Манифестация синдрома жильбера что это

Синдром Жильбера

Синдром Жильбера (СЖ) – это наследственное заболевание, связанное с нарушением захвата и соединением билирубина в гепатоцитах.

Благодаря фильтрующей функции печени, которая присутствует у любого здорового человека, происходит синтез желчи, необходимой для расщепления белков, жиров, углеводов, нейтрализация и выведение токсичных веществ.

У пациентов с СЖ печень не способна в полной мере перерабатывать и выводить из организма токсичный желчный пигмент – билирубин.

Это связано со сниженной активностью специфического фермента: уридиндифосфат (УДФ).

Почему возникает Синдром Жильбера?

Данное состояние обусловлено мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент УДФ-глюкуронилтрансферазу. В результате нарушения фермента свободный билирубин накапливается в крови и приводит к окрашиванию склер, слизистых оболочек и кожных покровов в желтый цвет.

Чаще это заболевание диагностируется у мужчин и впервые проявляется в подростковом и юношеском возрасте, так как происходит изменение метаболизма билирубина под влиянием половых гормонов.

При проведении биохимического анализа наблюдается изолированное повышение билирубина (От 8,5 до 20,5 мкмоль/л) за счет его непрямой фракции.

Билирубин является продуктом естественного распада гемоглобина, в процессе обновления эритроцитов крови. Для выведения его из организма требуется фермент уридиндифосфат-глукуронилтрансфераза А1 (УДФГТ), его активность регулирует участок гена (промоторная область) находящегося на 2-й паре хромосом (2q37). При увеличении образования билирубина организмом в норме данный участок стимулирует выработку фермента УДФГТ, и билирубин выводится из организма. У части людей в этой зоне есть наследственная мутация в участке так называемых ТА повторов, вместо 6 их 7. В такой ситуации усиления выработки фермента УДФГТ в ответ на повышение образования организмом билирубина не происходит, и он задерживается, что мы и видим по биохимическим показателям крови.

На сегодняшний день в МКНЦ для уточнения диагноза можно провести молекулярно-генетическое исследование данного участка с помощью полимеразной цепной реакции.

При варианте 7/7 ТА повторов можно с уверенность говорить о синдроме Жильбера (около 10 % населения)

При варианте 6/7 ТА повторов мутация имеется только в одной хромосоме (30-40 % населения) и снижение активности фермента не столь выражено, однако и у таких пациентов может выявляться повышение билирубина (как правило, редко выше 30 мкмоль/л). В таком случае диагноз синдрома Жильбера, так же может быть поставлен, но только лечащим врачем по совокупности данных общего обследования.

При варианте 6/6 (50-60% населения) по данным исследования, невозможно диагностировать синдром Жильбера. Требуется дополнительное обследование. Повышение билирубина может быть вызвано другими мутациями в гене УДФГТ (требуется более сложное исследование-секвенирование гена) вызывающими другое схожее заболевание синдром Криглера-Найара.

В редких случаях может встречаться 8 ТА повторов в промоторной области УДФГТ, характеристики обмена билирубина в этом случае соответствуют дефекту 7 ТА повторов.

В лаборатории центра персонализированной медицины вы можете сдать кровь на ДНК диагностику нарушений в промоторной области гена UGT1A1 и получить рекомендации генетика при подозрении на наличие Синдрома Жильбера.

Источник

Синдром Жильбера

Общая информация

Краткое описание

Название протокола: Синдром Жильбера

Синдром Жильбера (непрямая гипербилирубинемия) – наследственное заболевание, связанное с преимущественным нарушением захвата и конъюгации билирубина, проявляющееся умеренной желтухой с периодическим ухудшением на фоне физического напряжения, фебрильных заболеваний, погрешностей в диете, психических стрессов, голодания.
Данное состояние обусловлено мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент – уридиндифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазу.

Код протокола:

Код (ы) по МКБ-10:
Е 80.4 – синдром Жильбера

Сокращения, используемые в протоколе
АлТ – аланинаминотрансфераза
АсТ – аспартатаминотрансфераза
ДНК – дезоксирибонуклеи́новая кислота́
ИФА – иммуноферментный анализ
ЛОР – оториноларинголог
МНО – международное нормализованное отношение
ОАК – общий анализ крови
ПТИ – протромбиновый индекс
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РФМК – растворимые фибринмономерные комплексы
УДФ – уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФЭГДС – фиброэзофагогастродуоденоскопия
Ig G – иммуноглобулин G
HBcAg – сердцевинный антиген вируса гепатита В

Дата пересмотра протокола: 2015 год.

Категория пациентов: дети с диагнозом «Синдром Жильбера» в возрасте до 18 лет.

Пользователи протокола: детские гастроэнтерологи, педиатры, врачи общей практики, врачи скорой медицинской помощи, фельдшеры.

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций.
Шкала уровня доказательности:

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии:

Жалобы и анамнез:
Жалобы:
· неинтенсивная боль и чувство тяжести в правом подреберье;
· диспептические явления (тошнота, горечь во рту, снижение аппетита, отрыжка);
· вздутие живота;
· нарушение стула (запоры или поносы);
· астено-вегетативные проявления (подавленное настроение, утомляемость, плохой сон, головокружение).

Физикальное обследование 3:
· желтуха (иктеричность склер, желтушное прокрашивание кожи только у отдельных пациентов в виде матово желтушной окраски, в основном лица, ушных раковин, твердом небе, а так же подмышечных областей, ладоней, стоп);
· холемия может быть без желтухи;
· ксантелазмы век, рассеянные пигментные пятна на коже;
· печень выступает из подреберья на 1,5-3,0 см у 20% детей, консистенция ее обычная, пальпация безболезненная;
· селезенка не пальпируется;
· у ряда больных множественные стигмы дисэмбриогенеза.

Диагностика

Диагностические исследования:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК
· ОАМ
· Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, тимоловая проба, билирубин);
· Исследование кала на простейшие и гельминты;
· Исследование перианального соскоба.
· УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· Коагулограмма (определение протромбинового времени с последующим расчетом ПТИ и МНО, фибриногена, толерантности плазмы к гепарину, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в плазме крови, индекса ретракции кровяного сгустка, РФМК в плазме крови);
· Подсчет ретикулоцитов в крови;
· Определение Ig G к HBcAg вируса гепатита B в сыворотке крови; Определение Ig G к вирусу гепатита C в сыворотке крови;
· Определение Ig G к вирусу гепатита A в сыворотке крови;
· Определение креатинина в моче;
· Общий анализ мочи;
· Исследование кала (копрограмма).

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК – 1 раз в 10 дней;
· ОАМ – 1 раз в 10 дней;
· Биохимический анализ крови (определение общего белка, белковых фракций,
общего холестерина в сыворотке крови, щелочной фосфатазы, сывороточного железа)
· УЗИ органов брюшной полости
· ФЭГДС

Инструментальные исследования:
УЗИ органов брюшной полости: реактивные или диффузные изменения печени.

Лабораторная диагностика

Дифференциальный диагноз

Лечение

Цели лечения:
· Достижение компенсации
· Профилактика осложнений

Тактика лечения 2:
При оценке микросоциальных условий как удовлетворительных, вне обострения и /или нетяжелом уровне заболевания рекомендуется преимущественно амбулаторное лечение. В случае осложненной клинической картины и/или неэффективности вмешательства на амбулаторном этапе решается вопрос о стационарном лечении.
Эффективность терапии при синдроме Жильбера зависит от уровня гипербилирубинемии.

Медикаментозное лечение [1,3,4]:

Таблица 2 – Основные медикаменты :

Таблица 3 – Дополнительные медикаменты.

Препараты применяются исключительно как сопутствующая терапия при наличии в клинической картине симптомов гиповитаминоза, нарушений моторно-эвакуаторной функции верхних отделов пищеварительного тракта.

Индикаторы эффективности лечения:
· купирование желтушного синдрома;
· улучшение лабораторных показателей

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации: (плановая, экстренная) [2]:

Показания для плановой госпитализации:
· отсутствие эффекта от амбулаторной терапии;
· наличие осложнений (желчно-каменная болезнь).

Профилактика

Профилактические мероприятия:

Первичная профилактика:
· Соблюдение режима и качества питания;
· Профилактика интеркуррентных заболеваний;

Вторичная профилактика:
· диетическое питание с целью предупреждение развития желчнокаменной болезни;
· регулярная физическая активность;
· закаливание;
· рациональное использование медикаментов;
· урзодезоксихолевая кислота 10 – 12 мг/кг в сутки по 1 месяцу (весна-осень) ежегодно.

Дальнейшее ведение [1]:
После выписки из стационара ребенка осматривают гастроэнтеролог, врач общей практики, педиатр:
· осмотр 1 раза в 6 месяцев в первый год с обязательным определением уровня билирубина;
· 1 раз в год – в последующие годы с проведением ФЭГДС.

Информация

Источники и литература

Информация

Разработчики
1. Мырзабекова Г.Т. – д.м.н., доцент, заведующая кафедрой педиатрии РГП на ПХВ «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей».
2. Орынбасарова К.К. – д.м.н., доцент, заведующая кафедрой детских болезней РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова».
3. Оспанова З.М. – к.м.н., главный внештатный специалист МЗ РК. национальный координатор по стратегии «ИВБДВ» АО «Национальный научный центр материнства и детства»
4. Худайбергенова М.С. – клинический фармаколог АО «национальный научный медицинский центр»

Конфликта интересов нет.

Условия пересмотра протокола:
Пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Источник

Синдром Жильбера. Современные воззрения, исходы и терапия

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– В нашей секции «Гепатология» профессор Рейзис Анна Романовна. Синдром Жильбера.

Обычно очень много вопросов вызывает.

«Синдром Жильбера. Современные воззрения, исходы и терапия».

Ара Романовна Рейзис, профессор, доктор медицинских наук:

Существуют заболевания, которые сквозной линией проходят через всю жизнь человека – от детства и отрочества до самых преклонных лет. На этом пути попадают в поле зрения врачей самых разных специальностей, очень широкого круга врачей. Важно, чтобы этот широкий круг был в курсе того нового, что происходит в наших представлениях об этом заболевании.

К таким заболеваниям относится синдром Жильбера (СЖ). С тех пор как в 1901-м году Августин Жильбер описал этот синдром, прошло более века. За это время появилось много нового в наших представлениях об этом заболевании. Именно в аспекте этого нового мне и хочется сегодня представить эту патологию.

С институтских времен мы помним, что это такое. Синдром Жильбера – то наследственное нарушение обмена билирубина, которое состоит в недостаточности его глюкуронирования (обязательного для его поступления в желчевыводящие пути) и развитии в связи с этим доброкачественной неконьюгированной гипербилирубинемии.

Мы знаем также тот набор клинических и лабораторных критериев, которые всегда лежали в основе постановки этого диагноза нами. Известно, что он выявляется в основном у подростков в препубертатном и пубертатном возрасте. Чаще всего в семье мы имеем некие данные о наследственной семейной предрасположенности к этому синдрому.

Как правило, интенсивность желтухи небольшая. Максимум – субиктеричность кожи и иктеричность склер. Появление или усиление желтухи часто связано с интеркурентными заболеваниями или с голоданием, физическим или психоэмоциональным перенапряжением. А также с применением ряда лекарств. Особенно так называемых аглюконов, сульфамидов, группы салицилатов. Об этом мы будем говорить чуть дальше более подробно.

Чаще всего гепатомегалия отсутствует либо незначительная. В лабораторных тестах повышение билирубина в 2-5 (редко более) раз за счет преимущественно свободной фракции. При нормальной активности трансаминаз и отсутствии маркеров вирусных гепатитов и данных за гемолитическую анемию.

Такого набора клинико-лабораторных данных нам бывало достаточно, чтобы диагностировать этот синдром.

Последнее время ситуация изменилась в том смысле, что мы получили возможность объективного генетического анализа, который подтверждает или не подтверждает этот диагноз.

Стало известно генетическое лицо СЖ, которое заключается в том, что в промоторной области кодирующего фермента глюкуронил-трансферазы происходит мутация. Она заключается в ди-нуклеотивной вставке тирозин-аргинин. Эта вставка повторяется различное число раз. В зависимости от этого мы имеем либо классический вариант СЖ, либо его вариации (аллели).

Возможность объективного подтверждения этого диагноза, объективной его постановки во многом коренным образом изменила наши представления об этом синдроме. Изменила некоторые мифы, которые были достаточно устойчивы на протяжении всего века, что мы знакомы с этим синдромом.

Первое – распространенность СЖ. Считалось, что это достаточно редкое заболевание. С помощью генетического диагноза стало очевидно, что это достаточно частое заболевание. От 7% до 10% Земного шара страдают СЖ. Это каждый десятый. Для наследственного заболевания это необычайная частота.

В африканской популяции до 36%. В нашей популяции (европейской и азиатской) 2-5%. В нашей стране и в нашей популяции происходит учащение постановки этого диагноза.

Данные нашей клиники, где с СЖ мы встречаемся как с объектом дифференциальной диагностики вирусного гепатита. За 20 лет мы имеем (с 1990-х годов до нынешнего времени) рост частоты постановки этого диагноза более чем в 4 раза.

Второй миф, который уходит в прошлое с возможностью генетической постановки диагноза СЖ. Это миф о том, что СЖ – это, прежде всего, желтуха. Это совершенно необязательный симптом для СЖ. Это лишь верхушка, видимая часть айсберга. Основная часть больных СЖ не имеет желтухи или проявляет ее в каких-то особых жизненных ситуациях. Это совсем не обязательный симптом, что тоже очень важно.

Третий миф, с которым мы должны в наше время расстаться. Миф о том, что СЖ – заболевание совершенно безобидное. Мы привыкли к тому, что это так и есть. Он не ведет к фиброзированию или переходу в цирроз печени. В связи с этим он не требует нашего внимания.

На самом деле в последнее время выяснилось, что он вносит очень серьезную лепту в развитие и частоту развития желчнокаменной болезни (ЖКБ) в мире. В частности, ряд исследований об этом говорит достаточно масштабно.

Генетическое исследование 2009-го года, где около двухсот пациентов с ЖКБ и около 150-ти пациентов без таковой были обследованы генетически на СЖ. Выяснилось с высокой достоверностью, что среди тех, кто имеет СЖ, существенно чаще встречается ЖКБ.

В 2010-м году появилось еще более масштабное исследование. Это мета-анализ целого ряда исследований. Оно охватывает около трех тысяч пациентов с ЖКБ и около полутора тысяч пациентов без нее. Выяснилось, что пациенты, у которых генетически подтвержден СЖ, имеют полный риск ЖКБ. Главным образом, этот привар имеют мужчины.

Женщины вообще чаще страдают ЖКБ в силу гормонального устройства, эстрогенов и так далее. Мужчины же попадают в эту категорию, главным образом, если имеют СЖ. Увеличение ЖКБ у мужчин при СЖ происходит на 21%.

Еще одно новое направление, совершенно новый аспект в наших современных представлениях о СЖ. Этот тот факт, что изучение особенностей метаболизма лекарств на фоне СЖ легло в основу возникновения совершенно нового направления в фармакологии. Так называемые фармакогенетики, которые имеют огромное значение для разработки лекарственных средств и их практического использования.

Многие лекарства, так называемые аглюконы для того, чтобы быть выведенными из организма и вообще пройти свой путь метаболизма в организме, должны также соединиться с глюкуроновой кислотой, как билирубин. Нагружают тот же самый фермент – глюкуронил-трансферазу.

Соответственно, билирубин из связи с глюкуроновой кислотой вытесняют. Нарушают его выведение в желчные канальцы, в результате чего и появляется желтуха.

При разработке и испытании целого ряда препаратов на большом контингенте пациентов фармакологи столкнулись с тем, что ряд пациентов выявляют выраженную желтуху. Это могло трактоваться как истинная гепатотоксичность препарата, что иногда бросало тень на весьма важные и перспективные препараты, существенные для соответствующей категории больных.

Работа 2011-го года показывает, как при испытании «Токсилизумаба» («Tocilizumab») – перспективного препарата, применяемого при ревматоидном артрите, у двух пациентов был высокий подъем уровня билирубина. Когда же этих пациентов обследовали, то оказалось, что у обоих этих пациентов (и только у них из всех участвующих в испытании) оказался генотип, характерный для СЖ.

Это вывело этот препарат из под подозрения в плане истинной гепатотоксичности.

Но количество соответствующих публикаций множится. Вот еще одно указание на это. При таком заболевании как акромегалия сейчас нередко бывает устойчивость к соматостатину. Новый препарат, который при этом испытывался, показал высокую степень, высокую частоту развития желтухи. Выяснилось, что у всех этих пациентов был СЖ.

Значительно более близкий нам пример – это противовирусная терапия хронического гепатита С интерферонами с «Рибавирином» («Ribavirin»). Такая же картина. Два пациента дали подъем уровня билирубина в 17 раз. Но оказалось, что именно у этих двух пациентов имеется СЖ. Отмена «Рибавирина» привела к нормализации билирубина. Дополнительной тени на «Рибавирин» не бросило.

До сих пор речь шла преимущественно о данных мировой литературы. Хочу привести собственные данные за 20 лет детской клиники. Мы за это время наблюдали 181-го ребенка и подростка с СЖ. Выяснилось, что очень высокий процент этих пациентов (более половины из них) имели дискинезию желчевыводящих путей со сладж-синдромом и без такового, имели развитие ЖКБ, при том, что это дети.

Но особенно важные и интересные сведения мы получили тогда, когда своих пациентов разделили на две группы, на два десятилетия: 1992 – 2000 годы и 2001 – 2010 годы. Эти десятилетия отличались тем, что на первом этапе они не получали препаратов «Урсодезоксихолиевой кислоты» («Ursodeoxycholic acid»). Или получали по показаниям, когда мы уже имели развившуюся картину поражения билиарного тракта.

У этих пациентов нормальное состояние билиарного тракта было только у 11,8% детей. У 76,5% имелась дискинезия желчевыводящих путей, почти у половины из них со сладж-синдромом. Почти у 12% детей уже развившаяся ЖКБ.

На втором этапе (второе десятилетие) 105 пациентов. Уже начиная с первых шагов, как только ставился диагноз СЖ, проводили превентивные курсы «Урсодезоксихолиевой кислоты» (УДХК) два раза в год в виде препарата «Урсосан» («Ursosan»), с которым мы работаем уже много лет.

Результаты. У этих пациентов почти в 65% случаев нормальное состояние билиарного тракта. Количество больных с ЖКБ сократилось в 4,5 раза (до 2,8%).

Это говорит о том, что все-таки СЖ заслуживает нашего внимания и некоторого терапевтического воздействия. Оно направлено на снижение общего уровня билирубина, как непрямого, свободного для уменьшения общей интоксикации (поскольку непрямой билирубин токсичен для нервной системы). А также снижение прямого связанного билирубина для предотвращения поражений билиарного тракта.

Что мы для этого сегодня имеем. В плане снижения уровня непрямого билирубина по-прежнему применяется препарат «Фенобарбитал» («Phenobarbital»). Известно, что он имеет некую способность повышения активности глюкуранил-трансфераз. Благодаря этому в какой-то степени снижается уровень непрямой гипербилирубинемии и уменьшается интоксикация, влияние на центральную нервную систему (ЦНС).

Для того чтобы уменьшить или предотвратить поражение билиарного тракта, мы считаем правильным применение УДХК («Урсосан», в частности). Она, по нашим данным, существенно уменьшает или даже предотвращает осложнения со стороны билиарного тракта, включая ЖКБ.

Здесь есть стрелочка от УДХК к уменьшению влияния на ЦНС. Нам попались на глаза любопытные данные пока экспериментальных исследований. Они говорят о том, что УДХК способна уменьшить чувствительность нервных клеток к поражающему действию непрямого билирубина.

Культура нервных клеток крысы (астроциты и нейроны) инкубировались с непрямым билирубином или с непрямым билирубином в присутствии УДХК. В случае инкубации моно имелось повышение апоптоза в 4-7 раз в этих клетках.

В случае, когда они инкубировались непрямым билирубином в присутствии УДХК, шла существенная защита (60%). Снижение уровня апоптоза менее 7%.

Таким образом, лечение СЖ на сегодня, как нам представляется, что должно в себе содержать. Что касается диетических ограничений, то они могут быть связаны только с возможной фолий-патией и носить такой характер. Достаточно строгими они быть не должны, но в порядке здорового образа жизни.

Что касается второго пункта – режим щажения – он очень важен. Пациенты должны об этом хорошо знать. Физическое и психоэмоциональное перенапряжение чрезвычайно неблагоприятно и напрямую приведет к пожелтению.

Очень важным пунктом является медикаментозное щажение – минимизация лекарственных воздействий по всем направлениям. В первую очередь, это касается глюкокортикостероидов, которые являются прямыми аглюконами. Салицилаты – вся группа. Сульфаниламиды. «Диакарб» («Diacarb»), достаточно часто применяющийся. «Ментол» («Меnthоlum») и целый ряд других препаратов.

Вообще на знамени пациента с СЖ должно быть написано: «Минимизация лекарственных воздействий».

Что касается лекарственной терапии самого синдрома, то «Фенобарбиталом» в возрастной дозировке пользуются только в случаях высокого подъема билирубина (выше пяти и более норм). При меньшем уровне подъема билирубина – «Валокордин» («Valocordin»), который в малых количествах содержит фенобарбитал. У детишек или подростков 1 капля на год жизни, 20 – 30 капель у взрослых 3 раза в сутки.

Что касается УДХК, то 10 – 12 мг на килограмм в сутки. Профилактические курсы по 3 месяца (весна-осень) ежегодно полезны и, как я показала на нашем опыте, достаточно эффективны в плане профилактики поражения желчевыводящих путей и ЖКБ.

Показано при повышении прямого билирубина до его нормализации. При возникновении дискинезии желчевыводящих путей со сладж-синдромом до их ликвидации и 1-2 месяца после для удержания полученного.

Таким образом, СЖ – это наследственное нарушение билирубинного обмена, своевременное распознавание и коррекция которого имеет существенное значение, как для пациента, так и для популяции в целом.

Современный этап развития медицины, сделавший возможным объективное подтверждение диагноза СЖ генетическими методами, ставит его диагностику на новую ступень.

Доброкачественность синдрома, состоящая в отсутствии фиброзирования и исхода в цирроз печени, не исключает таких неблагоприятных последствий, как заболевания билиарного тракта, вплоть до ЖКБ.

Последнее. Для профилактики и лечения этих неблагоприятных последствий целесообразно применение УДХК, в частности «Урсосана».

Источник