Матричные таблетки что это
Белфармамед
НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ФИРМА
Соответствие организации производства и контроля качества активных фармацевтических субстанций правилам GMP
Наличие системы менеджмента качества предприятия на базе требований международных стандартов ISO 9001:2015
Научно-исследовательская и опытно-конструкторская деятельность
Матричная таблетка: определение минимального содержания Kollidon® SR в таблетируемой смеси
Матричные рецептуры на основе Kollidon® SR хорошо известны своей способностью гарантировать надежное пролонгированное высвобождение [1]. Для регулирования высвобождения лекарственного средства, в зависимости от растворимости активного вещества и от требуемого профиля высвобождения, может быть необходимо добавить порообразователи [2].
Цель данной работы заключалась в определении максимального количества добавляемых к ПВАЦ вспомогательных веществ, по-прежнему ведущему к образованию матрицы, не распадающейся при тестировании растворения таблетки. Тестирование проводилось на трех материалах, относящихся к категориям «камнеподобных», набухающих и растворимых вспомогательных и активных веществ.
Материалы и методы
Материалы
Предметом исследования был Kollidon® SR, матрицеобразователь на основе ПВА, на 80% состоящий из поливинилацетата и на 20% из поливинилпирролидона К30 производства BASF.
В качестве наполнителей использовались кальция фосфат безводный двухосновный (DI CAFOS A60, CFB), микрокристаллическая целлюлоза [МКЦ] (Avicel® PH-102, FMC) и гранулированный лактозы моногидрат (Ludipress® LCE, BASF). Магния стеарат (Baerlocher) был добавлен в качестве лубриканта.
Kollidon® SR и один из наполнителей были использованы для получения двухкомпонентных смесей, с содержанием наполнителя в пределах от 20 до 80%. Перед прессованием было добавлено 0.5% магния стеарата.
Прессование проводилось на однопуансонном таблеточном прессе, оснащенном плоскоцилиндрическими пуансонами с диаметром 10 мм с фаской. Усилия прессования составляли 5, 10 и 20 кН.
Определение прочности таблеток на раздавливание проводилось с помощью автоматического тестера HT-TMB-CI-12 FS (Kraemer). Полученные результаты использовались для расчета прочности на растяжение согласно уравнению на рис.1.
Рис. 1. σ: прочность на растяжение [Н/мм²]; Fc: прочность на раздавливание [Н]; h: высота таблетки [мм]; d: диаметр [мм]Для определения механической стабильности таблетки был использован тестер распадаемости (ZT74, Erweka), согласно указаниям ЕФ. Таблетки, не проявляющие признаки распадания после 120 минут тестирования, рассматривались как «нераспадающиеся».
Результаты и обсуждение
Kollidon® SR производится путем распылительной сушки, что приводит к получению частиц характерной сферической формы (рис.2), в то время как используемые наполнители отличались по форме и размерам частиц (рис. 3 – 5).
Рис. 2. РЭМ изображение Kollidon® SR 
Рис. 3. РЭМ изображение Avicel® PH-102 
Рис. 4. РЭМ изображение Ludipress® LCE 
Рис. 5. РЭМ изображение DI CAFOS A60
Независимо от природы наполнителя, все рецептуры с содержанием Kollidon® SR, достаточным для получения нераспадающихся матричных таблеток, обладали высокой прочностью. В то же время наблюдалась очевидная зависимость между прочностью таблетки и усилием прессования (рис.6). При этом МКЦ, как правило, обеспечивала наиболее высокую прочность.
В течение первых дней после прессования прочность многих таблеток подвергается изменениям, известным как дополнительное отверждение (повышение прочности таблетки). Интересно заметить, что указанное явление не наблюдалось в изучаемых рецептурах. Последующие измерения после 8 дней хранения не показали значительных изменений в прочности таблеток относительно первоначальных значений.
Рис. 6. Влияние усилия прессования на прочность на растяжение, непосредственно после прессования и спустя 8 дней
Как в случае с прочностью, аналогичное поведение наблюдалось и в устойчивости таблеток к распаданию: чем выше усилие прессования, тем меньше склонность таблетки к распаданию. В связи с этим, более высокая механическая стабильность позволила повысить количество наполнителя, добавляемого в таблетируемую смесь.
Интересно отметить, что при усилии прессования в 5 или 10 кН данное явление не зависело от типа наполнителя. При 5 кН, для получения нераспадающейся матрицы в присутствии МКЦ (рис. 7), Ludipress® LCE (рис. 8) или кальция фосфата (рис. 9), было необходимо добавить по крайней мере 75% Kollidon® SR. С другой стороны, при достижении 10 кН количество матрицеобразователя можно было сократить до около 50%.
Рис. 7. Время распадания в зависимости от содержания МКЦ в рецептуре 
Рис. 8. Время распадания в зависимости от содержания Ludipress® LCE в рецептуре 
Рис. 9. Время распадания в зависимости от содержания кальция фосфата в рецептуре
Однако, при высоком усилии прессования в 20 кН, природа наполнителя влияла на характеристики таблетки. При использовании МКЦ в качестве наполнителя, для получения матричной таблетки требовалось 45% Kollidon® SR, и около 40% с Ludipress® LCE. Наилучший результат был получен с кальция фосфатом, требующим только 30% матрицеобразователя для получения нераспадающейся матричной таблетки.
Тестер распадаемости проявил себя в качестве эффективного показателя прочности матричных таблеток. Как следствие, полученные результаты могли использоваться для определения количества Kollidon® SR, добавляемого к различным наполнителям, необходимого для получения нераспадающейся матричной рецептуры.
Независимо от тестируемого состава, прочность таблеток осталась практически неизменной через 8 дней после прессования.
Что касается механической стабильности матричных таблеток, при усилиях прессования в 5 или 10 кН не было обнаружено никакой зависимости от природы наполнителя.
Тип наполнителя повлиял на стабильность при 20 кН прессования в следующей последовательности: кальция фосфат, Ludipress® LCE и Avicel® PH-102. Однако, наиболее высокая концентрация наполнителя, позволяющая получить нераспадающуюся матричную таблетку, наблюдалась с DI-CAFOS A60.
Торстен Агнезе, Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE, Людвигсхафен, Германия
Торстен Цех, Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE, Людвигсхафен, Германия
Флориан Вильдшек, Отдел технической поддержки стран Европы, Pharma Solutions, BASF SE, Германия
[1] Bühler, V.; Kollidon® Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry; 9th edition; 2008; BASF SE, Ludwigshafen, Germany
[2] Agnese, T., Cech, T., Geiselhart, V.; Investigating the effect of various pore formers on the dissolution characteristics of a matrix tablet based on polyvinyl acetate; Innovation in Drug Delivery; October 3 – 6, 2010; Aix-en-Provence, France.
Матричные таблетки что это
Использование оральных дозированных лекарственных форм (таблетки, капсулы и т.д.) во многих случаях является предпочтительным путем медикаментозного лечения. Известно, что время пребывания лекарственного средства в области оптимальной абсорбции в значительной степени определяет его биологическую доступность. Увеличение продолжительности пребывания в верхней части желудочно-кишечного тракта является одной из важнейших задач разработки гастроретентивных, то есть удерживаемых в желудке, лекарственных форм для терапии различных заболеваний [5].
В настоящее время запатентовано много способов удерживания лекарственных средств в желудке, однако большинство из них (флотационные системы; системы, прикрепляющиеся к слизистой; магнитные системы и т.д.) требуют или создания специальных устройств или особых технологий изготовления. Наиболее перспективным для реального использования можно считать способ удерживания таблетки в желудке за счет увеличения её объёма в среде желудочного сока до 15 и более мм. Основной проблемой в разработке таких таблеток является недостаточно быстрое возрастание объема твердой лекарственной формы в желудке, что приводит к сокращению времени пребывания препарата в верхней части желудочно-кишечного тракта и, как следствие, снижению его эффективности. Данная проблема может быть решена введением в таблетку вспомогательных веществ или их синергически взаимодействующих композиций, способных при контакте с желудочным соком к быстрому набуханию и образованию плотного и прочного геля с достаточной механической прочностью и способностью регулировать высвобождение действующего вещества [4, 5].
Учитывая это, одной из важнейших характеристик гастроретентивных таблеток является показатель «набухание», то есть прирост объема и размера таблетки в среде растворения [2, 4].
Для выбора оптимальной композиции вспомогательных веществ для формирования гастроретентивных таблеток имеет большое значение не только способность образовывать растворы с высокой вязкостью, но и наличие комплекса оптимальных технологических свойств, таких как сыпучесть и угол естественного откоса, насыпной объем, влажность, прессуемость и гигроскопичность [2, 3].
Целью настоящего исследования является сравнительная оценка вязкости и технологических свойств отдельных полимеров и их композиций для создания гастроретентивных таблеток.
Материалы и методы исследования
В качестве вспомогательных веществ для образования гастроретентивной платформы были изучены полимерные соединения, разрешенные для применения в фармацевтической и пищевой промышлености: аквасорб 500А («Herenles», Франция), аквасорб А380 («Herenles», Франция), альгинат натрия (ЗАО «Вектон», ИМП), бланозе 7HOF («Herenles», Франция), гуаровая камедь (гуар) (ГОСТ 5860–75), карбоксиметилцеллюлоза натриевая соль (Na-КМЦ) (ЗАО «Вектон», Россия, квалификация ИМП), коллидон 25 (0-BASF, Германия) и поливинилпирралидон (ПВП) (ФС 42-1194–98).
Для изучения синергического эффекта сравнивали вязкость водных 0,1 % растворов полимеров и их композиций в соотношении 1:1, обеспечивающих аналогичную концентрацию раствора. Исследуемые растворы выдерживали в течении 24 ч при температуре 25 °С для равномерного гелеобразования [5].
Вязкость растворов измеряли на ротационном вискозиметре марки NDJ-1 со шпинделем № 1, скорость вращения − 60 об/мин, температура − 25 °С.
Технологические свойства изучаемых пар полимеров определяли по стандартным методикам с использованием следующей аппаратуры: вибрационное устройство марки ВП-12А (сыпучесть и угол естественного откоса), вибрационный уплотнитель порошков 545Р-АК-3 (насыпной объем), гидравлический пресс марки П-10 (прессуемость), устройство для определения прочности таблеток АК-9 (прочность на сжатие), влажность изучаемых материалов изучали по методики ГФ XI издания. Гигроскопичность оценивали путем определения влажности после выдерживания бюкса с навеской в камере с относительной влажностью воздуха 100 % в течение 24 часов [2, 3].
Модельные таблетки для определения показателя «набухание» изготавливали методом прямого прессования на гидравлическом прессе марки П-10 диаметром 12 мм при давлении прессования 40 МПа. Учитывая высокие показатели прессуемости некоторых изучаемых составов увеличение давления прессования больше данного показателя мы посчитали нецелесообразным.
Определение показателя «набухание» исследуемых таблеток проводили на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости таблеток 545 Р-АК-1 («Качающаяся корзинка») в кислой среде, которая имела рН, соответствующий среде желудка.
Для проведения испытаний отбирали по 6 образцов исследуемых таблеток, помещали по одной в каждую трубку прибора, который в свою очередь – в сосуд со средой растворения (хлористоводородной кислоты раствор 0,1 н) при температуре 37 ± 2 °С. Включали прибор и проводили определение в течение одного часа (соответствует времени пребывания в желудке). Показатель «набухание» рассматривали с двух позиций:
– отношение высоты к диаметру таблетки после контакта с жидкой средой в течение одного часа выдерживания в среде растворения, мм;
– как прирост объема таблетки S (%), который рассчитывали как отношение объема таблетки (V1) после одного часа выдерживания в среде растворения к первоначальному объему (V0) [2].
Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с использованием программ Statistica 6.1 и Microsoft Excel. Результаты технологических исследований (Р = 95 %) обрабатывали при помощи t-критерия Стьюдента по стандартным методикам ГФ XI изд. [1].
Результаты исследования и их обсуждение
Обобщенные данные исследований по определению вязкости растворов полимеров и их композиций представлены в табл. 1.
Анализ представленных в таблице данных свидетельствует о том, что синергические свойства проявляют только четыре пары полимерных соединений (№ 1, 2, 7 и 13), при этом наиболее значительное увеличение вязкости наблюдается при совместном присутствии ПВП и Na-КМЦ и гуара с Na-КМЦ. Вместе с тем растворы отдельных полимеров, таких как аквасорб А380, аквасорб 500А и бланозе 7HOF, обладают более высокой вязкостью, несмотря на то, что в паре с другими полимерами они не обеспечивают синергического эффекта.
Учитывая тот факт, что синергический эффект гелеобразования в значительной мере зависит от соотношения компонентов, далее для пар полимеров (ПВП и Na-КМЦ и гуара и Na-КМЦ) была изучена зависимость вязкости водных растворов 0,1 % от массовых соотношений полимеров (рисунок).
Исследования показали, что максимальное значение вязкости в первой паре полимеров проявляется при соотношении компонентов 1:4 (20,50 МПа∙с). В отличие от этого максимальная вязкость во второй паре полимеров обеспечивается при соотношении 1:1 (16,00 МПа∙с).
В связи с тем, что наибольшее значение вязкости растворов отмечалось одновременно у растворов трех полимеров (аквасорб А380, аквасорб 500А и бланозе 7HOF) и двух синергически взаимодействующих композиций (ПВП и Na-КМЦ (1:4) и смесь гуара с Na-КМЦ (1:1)), представляло интерес сопоставление их технологических свойств.
Сравнительная оценка вязкостей 0,1 % растворов полимеров и их композиций
Современные полимеры в технологии таблеток с пролонгированным высвобождением
Полный текст
Аннотация
В настоящее время среди лекарственных форм представляют особый интерес системы доставки лекарственных веществ второго и третьего поколения. К лекарственным формам второго поколения относятся системы с пролонгированным высвобождением действующего вещества, к лекарственным формам третьего поколения – системы с контролируемым высвобождением. Замедленное непрерывное высвобождение лекарственного вещества может быть достигнуто с применением специальных вспомогательных веществ или при помощи специальных технологий.
Для получения таблеток с пролонгированным высвобождением наиболее часто применяют специальные вспомогательные вещества, а именно, полимеры и их композиции.
Применение полимеров в качестве носителей лекарственных веществ, используемых для программирования скорости и места высвобождение известно с середины XX столетия [1]. На сегодняшний день в области использования полимеров для пролонгации высвобождения достигнут значительный прогресс: изучено влияние и взаимодействие полимеров и лекарственных веществ, изучены механизмы высвобождения лекарственных веществ, изучены способы программирования кинетики высвобождения с использованием различных свойств полимеров и т. д.
В статье рассмотрено современное состояние в области технологии таблеток с пролонгированным высвобождением. Описаны преимущества пролонгированного высвобождения, математические модели для описания лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. Рассмотрены технологии получения таблеток с пролонгированным высвобождением, виды систем доставки и механизмы высвобождения активного фармацевтического ингредиента.
В статье представлены современные полимеры, которые применяются в технологии таблеток с пролонгированным высвобождением. Представлена классификация полимеров по отношению к воде и физиологическим жидкостям.
Ключевые слова
Полный текст
В настоящее время фармацевтический рынок предлагает большой выбор ЛФ с модифицированным высвобождением АФИ.
СОКРАЩЕНИЯ:
ЛФ – лекарственная форма.
АФИ – активный фармацевтический ингредиент.
ВВ – вспомогательные вещества.
ЛВ – лекарственное вещество.
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт.
ВВЕДЕНИЕ
Согласно Государственной Фармакопее РФ XIV изд., под ЛФ с модифицированным высвобождением понимают ЛФ, содержащие специальные ВВ или полученные по особой технологии, в результате чего можно программировать время и место высвобождения АФИ [2, 3, 4].
На сегодняшний день существуют различные методы модификации высвобождения для различных ЛФ. Наибольший интерес представляют пероральные ЛФ с пролонгированным высвобождением, в частности таблетки.
Высокий интерес к таким ЛФ связан с рядом их преимуществ: удобство применения для пациента, естественность пути введения, отсутствие необходимости использования дополнительных устройств для введения, сохранение целостности кожного покрова, безболезненность введения, относительно высокая точность дозирования [3, 4].
Пролонгированное высвобождение, в свою очередь, также обладает рядом достоинств: отсутствие пиковых концентраций, уменьшение концентрационно-зависимых побочных эффектов, комплаентность пациента и др. [5, 6]. Более того, технологии пролонгации высвобождения позволяют доставлять ЛВ в кишечник, если это необходимо, а также защищают от негативного воздействия желудочного сока или способствуют длительному нахождению ЛФ в желудке. Таким образом, пролонгированное высвобождение ЛВ из таблеток помогает не только увеличить период полувыведения и время присутствия вещества в организме, но также повысить эффективность препарата.
ПРОЛОНГИРОВАННОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ
Таблетки с пролонгированным высвобождением являются самыми распространенными среди ЛФ второго поколения [7, 8].
В настоящее время известно множество технологических приемов, позволяющих задать ЛФ такой тип высвобождения. Эти приемы можно условно разделить на четыре группы по типу создаваемых систем [7, 8]:
Пролонгированные ЛВ на основе монолитных систем характеризуются различными физико-химическими свойствами, определяемыми выбранными в качестве матрицеобразователя полимерами. Матриксы могут быть гидрофильными, гидрофобными или инертными. Широкое распространение получили гидрофильные полимеры для создания пероральных ЛФ. Такие полимеры способны к набуханию и биодеградации. ЛВ может быть соединено с монолитным полимером физически или химически [5, 8].
Резервуарные системы, как правило, получают путем нанесения пленочной оболочкой на таблетку-ядро или другую ЛФ. Для приготовления пленочного покрытия можно использовать композиции с различными физико-химическими свойствами, программируя тем самым скорость и место высвобождения. В настоящее время известны композиции, которые растворимы в слабокислых и щелочных средах. Таким образом, становится возможным высвобождение в любом отделе ЖКТ.
Осмотические системы доставки для перорального приема представляют собой резервуарные системы, которые, помимо ЛВ, содержат также осмотическое вещество. Такая система покрыта полупроницаемой оболочкой, отверстия которой составляют от 300 мкм до 500 мкм. Отверстия можно получать, используя легкорастворимые в желудочном соке вещества с определенным размером частиц, или при помощи специального лазерного луча. Принцип действия такой системы основан на проникновении жидкости внутрь резервуара и набухании осмотического вещества. Набухшее осмотическое вещество постепенно «выдавливает» ЛВ из системы. Скорость высвобождения АФИ можно контролировать посредством выбора осмотического вещества с необходимыми физико-химическими свойствами, а также при помощи варьирования размера пор оболочки [9].
Системы на основе множества пеллет представляют собой матриксные системы или капсулы, состоящие из пеллет или микрогранул диаметром 1–2 мм. Каждая пеллета может быть покрыта полимерной пленочной оболочкой или многослойной оболочкой, состоящей из растворимых или нерастворимых полимеров. Путем изменения покрытия пеллет можно задавать необходимую кинетику высвобождения АФИ из ЛФ. Из пеллет можно получить таблетку или спансулу, которая после попадания в ЖКТ немедленно распадается, а пеллеты могут свободно распространяться по отделам ЖКТ в зависимости от заданных свойств [7].
Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что большинство известных технологических приемов связано с применением различных полимеров и их комбинаций. Выбор необходимого полимера или их композиции зависит от ряда факторов. В первую очередь, необходимо определить требуемую кинетику высвобождения. Моделирование кинетики высвобождения ЛВ из ЛФ позволяет получить информацию о необходимом времени релаксации полимера (в случае применения набухающих полимеров) или о химической структуре (если предпочтительно использование в технологии полимеров, растворимых в щелочной и слабокислой среде) [10].
Для прогнозирования кинетики высвобождения ЛВ из пероральных ЛФ с пролонгированным высвобождением наиболее подходящими являются такие математические модели, как:
В общем случае все модели основываются на первом и втором законах диффузии Фика. Однако оба закона имеют ряд ограничений в их применении для ЛФ с пролонгированным высвобождением, связанных с влиянием на кинетику высвобождения различных факторов, таких как растворимость ЛВ или время релаксации полимера [10, 11, 12].
Для многих ЛФ с пролонгированным действием наиболее желательным является линейный характер высвобождения. Таким образом, кинетику высвобождения можно описать при помощи модели нулевого порядка:
где W0 – исходное количество ЛВ в ЛФ, %;
Wt – количество ЛВ в ЛФ через время t, %;
На кинетику также влияет способ высвобождения ЛФ. В случае применения полимеров эти способы делятся на две группы: физические и химические. Это означает, что скорость высвобождения ЛВ будет зависеть либо от физических, либо от химических свойств полимера [1].
При физическом способе высвобождения ЛВ диффундирует из контейнера к месту действия через полимерную мембрану или непосредственно из монолитного полимера [1].
Если имеет место химический способ, то АФИ может высвобождаться из биодеградируемой матрицы, а также может отщепляться от молекулы полимера вследствие гидролиза связи при изменении температуры или рН [1].
Полимеры, используемые в производстве таблеток с пролонгированным высвобождением
Возрастающая популярность ЛФ с пролонгированным высвобождением способствует появлению на фармацевтическом рынке новых полимеров. Ассортимент их увеличивается с каждым годом.
Условно все применяемые на сегодняшний день полимеры можно разделить на две группы по способу применения: матрицеобразующие (монолитные) и для создания покрытий. Однако большую часть полимеров, применяемых для образования оболочек, можно использовать также и для создания каркасов таблеток. Например, сополимеры метакриловой кислоты и этилактрилата могут быть использованы в составе суспензии для покрытия, но также и как самостоятельный полимер при создании монолитной системы. В этом случае полимер выполняет роль наполнителя (разбавителя) [13, 14].
Кроме того, классифицировать полимеры можно по отношению к воде: гидрофильные и инертные. Инертные, в свою очередь, могут быть образованы из гидрофобных веществ (триглицериды жирных кислот) или из синтетических и полусинтетических полимеров. В некоторых случаях для программирования необходимой скорости высвобождения применяют комбинации таких полимеров [13].
Наиболее часто используют гидрофильные полимеры, т. к. они являются биодеградируемыми и обладают свойством набухания. Каждый такой полимер имеет свою степень набухания, что помогает в моделировании кинетики высвобождения. Чаще всего в качестве гидрофильных матрицеобразующих полимеров применяют ГПМЦ, альгиновую кислоту и ее натриевые и калиевые соли, декстран и т. д.
Другой классификационной системой для полимеров может служить классификация по отношению к среде ЖКТ. Полимеры могут быть растворимыми в желудочном соке, растворимыми в кишечнике, нерастворимыми. В свою очередь, полимеры, растворимые в кишечнике, могут быть разделены на полимеры, растворимые в двенадцатиперстной кишке, в тонком кишечнике, в толстом кишечнике и т. д. [12, 14].
Современные гидрофильные полимеры для лекарственных форм с пролонгированным высвобождением
Замедленное высвобождение ЛВ из матричных таблеток осуществляется путем набухания и медленного растворения матрицеобразующего полимера или путем задания необходимой скорости с использованием порообразующих веществ в нерастворимом полимерном комплексе.
Наиболее часто в ЛФ второго поколения используют гидрофильные полимеры. Их важным свойством является способность к набуханию в жидкой среде. ЛВ из матричных таблеток на основе гидрофильных полимеров высвобождается и всасывается во всех отделах ЖКТ.
К гидрофильным полимерам относятся производные целлюлозы, производные акриловой кислоты, полисахариды и т. д.
Производные целлюлозы (например, ГПМЦ) применяются широко [15]. Данный полимер существует в широком диапазоне молекулярных масс, что связано с содержанием метильных и гидроксипропильных радикалов. Применение ГПМЦ различных молекулярных масс позволяет получать гели с заданной вязкостью, а, следовательно, с различной способностью к набуханию.
На рынке существуют различные разрешенные для фармацевтического применения марки ГПМЦ. К ним относится линейка ГПМЦ различной степени вязкости VIVAPHARM® HPMC (JRS, Германия). Внутри линейки для получения таблеток пригодны марки VIVAPHARM® HPMC E3, VIVAPHARM® HPMC E5, VIVAPHARM® HPMC E6 и VIVAPHARM® HPMC E15. Содержание метоксильных групп варьируется от 28,0 до 30,0%, а гидроксипропильных – от 7,0 до 12,0%.
Подобная же линейка ГПМЦ выпускается под торговым наименованием Methocel® (DuPont, Германия). Для получения таблеток с пролонгированным высвобождением можно применять полимеры этой линейки со средними или низкими значениями вязкости Methocel®K4M, Methocel® K100 LV, Methocel® Premium, Methocel® Premium CR, Methocel Premium DC2 и т. д. [16, 17].
Другие водорастворимые производные целлюлозы также широко применяются в технологии лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. К ним относятся ГПЦ, ГЭЦ [18, 19].
ГПЦ – водорастворимый эфир целлюлозы, который характеризуется большим количеством гидроксипропильных групп, однако среди производных целлюлозы является более липофильным. Наиболее известной торговой маркой данного производного целлюлозы является Klucel™ (Ashland, США). Линейка насчитывает более 13 марок продукта, которые отличаются по вязкости, средней молекулярной массе и размеру частиц. К низкомолекулярным относятся Klucel™ EF, Klucel™ EXF, Klucel™ LF, Klucel™ LXF, применяемые для модификации пленочного покрытия. Среднемолекулярные (Klucel™ JF, Klucel™ JXF, Klucel™ GF, Klucel™ GXF), а также высокомолекулярные (Klucel™ MF, Klucel™ MXF, Klucel™ HF, Klucel™ HXF) применяют для создания матричных таблеток пролонгированного действия.
ГЭЦ – водорастворимый полимер. Как и остальные производные целлюлозы, может отличаться по вязкости и молекулярной массе. Наиболее популярной на фармацевтическом рынке линейкой ГЭЦ является Natrosol™ 250 (Ashland, США). Линейка насчитывает более 10 различных марок [18, 19].
Кроме производных целлюлозы, широкое применение в технологии ЛФ с пролонгированным высвобождением также нашли поперечно сшитые карбоксиакриловые или карбоксивиниловые полимеры [20, 21]. Они так же, как и другие гидрофильные полимеры, обладают высокой способностью к набуханию. Среди доступных на фармацевтическом рынке можно выделить Carbopol® (Lubrizol, США) и Noveon® (Lubrizol, США). Оба полимера представляют собой поперечно-сшитые полимеры акриловой кислоты с разным механизмом сшивки. Основное отличие заключается в плотности сшивки, что влияет на скорость набухания.
Важным отличием этого типа полимеров по отношению к производным целлюлозы, обладающим гидрофильными свойствами, является то, что они нерастворимы в воде. Высвобождение АФИ происходит путем диффузии через слой геля, который образуется при контакте со средами ЖКТ. Гелевый слой быстро образуется при рН от 4,0 до 6,0 (рКa полимеров колеблется от 0,5 до 6,0). Одновременно происходит релаксация полимерной матрицы вследствие ионизации карбоксильных групп, что усиливает диффузионные процессы [13, 22]. Среди полимеров данной линейки для получения таблеток с пролонгированным высвобождением подходят Carbopol® 971P NF, Carbopol® 71G NF, Carbopol® 974P NF, Noveon® AA-1 USP.
Среди гидрофильных полимеров также представляют интерес производные акриловой кислоты [23, 24].
Альгиновая кислота, а также ее натриевые и калиевые соли являются гидроколлоидами природного происхождения, производными природных полисахаридов, которые образуются в клеточных стенках бурых водорослей. Мономерами альгиновой кислоты являются сахара D-маннуронат и L-гулуронат, связанные ковалентно друг с другом. Такие полимеры пригодны для пролонгированного высвобождения, а также для защиты веществ, неустойчивых в кислотах. Попадая в ЖКТ, альгинаты образуют в кислой среде нерастворимый гелевый слой. При более высоких значениях рН (например, в слабощелочной среде) альгинаты переходят в растворимую форму, высвобождая тем самым ЛВ из ядра таблетки [13].
Среди разрешенных к медицинскому применению альгинатов можно выделить существующие на рынке Aquateric™, Protanal™, Kelcoloid™, Manucol™ производства компании DuPont (Германия). Представленные полимеры обладают различной степенью вязкости гелевого слоя, что связано с разной степенью полимеризации и замещения. Однако все эти полимеры применимы для получения таблеток с пролонгированным высвобождением.
Помимо различных производных целлюлозы и альгинатов, могут применяться и другие полисахариды, например декстран или хитозан [25, 26].
Декстран представляет собой разветвленный мономер глюкозы. Его средняя масса может варьироваться от 3 до 2000 кДа в зависимости от степени полимеризации. Как и для других полимеров данной группы, степень полимеризации оказывает влияние на набухание полисахарида в средах ЖКТ. Путем комбинирования декстранов с различной степенью полимеризации можно добиться необходимой кинетики высвобождения АФИ из таблетки [25].
Хитозан является природным полимером D-глюкозамина, полидисперсным по молекулярной массе. Он имеет основный характер, что объясняет его плохую растворимость в щелочных средах и хорошую – в кислых. Таким образом, не модифицированный хитозан непригоден для создания ЛФ с пролонгированным высвобождением. Однако известны сополимеры и различные производные хитозана, способные замедлять высвобождение АФИ. Так, например, на основе хитозана, гидроксиэтилметакрилата и метакрилата синтезирован полимер, способный к набуханию в широком диапазоне рН (2–10) [27]. Эта композиция была использована в качестве носителя ЛВ [28].
Также известна композиция хитозана с ПВП. При увеличении в молекуле количества ПВП уменьшается степень набухания полимера. Представленный полимер способен сорбировать ЛВ. Процесс сорбции зависит от рН раствора ЛВ. Известно применение полимера в качестве системы-носителя для контролируемого высвобождения [29].
Нерастворимые в воде полимеры для создания инертных матричных таблеток
Альтернативой гидрофильным матричным таблеткам с пролонгированным высвобождением являются инертные матричные таблетки. Инертные матрицы получают из нерастворимых в воде и физиологических жидкостях полимеров [13].
Часто для осуществления высвобождения АФИ из инертной матрицы в состав таблетки включают порообразующие вещества. Такие вещества, растворяясь, образуют каналы, через которые ЛВ может свободно диффундировать в среду растворения. Кинетика высвобождения из таких ЛФ зачастую носит экспоненциальный характер, в то время как из ЛФ с гидрофильной матрицей – линейный [11, 12].
Скорость и интенсивность высвобождения АФИ из таблеток на основе инертных матриц можно контролировать типом и количеством порообразующих веществ, но также и типом самого полимера [16].
К полимерам, нерастворимым в воде и средах ЖКТ, относится простой этиловый эфир целлюлозы – ЭЦ. Данный полимер характеризуется различной степенью замещения. Число замещенных гидроксильных групп определяет весь спектр физико-химических свойств. Коммерчески доступные марки ЭЦ предлагает компания Colorcon (Великобритания). В портфеле компании существуют этиловые эфиры целлюлозы для покрытия (например, Aquacoat® CPD или Surelease®). Также существуют марки ЭЦ (например, Ethocel™) для создания матричных таблеток путем прямого прессования или влажной грануляции (DuPont, Германия) [30].
Таблетки с пролонгированным высвобождением на основе инертных матриц также могут быть получены с использованием полиэтилена, поливинилхлорида, сополимеров винилацетата и винилхлоридов. Однако применение этих полимеров имеет ряд ограничений, т. к. они не являются биодеградируемыми [13].
Современные полимеры для получения кишечнорастворимых покрытий и доставки лекарственных веществ в кишечник
На сегодняшний день известны полимеры, которые обладают различной растворимостью в зависимости от рН среды растворения. Наиболее часто их применяют для получения кишечнорастворимых покрытий. Такие покрытия способны защитить ядро таблетки от кислых сред и позволяют ЛВ высвобождаться в разных отделах кишечника. Кроме того, полимеры для получения кишечнорастворимых покрытий могут быть использованы для создания матричных таблеток с пролонгированным или отложенным высвобождением [31].
Сюда относятся полимеры из группы сополимеров акриловой и метакриловой кислот линейки Eudragit® (Evonik industries, Германия). Полимеры Eudragit® существуют в виде тонкодисперсных порошков, гранул, водных суспензий или растворов в органических растворителях. В зависимости от степени замещения, они могут растворяться в тонком кишечнике (рН 6,0–6,5), в области двенадцатиперстной кишки (рН 5,5–6,0) или в толстом кишечнике (рН выше 7,0) (табл. 1). В данной линейке представлены также полимеры, позволяющие получать ЛФ с пролонгированным и рН-независимым высвобождением (Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NM 30 D) [31, 32, 33].
Марка полимера
Структура, агрегатное состояние
Среда растворения
Eudragit® L100-55
Порошок
Растворимы в средах со значением рН выше 5,5
Eudragit® L 30 D-55
Водная дисперсия
Eudragit® FL 30 D-55
Водная дисперсия без добавления пластификаторов
Eudragit® L100
Порошок
Растворимы в средах со значением рН выше 6,0
Eudragit® L 12,5
12,5% раствор в органическом растворителе
Eudragit® S 100
Порошок
Растворимы в средах со значением рН выше 7,0
Eudragit® S 12,5
12,5% раствор в органическом растворителе
Eudragit® FS 100
Порошок
Eudragit® FS 30 D
Водная дисперсия
Производители вспомогательных веществ предлагают различные сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата. Так, например, в портфеле компании BASF (Германия) существует ряд продуктов Kollicoat®, среди которых есть торговые наименования, предназначенные для создания покрытий, растворимых в различных отделах ЖКТ. Особый интерес представляют Kollicoat® MAE 100P, Kollicoat® MAE 100-55, Kollicoat® MAE 30 DP [34]. Представленные полимеры растворимы в средах со значением рН выше 5,5. Kollicoat® MAE 30 DP представляет собой водную дисперсию сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата. Такой формат кишечнорастворимого покрытия значительно облегчает производственный процесс, т. к. не требует использования органических растворителей и затрат времени на подготовку суспензии для покрытия.
Для создания рН-независимых инертных покрытий, позволяющих осуществлять отложенное или пролонгированное высвобождение, могут быть также использованы поливинилацетат и поливинилацетат фталат.
Примером доступного на фармацевтическом рынке поливинилацетата может служить Kollicoat® SR 30 D (BASF, Германия), который представляет собой водную суспензию, стабилизированную поливинилпирролидоном и лаурилсульфатом натрия.
Поливинилацетат фталат представляет собой нерастворимый полимер винилацетата, пластифицированный эфирами фталевой кислоты. Используемый для покрытия таблеток, он обеспечивает отложенное высвобождение. Этот полимер нерастворим в воде и физиологических жидкостях. Компания Colorcon (Великобритания) имеет в своем портфеле поливинилацетат фталат под торговым наименованием Sureteric®, который легко диспергируется в воде с образованием тонкодисперсной суспензии для лучшего покрытия [35].
ВЫВОДЫ
Таким образом, создание новых ЛФ с пролонгированным высвобождением является актуальной задачей фармацевтической технологии, для решения которой в настоящий момент созданы все необходимые условия.
На сегодняшний день производители вспомогательных веществ предлагают различные типы полимеров: гидрофильные, гидрофобные, инертные, а также отличные друг от друга по отношению к средам ЖКТ.
Следует отметить, что наибольшей популярностью пользуются гидрофильные набухающие полимеры, а также растворимые в различных отделах ЖКТ. Это связано с тем, что регулировать кинетику высвобождения при использовании таких полимеров значительно проще, а также с тем, что полимеры данного типа являются биодеградируемыми.
Благодаря широкому выбору полимеров становится возможным программировать скорость, степень и место высвобождения ЛВ в организме при разработке ЛФ.
Производители вспомогательных веществ расширяют ассортимент полимеров, предназначенных для создания таблеток с пролонгированным высвобождением, что значительно упрощает процесс разработки и регистрации. Кроме того, обилие известных сегодня полимеров для обеспечения пролонгированного высвобождения дает возможность создавать системы, которые помогают защитить ЛВ от неблагоприятных условий, увеличить время нахождения в организме, а также улучшить его терапевтический эффект.