Rehabilitation Center of the Ministry of Economic Development” of the Russian Federation, gastroenterologist.
Cheryomushkin Sergey Viktorovich — Candidate of Medical Science, MD, Moscow State University of Medicine and Dentistry. A. I. Evdokimova of the Ministry of Health of Russia, the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology, Associate Professor of the Department. Chief Therapist of the Central Directorate of Health of JSCo “Russian Railways”.
Ардатская Мария Дмитриевна Ardatskaya Maria D. ma@ uni-med.ru
На сегодняшний день хронический запор (ХЗ) является важнейшей глобальной медико-социальной проблемой. Симптомы запора, такие как уменьшение количества дефекаций в единицу времени, изменение консистенции каловых масс до твердой или комковатой, необходимость в дополнительном натуживании, ощущение неполного опорожнения кишечника, вздутие живота встречаются у 20% взрослого населения РФ, возрастая параллельно увеличению возраста пациентов [1]. Распространенность ХЗ у взрослого населения города Москвы составляет в среднем 16,5% [2].
Качество жизни пациентов, страдающих хроническим запором, сравнимо с качеством жизни больных сахарным диабетом, артериальной гипертензией и депрессией [3, 4].
Достаточно часто под термином «запор» врачи и пациенты подразумевают различные симптомы. По мнению большинства (46%) врачей общей практики, запор – это урежение актов дефекации; по мнению пациентов, запор – это не только урежение дефекации, но целый комплекс симптомов, включающих в себя изменение консистенции каловых масс (твердый, фрагментированный стул), чувство неполного опорожнения кишечника, а также необходимость в избыточном натуживании для совершения дефекации [5, 6, 7].
Этапы диагностики функционального запора включают [11]: 1. клиническое обследование, 2. непосредственное обследование, 3. инструментальные исследования (при отсутствии улучшения на фоне лечения (включая изменение образа жизни, применение слабительных средств и энтерокинетиков); при наличии «симптомов тревоги».
Среди инструментальных методов используются рентгенологический метод определения времени транзита содержимого по толстой кишке (метод рентгеноконтрастных маркеров) – для верификации преимущественного патофизиологического механизма развития запора (уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2); тест изгнания баллона для установление диссинергии мышц тазового дна (уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)), аноректальная манометрия – для проведения диффдиагностики между нарушением эвакуации, гипо- и гиперчувствительностью аноректальной области, болезнью Гиршспрунга (уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)), дефекография – для изучения анатомических особенностей и структурных нарушений аноректальной области (уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)), электромиография сфинктеров – для диагностики структурных и функциональных нарушений (уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)), колоноскопия – при наличии симптомов тревоги (уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)). В дальнейшем в алгоритм обследования могут быть включены обзорная рентгенография брюшной полости, компьютерная томография, динамическая магнитно-резонансная томография (МРТ) таза.
Таким образом, постановка диагноза основывается в первую очередь на анализе клинико-анамнестических данных, физикальном обследовании при отсутствии «красных флагов тревоги», при этом использование специальных методов исследования необходимо проводить только у отдельных больных.
Однако представители этой группы не однозначны. «Старые» спиртовые и солевые осмотические средства потеряли актуальность использования в связи с их побочными эффектами: спирты с относительно короткой цепью, из 3–6 углеродных атомов (сорбитол, маннитол, глицерин) и солевые слабительные действуют на уровне тонкой кишки и способствуют выделению в ее просвет большого количества жидкости, что сопровождается разжижением кала, часто до степени диареи. Кроме того, солевые слабительные действуют быстро (в течение 2-х часов), но не пригодны для длительного лечения (выражены нарушения водно-электролитного баланса).
На первый план вышли макрогол (полиэтиленгликоль, ПЭГ), лактулоза и лактитол. Макрогол 4000 [13] – не всасывается, не метаболизируется, образует дополнительные водородные связи в просвете кишки, благодаря чему увеличивается объем кишечного содержимого, размягчается консистенция, формируется позыв к стулу. Однако данный препарат лишен пребиотического эффекта и поэтому уступает в эффективности слабительным средствам, оказывающим положительное воздействие на микрофлору кишечника и повышающим ее метаболическую активность [14, 15].
В связи с этим в Резолюции Экспертного совета, посвященного проблемам диагностики и лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, отмечено: «Развитие функциональных запоров тесно связано с нарушением моторики кишечника. Значительный вклад в ее регуляцию вносит микрофлора толстой кишки, способствующая увеличению объема кишечного содержимого и выработке различных метаболитов, в первую очередь, короткоцепочных жирных кислот (КЖК). Поэтому в схему лечения ФЗ должны включаться препараты с комплексным механизмом действия, оказывающие нормализующее влияние как на моторику кишечника, так и на состав и функции кишечной микрофлоры» [16].
К таким средствам относятся препараты лактулозы (синтетический дисахарид) и лактитола (производное дисахарида (имеет ОН-группу)), которые не всасываются в тонкой кишке, и расщепляются с помощью сахаролитической флоры до короткоцепочечных (летучих) жирных кислот (КЖК), что приводит к реализации осмотического эффекта и увеличению биомассы индигенной флоры.
Лактулоза (β-галактозидо-фруктоза) является самым известным представителем группы невсасывающихся дисахаридов и используется в клинической практике с 1960 года (18). К настоящему времени данный препарат широко распространен и имеет хорошую доказательную базу при лечении ХЗ, однако его использование нередко сопряжено с риском развития побочных явлений, которые наиболее часто представлены метеоризмом и ассоциированным с ним кишечными коликами [17, 19].
Более современный представитель лактитол (β-галактозидо-сорбитол) (Экспортал®) используется в клинической практике с 1987 года [17, 18]. К настоящему времени эффективность лактитола в терапии ХЗ была продемонстрирована в многочисленных международных и российских клинических исследованиях различного дизайна как во взрослой, так и педиатрической популяции [17, 20].
Осмотическими свойствами лактитола (как и лактулозы) обладают продукты его метаболизма, которые образуются в толстой кишке под воздействием ферментативного расщепления облигатной флоры с образованием короткоцепочных жирных кислот, углекислого газа и воды. Эти компоненты метаболизма лактитола не всасываются и повышают осмотическое давление, увеличивая объем кишечного содержимого за счет увеличения биомассы. Также известны энергетический, противовоспалительный, антиканцерогенный и другие эффекты короткоцепочечных жирных кислот [17] (рис. 1).
Рисунок 1. Механизм слабительного действия лактитола (по О. Н. Минушкину, 2013 (14) с изменениями и дополнениями (17))
В большинстве сравнительных исследований с активным контролем, было продемонстрировано, что лактитол существенно выигрывает благоприятным профилем безопасности относительно лактулозы [17, 20, 21], обладает более выраженными пребиотическими свойствами по сравнению с лактулозой, стимулирует продукцию КЖК, повышает количество Bifidobacterium и Lactobacillus, способствует регрессу эндотоксемии [17, 14, 21], а также приводит к повышению приверженности терапии [17, 21, 23].
С октября 2016 по сентябрь 2017 г. впервые в России было проведено многоцентровое проспективное сравнительное исследование эффективности лактитола и лактулозы в рамках неинтервенционной проспективной наблюдательной программы «OsmоAid»: Изучение амбулаторной практики эффективности применения осмотических слабительных лекарственных средств у взрослых пациентов с хроническим запором. Программа одобрена Независимым междисциплинарным Комитетом по этической экспертизе клинических исследований 30.09.16 (Выписка из Протокола заседания Комитета от 20.10.16). До проведения всех процедур наблюдательной программы получено информированное согласие пациента, и выполнена оценка соответствия пациента критериям включения/невключения. Программа не предусматривала дополнительного инструментального обследования пациента.
Продолжительность заболевания составила в среднем 8,07 ± 0,51 лет (медиана = 7,00 лет). Сопутствующие заболевания встречались у 29/100 пациентов (29%). Сопутствующую терапию получали 23/100 (23%) пациента. Хирургические вмешательства, в том числе гинекологические и урологические, были выполнены 18/100 пациентам (18%).
У части больных была выявлена сопутствующая патология (сердечно-сосудистая 18/18%), органов пищеварения (11/11%), заболевания почек, половой сферы (5/5%), эндокринная и другая (4/4%), но в момент исследования, препаратов, влияющих на моторику кишечника, они не получали.
Патология аноректальной области была представлена геморроем (60/60%), анальной трещиной (5/5%), ректоцеле (7/7%).
Частота выявления основных симптомов хронического запора у включенных в исследование пациентов представлена в таблице 1. Для установления диагноза учитывались Римские критерии III–IV пересмотра (2006, 2016 гг.).
Таблица 1. Основные симптомы заболевания (n = 100)
Большинство пациентов (70/70%) следовали рекомендациям по изменению образа жизни и диетическим мероприятиям (повышение физической активности, потребление значительного объема жидкости, включение в пищевой рацион пищевых волокон (в частности, пищевых отрубей) или псилллиума (оболочки семян подорожника овального)), однако, без значимого клинического эффекта.
Терапия препаратами лактитола или лактулозы была назначена в равных долях: 50 пациентов принимали лактитол, 50 – лактулозу. Доза подбиралась индивидуально, в зависимости от эффекта допускалась коррекция дозы препарата: от 10 до 40 г лактитола, от 30 до 60 мл лактулозы. Период лечения составил 45 дней. Промежуточный между визитами контроль осуществлялся посредством телефонного звонка (3 день и по необходимости).
Результаты исследования
Больные основной группы (n = 50) исходно (табл. 2) предъявляли жалобы на изменение частоты дефекаций (менее 3 раз в неделю) в 100% случаев, боли в животе различной интенсивности и локализации – 24 человека (48%), изменение формы и консистенции стула (оцениваемые по Бристольской шкале (БШ) 45 (90%). Натуживание при акте дефекации отметили 49 (98%), чувство неполного опорожнения и ощущение препятствия при дефекации – 42 (84%) и 46 (92%) пациентов соответственно. Прибегали к специфическим манипуляциям для облегчения дефекаций 5 человек (10%). Патологические примеси (слизь) выявлялись у 8 пациентов (16%).
На фоне 45-дневного курса лечения препаратом лактитола «Экспортал» (табл. 2) пациенты отмечали значительное улучшение состояния: частота дефекаций нормализовалась или имела тенденцию к нормализации у 47 человек из 50 (94%), боли уменьшились или исчезли у 21 человека из 24 (87,5%). Стул стал оформленным, мягким (3–4 тип по БШ) у 31 больного из 50 (62%), только у 3 (6%) пациентов сохранился твердый кал. Чувство неполного опорожнения уменьшилось или исчезло у 41 человека (97,6%), отсутствие или уменьшение интенсивности натуживания при акте дефекации отметили 48 больных из 49 (98%). Сила потуг при дефекации не изменилась у 1 человека из 49 (2%). Отсутствие ощущения препятствия при дефекации отметили 40 человек из 50 (80%), продолжил изредка прибегать к специфическим манипуляциям для облегчения дефекаций 1 пациент из 50 (2%). Патологические примеси (слизь) исчезли у 6 человек.
Таблица 2. Динамика клинических симптомов у больных с ХЗ до и после лечения препаратом «Экспортал»
Примечание: * р 1 ) в кале.
Результаты исследования абсолютного содержания КЖК в кале у больных с хроническими запорами представлены в таблице 4, из которой видно, что исходно отмечается снижение абсолютного содержания кислот более, чем в 3 раза (с 10,51 ± 2,50 мг/г до 3,54 ± 2,93 мг/г). При этом, снижение суммарного количества С2-С6 кислот происходит за счет снижения абсолютного содержания уксусной, пропионовой и масляной кислот.
Таюлица 4. Результаты исследования абсолютного содержания КЖК (С2-С6), абсолютного и относительного содержания С2-С4 кислот; изоСn в кале у больных ФЗ исходно и на фоне проводимой терапии.
Примечание: *р Примечания.
* 1 ) К короткоцепочечным жирным кислотам (фракции С2–С6) с изомерами относят уксусную (С2), пропионовую (С3), изомасляную (изоС4), масляную (С4), изовалериановую (изоС5), валериановую (С5), изокапроновую (изоС6) и капроновую (С6) кислоты.
* 2 ) АИ = отношение суммы концентраций пропионовой и масляной кислот к концентрации уксусной кислоты.
Обсуждение полученных результатов
В ходе исследования была установлена сопоставимая клиническая эффективность лактитола и лактулозы, с более выраженной положительной динамикой в отношении восстановления частоты стула, уменьшения чувства неполного опорожнения, купирования боли на фоне приема Экспортала, что согласуется с результатами метаанализа, представленного зарубежными авторами Maydeo A. 2010 [17, 21].
Как было отмечено выше, механизм действия невсасывающихся дисахаридов (лактулозы и лактитола) схож и основан на их ферментативном расщеплении под влиянием лактатпродуцирующих бактерий и сахаролитических анаэробов толстой кишки на органические кислоты, обладающие низкой молекулярной массой (молочную, уксусную, масляную и пропионовую). В результате возникает, с одной стороны подкисление содержимого кишечника (снижение локального рН), а с другой – формируется осмотический градиент в толстой кишке. Снижение рН содержимого толстой кишки приводит к стимуляции кишечной моторики, а повышение осмотического давления – к задержке внутрипросветной воды, способствуя размягчению каловых масс и ускорению их транзита. Помимо этого, формируемые в процессе ферментативного расщепления органические кислоты, в частности КЖК реализуют трофическую, антиканцерогенную и противовоспалительную функцию по отношению к эпителию толстой кишки [14, 17, 24].
Мы изучили содержание и профиль КЖК в кале у больных ХЗ исходно и на фоне лечения лактитолом и лактулозой. До лечения у всех больных было отмечено снижение абсолютного содержания кислот, что, с одной стороны, свидетельствует о снижении активности или численности облигатной микрофлоры, в том числе молочнокислой (бифидо- и лактобактерий), с другой стороны, объясняется характером моторно-эвакуаторных расстройств. Результаты изучения исходного относительного содержания кислот установили 2 разнонаправленных типа: при 1 типе выявлено повышение уровня уксусной кислоты, при втором типе – повышение относительного содержания пропионовой и масляной кислот. Изменения данных параметров связаны с активизаций аэробных микроорганизмов, представителей факультативной и остаточной микрофлоры – микроорганизмов E.coli, стрепто- и стафилококков (при 1-м типе), или активизацией анаэробных микроорганизмов, в частности родов бактероидов, пропионибактерий, фузобактерий, клостридий – при 2-м типе. При этом, значения анаэробных индексов при различных типах изменения профиля кислот, свидетельствуют об изменении среды обитания микроорганизмов, способствующей росту либо аэробных, либо анаэробных популяций микрофлоры [24, 25].
Изучение суммарного относительного содержания изокислот, которые образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, утилизирующих пептиды [24, 25], показало увеличение данного параметра, свидетельствующего о повышении протеолитической активности микрофлоры (в основном за счет длительного пассажа кала по пищеварительному тракту).
На фоне лечения у пациентов отмечается повышение абсолютного содержания КЖК, особенно выраженное при приеме Экспортала, что свидетельствует о повышении метаболической активности индигенной, в том числе молочнопродуцирующей флоры. Это согласуется с исследованиями, показавшими более выраженные пребиотические свойства лактитола по сравнению с лактулозой, за счет стимуляции продукции КЖК и повышения количества Bifidobacterium и Lactobacillus [22].
Кроме этого, необходимо отметить, что при приеме лактитола определяется достоверное повышение концентрации масляной кислоты, которая, как известно ответственна за трофику и энергообеспечение колоноцитов, обладает антипролиферативным, антиканцерогенным и противовоспатительным эффектами [26]. Это соотносится с экспериментальными данными, свидетельствующими о 10-кратном повышении содержания бутирата при ферментации лактитола по сравнению с лактулозой [27]. Имеются данные, доказывающие, что среди всех КЖК только бутират обладает доказанным влиянием на моторику кишечника (28), и с этим связан более выраженный эффект в отношении восстановления частоты дефекаций у пациентов, получающих Экспортал.
В последних исследованиях установлено положительное действие бутирата (масляной кислоты) и в отношении снижения висцеральной гиперчувствительности [29]. Последнее может объяснить выраженную динамику купирования или снижения абдоминальной боли (не классифицированной в рамках СРК) у пациентов ФЗ, включенных в исследование и принимающих Экспортал (лактитол).
У пациентов на фоне лечения препаратами лактитола и лактулозы происходит восстановление профиля кислот, более значимо выраженное на фоне терапии Экспорталом, свидетельствующее о восстановлении соотношения аэробных/анаэробных популяций микроорганизмов. Отмечается восстановление среды обитания микрофлоры, что выражается значениями анаэробного индекса.
Особенно надо отметить прирост относительного содержания масляной кислоты при 1-м типе и увеличение ее абсолютного содержания при обоих типах изменений параметров КЖК у пациентов, получающих лактитол, свидетельствующий о повышении численности и активности бутиратпродуцирующей флоры.
Снижение суммарного абсолютного и относительного содержания изокислот, также наиболее значимо выраженное при приеме лактитола, свидетельствует о снижении численности и активности протеолитической флоры и восстановлении процесса протеолиза. Известно, что сильнейшими протеолитиками являются аэробные микроорганизмы (E.coli, стрептококки, стафилококки) [25]. Отмеченный факт снижения уровня изокислот в нашем исследовании косвенно соотносится результатами наблюдения авторов, установивших регресс эндотоксемии при использовании лактитола [22].
Мы отмечали, что лактитол обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с лактулозой, проявляющимся в меньшей частоте развития побочных явлений, таких как боли в животе, метеоризм и эпизоды диареи [17, 21, 22]. В нашем исследовании также установлено преимущество лактитола в отношении абдоминального болевого симптома и развитии диареи. Частота выявления метеоризма у больных, включенных в программу и завершивших курс лечения лактитолом, также была сопоставима с данными зарубежных авторов [17, 30–32] и свидетельствовала о его меньшем проценте, по сравнению с приемом лактулозы.
Этот факт мы можем объяснить, с одной стороны, различной метаболизацией препаратов, несмотря на схожий механизм действия. Из литературы известно несколько путей брожения углеводов (глюкозы, галактозы, ксилозы и др.), из которых значимыми являются пропионовокислое и маслянокислое брожение. Лактулоза является истинным дисахаридом: утилизируется микроорганизмами кишечника, расщепляясь до моносахаров, которые подвергаются сахаролитическому брожению с выделением КЖК, газов и энергии. Это может быть представлено классическим уравнением брожения глюкозы: 34.5С6Н12О6 → 48 ацетат + 11 пропионовая к-та + 5 бутират + 23,75 СН4 + 34,25 СО2 + 10,5Н2О + энергия (25). Таким образом, к основным продуктам бактериального брожения относится уксусная кислота, в меньшей степени – пропионовая и, еще в меньшей степени, масляная кислоты. Согласно полученным в нашем исследовании результатам, изменения профиля С2- С4 кислот у пациентов на фоне лечения лактулозой, данное уравнение выдерживается, о чем свидетельствует повышение в профиле кислот, в основном, доли пропионовой кислоты. На фоне применения лактитола, который является производным дисахарида (имеет ОН-группу) отмечается смещение соотношения конечных метаболитов в сторону повышения количества масляной кислоты, что сказывается на уменьшении продукции газов.
С другой стороны, меньший процент метеоризма при лечении лактитолом может быть объяснен более высокой степенью очистки Экспортала от остаточной лактозы. Согласно спецификации Дюпон, официального производителя лактитола, содержание лактозы в препарате не превышает 0,2% [33]. При этом, содержание лактозы в различных производных препаратов лактулозы может отличаться более существенно – от 3% до 10% [34].
Таким образом, в целом мы можем констатировать более высокую клинико-метаболическую эффективность лактитола, относящим его к «полезным» и хорошо переносимым осмотическим лекарственным средствам с высокой пребиотической активностью.