Медикаментозная компенсация что это значит

Заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе при гипофункции щитовидной железы.

Многие женщины к периоду менопаузы имеют заболевания эндокринной системы. При обследовании женщин пери- и постменопаузаль ного возраста с жалобами, характерными для климактерического синдрома (КС), без указания на заболевания эндокринной системы в анамнезе выявлена высокая распространенность заболеваний щитовидной железы [4]. В других исследованиях показано, что климактерий также сопровождается увеличением частоты заболеваний щитовидной железы: 40% женщин имеют узловые образования и гипотиреоз [7, 11]. На этот факт следует обратить внимание, особенно в условиях йодной недостаточности, существующей во многих регионах нашей страны. В настоящее время общепризнанно, что йоддефицитные заболевания — это, как правило, скрытый гипотиреоз. Гиперплазированная тиреоидная ткань лишь на время может поддержать эутиреоидное состояние; при повышенной потребности организма в гормонах щитовидной железы, которая возни
кает в период адаптации к новым условиям, проявляется гипотиреоз [1,16].

Недостаток специфических симптомов у большинства пожилых пациентов затрудняет диагностику гипотиреоза. Кроме того, сходство клинических проявлений патологического климактерия с симптомами гипотиреоза может маскировать либо усугублять клинику одного из заболеваний. Говоря о взаимном отягощении двух патологических процессов, имеют в виду не только типичные проявления КС, но и один из компонентов менопаузального метаболического синдрома — дислипидемия [6]. Как известно, эстрогендефицитные состояния приводят к изменениям липопротеинового спектра крови. Изменения в липидограмме при рассматриваемых заболеваниях происходят в сторону увеличения атерогенного потенциала плазмы: отмечается увеличение содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), незначительное повышение уровня общего холестерина (ХС).

Известна тесная взаимосвязь функции щитовидной железы и яичников во все периоды жизни женщины. В процессе возрастной перестрой ки наблюдается постепенное снижение интенсивности обменных процессов в организме, которое в определенной степени связано с изменением состояния щитовидной железы [2]. В перименопаузе прогрессирует ее инволюция и признаки гипотиреоза постепенно усиливаются [5]. Проведенные ранее исследования выявили возрастные изменения щитовидной железы, ее роль в генезе КС, а также различные варианты влияния эстрогенов на функциональную активность этого органа. Однако в этих исследованиях нет указаний на имевшуюся ранее патологию щитовидной железы. Учитывая этот факт, изучение влияния ЗГТ на функцию щитовидной железы при первичном гипотиреозе представляет интерес.

Одним из наиболее современных препаратов для ЗГТ является фемостон, содержащий 17b-эстрадиол (2 мг), в сочетании с циклическим применением дидрогестерона (10 мг). Дидрогестерон характеризуется метаболической стабильностью и отсутствием эстрогенной, андрогенной и минералокортикоидной активности, высокой биодоступностью при пероральном приеме. Препарат назначают в непрерывном режиме.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и приемлемость ЗГТ препаратом фемостон у женщин в постменопаузе при гипофункции щитовидной железы.

Обследованы 252 женщины в возрасте 45—60 лет, проживающие в Московском регионе и Кабардино-Балкарии, с указанием в анамнезе на патологию щитовидной железы. У всех пациенток проявления КС возникли в результате естественного угасания функции яичников. У 72 (28,6%) из них выявлен гипотиреоз. Установле ние причины первичного гипотиреоза существен но не изменяет алгоритм его лечения. Учитывая этот факт, всем пациенткам до назначения ЗГТ была проведена медикаментозная компенсация гипотиреоза лево-тироксином в индивидуально подобранной дозе (50—150 мкг/сут), и калия йодидом по показаниям. 35 человек, принявших участие в дальнейшем исследовании, были разделены на две группы: 1-я группа — 21 пациентка, получавшая терапию фемостоном, 2-я группа — 14 пациенток, которым ЗГТ не проводилась в связи с наличием абсолютных противопо казаний к ней.

Для оценки степени тяжести КС использова ли менопаузальный индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (1982). Определяли концентрацию ТТГ, T₃, фракции тироксина (T₄, T_4cв) исходно и через 3, 6 мес терапии, УЗИ объема и структуры щитовидной железы, показатели липидного спектра крови: ХС, ТГ, липопротеинов высокой и низкой плотности (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПОНП), коэффициент атерогенно сти.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациенток составил 49,5±2,7 года. Длительность постменопаузы не превышала 5 лет. Средний возраст наступления менопаузы 47,4 года. Длительность течения КС на момент исследования 6,5±2,1 года. В обеих группах преобладала тяжелая и средняя степень тяжести КС
(67%) над легкими со средним значением ММИ 54,6±6,4 балла. Полученные данные подтвержда ют мнение многих исследователей о том, что на фоне экстрагенитальной патологии, в том числе и при гипофункции щитовидной железы, менопауза наступает в среднем на 1,5—2 года раньше, чем в общей популяции. КС имеет склонность к затяжному течению с преобладанием тяжелых и среднетяжелых форм, что не характерно для постменопаузы у лиц без патологии щитовидной железы. Поэтому данная категория пациенток нуждается в активном лечении климактерических расстройств.

Симптомы нейровегетативной дисфункции до лечения встречались у 87% женщин. «Горячие» приливы отмечены лишь у 52% женщин, причем их отсутствие не свидетельствовало о благополучии. Чаще пациенток беспокоили потливость, склонность к отекам, мышечная слабость. Дерматопатия в виде сухости кожи, ломкости ногтей встречалась практически у всех женщин. В процессе лечения состояние пациенток значительно улучшилось. Через 3 мес терапии процент нейровегетативной дисфункции снизился более чем в 3 раза, а к 6 мес описанные симптомы не беспокоили никого. Из психоэмоциональных нарушений женщины чаще отмечали склонность к депрессии, ослабление памяти, снижение работоспособности. Стойкие улучшения в динамике психоэмоциональных и метаболических нарушений происходили к 6 мес терапии. Исходно эти состояния выявлены у 48 и 33% женщин, а через 6 курсов — у 14 и 17% соответственно.

Через 3 мес терапии фемостоном отмечено отсутствие тяжелых форм КС, в 2 раза уменьшился процент средней и легкой степени КС (16,6 и 15 соответственно). Через 6 мес у 87% пациенток КС был купирован, 13% имели легкие формы КС. К концу лечения ММИ составил 16,4±4,3 балла.

В контрольной группе за 6 мес наблюдения положительной динамики не выявлено. Зафиксировано статистически недостоверное увеличение ММИ преимущественно за счет прогресси рования обменных и атрофических изменений.

Важным критерием приемлемости ЗГТ в постменопаузе является наличие ациклических, кровяных выделений на фоне непрерывного режима терапии. В группе женщин, получавших фемостон, таковые отсутствовали в течение всего периода наблюдения. У 6 пациенток наблюдалось закономерное менструальноподобное кровотечение (МПК). МПК не вызывали негативно го отношения ни у одной пациентки, так как были скудными и предсказуемыми. Описанные результаты убедительно показывают высокую эффективность и приемлемость применения фемостона для нормализации общего состояния женщин с КС в постменопаузе на фоне первичного гипотиреоза.

До настоящего времени вопрос о влиянии терапии половыми стероидными гормонами на тиреоидный статус остается недостаточно изученным, полученные результаты несколько противоречивы. Достоверно установлена лишь невозможность непосредственного влияния эстрогенов на гормонпродуцирующую функцию щитовидной железы в связи с отсутствием в ее ткани рецепторов к эстрогенам и прогестерону [3]. Обнаружено, что эстрогены подавляют секрецию ТТГ. Кроме того, на фоне повышения их концентра ции в печени увеличивается синтез тироксинсвя зывающего глобулина (ТСГ). Однако в исследовании D. Zamblera и соавт. демонстрируется повышение уровня T₄ и T_4cв на фоне ЗГТ [17]. По мнению других авторов, ЗГТ при гипотиреозе не противопоказана [9, 13]. Некоторые исследова тели считают, что повышение концентрации ТСГ в сыворотке крови увеличивает количество связанных фракций тиреоидных гормонов с уменьшением свободных, физиологически активных [12]. По последним данным, при отсутствии патологии щитовидной железы к 3 мес терапии эстрогенсодержащими препаратами повышается уровень T₄ и ТСГ, тогда как уровень T_4cв и ТТГ не изменяется [8, 10].

Для изучения возможного влияния ЗГТ на течение гипотиреоза мы определяли показатели функциональной активности щитовидной железы (табл. 1). Выявлено, что к 3-му месяцу терапии статистически достоверно снижается уровень T_4cв, что является следствием доказанного ранее авторами увеличения содержания ТСГ [11]. При этом синтезируется ТСГ с более высоким содержанием сиаловых кислот [12]. Изменение в химической структуре ТСГ способствует формированию слабых связей между белком и тироксином, которые легко распадаются в зависимости от потребности в них тканей. Как правило, мы не фиксировали значительного уменьшения уровня T_4cв. Так как при первичном гипотиреозе отсутствуют необратимые изменения в гипофизар ных резервах, то по механизму отрицательной
обратной связи достоверно увеличивается и концентрация ТТГ. К 6 мес терапии в функциони ровании тиреоидной системы отмечалось некоторое равновесие: уровень T₄ и T_4cв был выше исходного, а значение ТТГ находилось в пределах возрастной нормы. Значительных колебаний уровня T₃ не наблюдалось. Описанные изменения уровня тиреоидных гормонов не имели клинического значения, и показаний для изменения дозы лево-тироксина не возникало. Во 2-й группе пациенток статистически достоверных изменений концентрации тиреоидных гормонов через 6 мес не произошло. Зависимости между изменением тиреоидных гормонов и динамикой климактерических расстройств не выявлено.

Таким образом, колебания уровня тиреоидных гормонов носят приспособительный характер в период адаптации к ЗГТ. Этот период у пациенток с гипотиреозом занимает около 6 мес, в то время как у женщин без патологии щитовидной железы, по данным литературы, он составляет 3 мес, что может быть связано со снижением метаболизма в печени при недостатке тиреоидных гормонов.

Повышение уровня T₄ на фоне ЗГТ у женщин с первичным гипотиреозом согласуется с данными обследования 25 женщин в постменопаузе, проведенного в США [8]. Известно, что эстрогены увеличивают чувствительность тиреотрофов к ТТГ. В данной ситуации ликвидация эстрогенде фицита может повышать функциональную активность щитовидной железы при отсутствии глубоких необратимых изменений в ее ткани.

По данным УЗИ, как на фоне комбиниро ванной терапии, так и при монотерапии лево-тироксином объем щитовидной железы снизился на 8% и составил 20,9±1,3 см₃. Изменений в структуре щитовидной железы не произошло.

Недостаточность гормонов щитовидной железы уже давно считается важной и достаточно распространенной причиной гиперлипидемии. Как правило, последняя при гипотиреозе является обратимой. В нашем исследовании, несмотря на адекватную компенсацию гипотиреоза, у 31 (88,6%) пациентки выявлена дислипидемия. Наиболее часто встречались IIа и IIb типы (40 и 31,4% соответственно), в 4 (11,4%) случаях — I тип, по классификации ВОЗ, и в 1 (2,8%) случае — III тип гиперлипидемии. Следовательно, у данного контингента женщин дислипидемия является частью метаболического синдрома, формирующегося в климактерии. Содержание различных классов липопротеинов на фоне лечения фемостоном представлено в табл. 2.

Таблица 1. Динамика содержания тиреоидных гормонов на фоне ЗГТ у женщин с медикаментозно компенсиро ванным гипотиреозом

Источник

Принципы тиреостатической терапии болезни Грейвса

Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM »» том 12; №12.

Е.А. Трошина ФГУ Эндокринологический найчный центр МЗиСР РФ

Женщины болеют в 5-10 раз чаще мужчин, заболевание манифестирует чаще в молодом и среднем возрасте. Курение у женщин повышает риск развития БГ в 2,5 раза и влияет на прогноз ремиссии БГ на фоне тиреостатической терапии за счет ингибирования иммуносупрессивного действия антитиреоидных препаратов [помимо блокирования синтеза гормонов щитовидной железы (ЩЖ) антитиреоидные препараты обладают иммуномодулирующим действием, снижающим концентрации антител (АТ) к РТТГ].

БГ протекает с тиреотоксикозом, как правило, диффузным увеличением ЩЖ и может сочетаться с эндокринной офтальмопатией (ЭОП) и/или претибиальной микседемой и/или акропатией.

Синдром тиреотоксикоза

Современные лабораторные методы позволяют диагностировать два варианта течения тиреотоксикоза, которые часто являются стадиями одного процесса.
I. Субклинический тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня ТТГ в сочетании с нормальными уровнями свободного тироксина (fT4) и трийодтиронина (fT3).
II. Манифестный (явный) тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня ТТГ и повышением уровня fT4 и/или fT3.

Основной причиной тиреотоксикоза, как манифестного, так и субклинического, в районах с достаточным йодным обеспечением является БГ. В регионах с йодным дефицитом частая причина тиреотоксикоза многоузловой или узловой токсический зоб. Тиреотоксикоз может быть ятрогенным, развиваясь при передозировке препаратов гормонов ЩЖ. Кроме того, при разных видах тиреоидитов развивается так называемый деструктивный вариант тиреотоксикоза, обусловленный разрушением фолликулов ЩЖ и попаданием в кровь избытка тиреоидных гормонов. В 80% случаев тиротоксикоз обусловлен БГ. Причины тиреотоксикоза представлены в табл. 1.

В настоящее время не существует единого мнения относительно целесообразности лечения субклинического тиреотоксикоза. Крупных длительных исследований, посвященных этой проблеме, пока нет. Не существует также убедительных данных о том, что лечение субклинического тиреотоксикоза снижает риск развития мерцательной аритмии. Ряд исследователей являются приверженцами активного лечения таких больных, другие предпочитают тактику активного наблюдения и считают необходимым вмешиваться только при развитии манифестного тиреотоксикоза.

Вопрос о тактике ведения пациента с подавленным уровнем ТТГ и нормальными уровнями тиреоидных гормонов нужно решать индивидуально, учитывая причину развития данного состояния, наличие факторов риска развития осложнений, соизмеряя риск и пользу активного лечебного вмешательства. В случае установленного диагноза БГ или функциональной автономии ЩЖ целью специфического лечения является достижение стойкого эутиреоза с помощью использования тиреостатиков или терапии131I. Однако в некоторых случаях даже после применения дополнительных методов обследования, таких как сцинтиграфия ЩЖ и определение АТ к рецептору ТТГ, бывает трудно решить, что является причиной изменений в гормональном анализе крови. В такой ситуации показано активное динамическое наблюдение с повторными определениями уровней ТТГ и тиреоидных гормонов и последующим принятием решения о дальнейшей тактике ведения пациента с учетом возраста, наличия факторов риска осложнений. Считается, что основными кандидатами на лечение являются пожилые пациенты с потерей массы тела, женщины с синдромом остеопении и лица, имеющие дополнительные факторы риска развития мерцательной аритмии.

Таким образом, тиреоидные гормоны оказывают прямой положительный инотропный эффект на сердце.

Экстрануклеарный механизм действия тиреоидных гормонов осуществляется без участия ядерных рецепторов и регулирует транспорт аминокислот, глюкозы, катионов через плазматическую мембрану клетки. Эти эффекты опосредуются влиянием тиреоидных гормонов на разные органеллы, специализированные функции плазматической мембраны, биохимические процессы, протекающие в цитоплазме.

Помимо прямого воздействия на миокард, тиреоидные гормоны оказывают и непрямое влияние через автономную нервную систему. Они способны быстро менять количество некоторых адренергических рецепторов на поверхности клетки. Увеличение концентрации трийодтиронина повышает чувствительность сердца к b-адренергической стимуляции, что регистрируется еще до каких-либо изменений размера и массы левого желудочка. Такие непрямые эффекты могут определять острую патологию сердца при тиреотоксикозе, особенно у больных с ишемической болезнью сердца, тогда как непосредственные эффекты тиреоидных гормонов обусловливают более длительные кардиомиопатические изменения.

Стойкая и своевременная компенсация тиреотоксикоза при БГ позволяет избежать развития серьезных, а иногда и необратимых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Антитиреоидные препараты

Лечение тиреотоксикоза направлено на подавление синтеза тиреоидных гормонов, что приводит к исчезновению клинических и лабораторных проявлений синдрома.

Тиамазол прерывает синтез тиреоидных гормонов и оказывает иммуносупрессивный эффект, избирательно накапливаясь в ЩЖ. Синтез гормонов ЩЖ при лечении тиамазолом нарушается за счет блокирования пероксидазы, участвующей в йодировании тирозина, препарат снижает внутреннюю секрецию Т4. Тиамазол также ускоряет выведение из ЩЖ йодидов, опосредованно повышает активацию синтеза и выделения гипофизом ТТГ, что может сопровождаться гиперплазией ЩЖ.

Пропилтиоурацил блокирует тиреоидную пероксидазу и угнетает превращение ионизированного йода в активную форму (элементарный йод), нарушает йодирование тирозиновых остатков молекулы тиреоглобулина с образованием моно- и дийодтирозина и, далее, три- и тетрайодтиронина (тироксина). Экстратиреоидное действие заключается в торможении периферической трансформации тетрайодтиронина в трийодтиронин. Пропилтиоурацил обладает менее продолжительным действием, чем тиамазол. Основные фармакологические характеристики тионамидов представлены в табл. 2.

Режим дозирования

Через 1 мес лечения оценивают эффективность проводимой терапии и проводят корректировку дозы тиреостатика. В большинстве случаев через 1 мес терапии удается достичь эутиреоз, о чем свидетельствует нормализация уровня свободных T4 и Т3 в крови (уровень ТТГ еще долго будет оставаться низким); дозу препарата уменьшают на 30-50% от исходной, а затем доводят до поддерживающей 10-15 мг/сут тиамазола (Тирозол) или 100-150 мг/сут пропилтиоурацила и к лечению добавляют левотироксин (Эутирокс) 50-75 мкг/сут (схема «блокируй и замещай»: тиреостатический препарат блокирует выработку гормонов ЩЖ, а левотироксин предупреждает развитие гипотиреоза и развитие зобогенного эффекта). Эутирокс представлен в 6 самых необходимых дозировках, что обеспечивает точный подбор дозы и удобство приема препарата. Данная схема лечения тиреотоксикоза при БГ является оптимальной и позволяет надежно поддерживать эутиреоз.

Лечение с контролем уровня ТТГ и свободного Т4 пациент получает не менее 1,5 года с последующей отменой. В случае рецидива тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии пациенту показано радикальное лечение: оперативное вмешательство или терапия радиоактивным йодом.

Тиамазол и пропилтиоурацил проникают через плацентарный барьер; концентрация препарата в крови плода равна концентрации в крови матери. При применении препаратов в высоких дозах существует риск развития у плода гипотиреоза и зоба. Оба препарата выделяются с грудным молоком и могут достигать в нем концентрации, соответствующей концентрации в плазме крови матери. В период лактации при необходимости применения тиреостатиков следует прекратить грудное вскармливание.

Беременность оказывает иммуносупрессивное действие при БГ, в некоторых случаях приводит к неполной и временной ремиссии, что иногда позволяет отменить терапию тиреостатиками в последние месяцы беременности. Следует помнить, что терапия радиоактивным йодом во время беременности противопоказана, а хирургическое лечение показано в исключительных случаях.

Другие препараты, используемые при лечении БГ

В дополнение к антитиреоидным средствам при лечении тиреотоксикоза применяют β-блокаторы, глюкокортикоиды, йодиды и др. (табл. 3).

β-Блокаторы позволяют сократить период предоперационной подготовки за счет купирования симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы, что достигается как прямым воздействием на β-рецепторы адреналина, так и действием на периферический обмен тиреоидных гормонов. Пропранолол блокирует β-адренорецепторы, на фоне чего состояние больного улучшается достаточно быстро. Пропранолол снижает и уровень T3, тормозя периферическое превращение T4 в T3. Препарат назначают в дозировке 20-40 мг внутрь каждые 4-8 ч. Дозу подбирают так, чтобы снизить частоту сердечных сокращений в покое до 70-90 в 1 мин, через 2-4 нед лечения тиреостатиками дозу пропранолола уменьшают, а по достижении эутиреоза препарат отменяют.

Калия йодид используют в основном для подготовки больных к операциям на ЩЖ, так как йод вызывает ее уплотнение и уменьшает кровоснабжение. В предоперационный период назначают насыщенный раствор калия йодида в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Через 10-14 дней лечение обычно становится неэффективным (феномен «ускользания»). Глюкокортикоиды в больших дозах оказывают подавляющее действие на секрецию гормонов ЩЖ, а также на периферическое превращение тироксина в трийодтиронин. Исходя из этого при тяжелом тиреотоксикозе, который может быть и причиной относительной надпочечниковой недостаточности, на 2-4 нед назначают глюкокортикоиды.

Побочные эффекты тиреостатиков

Так как и тиамазол, и пропилтиоурацил могут вызывать сегментоядерную лейкопению и тромбоцитопению, на протяжении 1-го месяца лечения необходимо каждые 10-14 дней делать клинический анализ крови. При назначении тиреостатиков больных информируют о возможности возникновения агранулоцитоза (0,5-0,7% случаев), обычно проявляющегося признаками инфекционного заболевания.

Пациент должен быть предупрежден о том, что при внезапном появлении в период лечения боли в горле, затрудненного глотания, повышения температуры тела, стоматита, фурункулеза прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу. При появлении во время лечения подкожных кровоизлияний или кровотечений неясного генеза, генерализованной кожной сыпи и зуда, упорной тошноты или рвоты, желтухи, сильных болей в эпигастрии и выраженной слабости также требуется отмена препарата.

Основные побочные эффекты тиреостатиков суммированы в табл. 4.

Опыт отечественной эндокринологии и данные зарубежных авторов показывают, что примерно в 70% случаев лечение БГ должно быть радикальным, тиреостатическая терапия рассматривается как необходимый этап подготовки к радикальному лечению.

Абсолютными показаниями к радикальному лечению при БГ являются:

В ряде случаев (непереносимость тиреостатиков, рецидив БГ, противопоказания к оперативному лечению, связанные с тяжелыми соматическими заболеваниями) наиболее оптимальным методом лечения является радиоактивный йод (131I). Подготовка к радиойодтерапии также требует медикаментозной компенсации тиреотоксикоза с помощью тиреостатиков, которые отменяются за 7-14 дней до введения 131I.

При подготовке к лечению радиоактивным йодом тиамазол назначают в дозе 20-40 мг/сут или пропилтиоурацил в дозе 200-400 мг/сут до достижения эутиреоидного состояния. В латентный период действия радиоактивного йода в зависимости от тяжести заболевания тиамазол назначают в дозе 5-20 мг/сут или пропилтиоурацил в дозе 50-200 мг/сут до наступления действия радиоактивного йода (как правило, этот срок составляет от 2 до 6 мес). Преимущества и недостатки разных методов лечения БГ суммированы в табл. 5.

Литература
1. Аметов А.С, Кониева М.Ю., Лукьянова И.В. Сердечно-сосудистая система при тиреотоксикозе. Сons. Med. 2003; 5 (11).
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А, Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Изд-во «Гэотар-медиа», 2007.
3. Лавин Н. Эндокринология. М.: Изд-во «Практика», 1999.
4. Мельниченко Г.А., Лесникова С.В. Стандартные подходы к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза. Cons. Med. 2002; 2 (5).
5. Diseases of the Thyroid. Editor Braverman L. Humana Press, 1997.
Индекс лекарственных препаратов: Тиамазол: ТИРОЗОЛ (Никомед)

Источник