Мелатонин для чего назначают
ЧТО МЫ ЗНАЕМ О ДОБАВКАХ МЕЛАТОНИНА И ИХ БЕЗОПАСНОСТИ?
Для чего нужен мелатонин
Мелатонин — это гормон, который вырабатывает эпифиз или «шишковидная железа», этот отдел мозга называют так, потому что формой он похож на маленькую шишечку.
Современная наука считает, что мелатонин появился миллиарды лет назад, живые существа начали вырабатывать его как вещество, которое захватывало молекулы кислорода в воздухе при его переизбытке. Сейчас мелатонин выполняет очень много важных функций в нашем организме и, как известно, поддерживает циркадные ритмы. Циркадный ритм — это внутренние часы организма. Он сообщает телу, когда нужно спать, а когда просыпаться.
Где есть мелатонин
Мелатонин вырабатывается в организме. Мелатонин также содержится в некоторых продуктах и его можно синтезировать искусственным путем из гормона шишковидной железы животных. Сейчас в аптеках можно найти много препаратов мелатонина в виде лекарств или пищевых добавок, поэтому разбираемся вместе, кому необходимо принимать мелатонин и насколько он безопасен.
Существует несколько показаний для приема мелатонина:
Безопасно ли принимать мелатонин?
Хотя мелатонин не так эффективен, как некоторые снотворные, у него меньше побочных эффектов, чем у других лекарств. В редких случаях он вызывает головную боль, головокружение, чувство легкого беспокойства и снижение концентрации внимания.
Так как мелатонин обладает определенным седативным эффектом, первые 5-6 часов после его приема необходимо воздержаться от поездок за рулем и работы с технически опасными механизмами.
Хотя мелатонин является довольно безопасным веществом, все же решение о его приеме необходимо обсудить с вашим лечащим врачом. Врач определит показания и противопоказания, поможет подобрать дозировку, если посчитает, что Вам необходим прием мелатонина и определит длительность курса лечения. Как правило, после прекращения приема мелатонина, нарушения сна возвращаются, так как прием гормона не помогает наладить его выработку организмом, а является лишь временной мерой. Поэтому, кроме назначения мелатонина, доктор даст рекомендации как устранить причины нарушенного сна, как восстановить нарушенные механизмы засыпания и поддержания нормального сна.
К кому обращаться
С жалобами на нарушения сна следует обратиться к неврологу, психиатру или психотерапевту. В нашей клинике Вы сможете получить консультацию и, при необходимости, пройти обследование и лечение всех видов нарушений сна.
Мелатонин для чего назначают
takiedela.ru
Мелатониновое безумие: как ночное освещение вызывает рак и преждевременное старение
Рано ложиться спать, не смотреть перед сном телевизор, не валяться в кровати со смартфоном — эти советы не отличаются ни оригинальностью, ни новизной. Но какая разница, когда ложиться спать, если высыпаешься? Что опасного в просмотре ленты соцсети перед сном? И как это все связано с развитием рака?
На международном онкологическом форуме «Белые ночи» ученые представили результаты многолетних исследований о том, как организм человека реагирует на свет и темноту и могут ли они влиять на возникновение, развитие и лечение онкозаболеваний.
Что такое циркадные ритмы и при чем тут мелатонин
Если представить организм человека как завод, то все процессы в нем, как на хорошо отлаженном производстве, повторяются изо дня в день. Биологические процессы идут с разной степенью интенсивности днем и ночью, и их суточные колебания называются циркадным ритмом.
Самый важный фактор этих ритмов — свет. Причем любой, как солнца, так и лампочки или экрана смартфона. Он приспосабливает внутреннее время «биологических часов» ко внешним обстоятельствам. Так, человек смотрит на источник света, и сигнал через сетчатку глаза доходит до гипоталамуса, который принимает решение — координировать работу организма в «дневном режиме». Главным регулятором этих процессов в организме считается гормон мелатонин.
Долгое время считалось, что за производство гормона мелатонина отвечает эндокринная система. Однако, как объясняет профессор Игорь Кветной, специалист в области молекулярной медицины и нейроиммуноэндокринологии, эксперименты показали, что мелатонин есть и у крыс, у которых удалили часть эндокринной железы. В 1974 году он открыл, что мелатонин может продуцироваться не только в эндокринной системе. Сейчас мелатонин — первый известный науке гормон, который продуцируется в эндокринной, нервной и иммунной системах организма.
Мелатонин отвечает за сон, работу головного мозга и пищеварительного тракта, делает иммунную систему эффективнее, замедляет процессы старения и блокирует развитие злокачественных опухолей.
Почему у нас всех нарушены циркадные ритмы и чем это грозит
Плохие новости в том, что есть много факторов, которые нарушают циркадные ритмы, и уберечься от них полностью невозможно. В их числе — джетлаг, длинные выходные, недосып или бессонница, депрессия. Сюда же относятся ситуации, когда человек долго находится в ярко освещенном помещении ночью, например, во время ночной смены на работе. Кроме того, есть естественный фактор — старение, и географический, например, белые ночи.
Свет понижает синтез ферментов, участвующих в выработке мелатонина, поясняет французский хронобиолог, профессор Иван Туиту (Yvan Touitou). Самый неприятный свет для этого процесса — синий, который исходит от смартфона, компьютера или телевизора.
СВЕТОВОМУ ЗАГРЯЗНЕНИЮ ПОДВЕРЖЕНЫ 62% НАСЕЛЕНИЯ ЗЕМЛИ
Нарушение выработки мелатонина приводит к нарушениям сна. Это, в свою очередь, увеличивает риск ожирения, нарушения выработки инсулина и, как следствие, диабета второго типа, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.
При этом «световое загрязнение» — избыточное искусственное освещение в вечернее и ночное время — затрагивает 62% населения Земли, замечает заведующий отделом канцерогенеза и онкогеронтологии Национального центра онкологии имени Н. Н. Петрова Владимир Анисимов. Исследователь Итай Клог наложил на карту светового загрязнения Израиля карту заболеваемости раком груди и раком простаты, и оказалось, что чем более освещены места, тем выше число заболеваний. Это же показали данные по 164 странам. Во всем мире, по разным данным, 15—25% населения работают ночью или посменно, а в промышленных странах этот показатель может достигать 75%.
«Среда, в которой мы живем, может быть серьезно изменена ночным освещением, воздействием света ночью. Является ли это вопросом общественного здравоохранения? Может быть, — считает профессор Туиту. — Много людей работает по ночам, многие подростки пользуются компьютерами, планшетами, разными гаджетами, которые светятся синим светом, а по ночам этот синий свет вызывает десинхронизацию. Ночной свет вызывает и рак, но пока неизвестно, при какой степени подверженности ночному свету он может развиваться, и [неизвестно], до какой степени мы чувствительны к ночному свету. Так что это новый фактор загрязнения окружающей среды и новый риск для нашей цивилизации».
Что показали эксперименты на животных
Нарушение циркадных ритмов влияет как на заболеваемость раком, так и на развитие опухолей: это показали 45 из 56 исследований на животных. В качестве примера может служить опыт, который Анисимов поставил с коллегой в Петрозаводске в 2009 году.
Ученые взяли 1001 крысу и поместили их в четыре комнаты. В первой комнате крысы жили при естественном освещении: там никогда не зажигали свет и не закрывали окна, при этом рядом был освещенный вокзал — то есть крысы находились в тех же условиях, что и человек в большом городе. Во второй комнате круглые сутки горел люминесцентный свет, в третьей комнате же двенадцать часов горел свет, двенадцать — было темно. В четвертой комнате крысы круглосуточно находились в полной темноте.
К концу исследования меньше всего патологий было у животных, живших в полной темноте, а больше всего — у крыс, живших при постоянном и естественном освещении. К концу эксперимента треть крыс из второй и третьей комнат весили по килограмму. У них было ожирение и повышенный уровень холестерина, у них раньше наступили процессы старения и чаще возникали спонтанные опухоли.
При этом оказалось, что полное пребывание в темноте тормозит развитие опухолей — как появляющихся сами по себе, так и искусственно индуцированных учеными. Это показали несколько экспериментов на крысах, мышах и хомячках при разных видах рака.
Сотрудница французского госпиталя Поль-Бруссе Элизабет Филлипски в 2009 году представила исследование на мышах. Она смоделировала для них условия, схожие с джетлагом: каждые два дня их световой день сдвигался на восемь часов, что вызвало у мышей рост опухолей. Замедлить этот процесс удалось, сохраняя привычное время кормления.
Что чувствуют люди с нарушенным циркадным ритмом
Международное агентство по исследованию рака в 2007 году признало, что достаточно доказательств на экспериментальных животных о том, что свет ночью имеет канцерогенное воздействие — а значит, посменная работа, нарушающая циркадные ритмы, вероятно, так же канцерогенна для человека.
«Мы не очень уверены в том, что это 100%-ная зависимость, но вероятность есть, — подчеркивает Туиту. — Такие исследования проводились на группе работников, занятых по ночам, и практически подтвердились: развивались факторы, которые могли привести к раку».
В 2001 и 2003 годах ученый Ева Шернхаммер из Медицинской школы Гарварда изучала данные о здоровье медсестер, работавших посменно. Исследование, в котором участвовали 79 тысяч женщин, показало, что у медсестер, работающих посменно, увеличен риск рака груди (РМЖ), причем чем больше был их стаж, тем выше был риск. У женщин, проработавших более 30 лет по сменам, риск РМЖ был выше в 1,36 раза по сравнению с медсестрами, работавшими по обычному графику.
Повышенный риск развития рака показывали и другие большие исследования по этим данным в Норвегии, Дании и США: у стюардесс, работающих в ночные смены, повышен риск рака молочной железы и злокачественных лимфом, а у пилотов — рака простаты; у рабочих, которые на протяжении 15 лет выходили на ночные смены минимум три раза в месяц, повышен риск рака толстой и прямой кишки; у женщин, 20 лет работавших посменно, увеличен риск рака эндометрия.
Зависит ли рак от посменной работы?
«Есть взаимодействие между подавлением выработки мелатонина светом и воздействием мелатонина на гонады (половые железы. — Прим. ТД), — поясняет Туиту. — Идет нарушение сна и недосыпание по два-четыре часа ночью, в связи с этим появляются изменения эндокринной системы, и от этих изменений, в свою очередь, возникают те виды рака, которые зависят от гормональной системы человека».
Кроме посменной работы, добавляет Анисимов, есть исследования о других последствиях нарушения выработки мелатонина для человека. Так, яркий свет в спальне увеличивает риск рака молочной железы в 1,4 раза. Женщины, у которых раз в неделю бывает бессонница, в 1,14 раза больше подвержены риску заболеть раком молочной железы, а если бессонница наблюдается больше четырех раз в неделю, то этот риск вырастает до 2,3 раза.
Как лечат нарушение циркадных ритмов
Анисимов дал следующие рекомендации, чтобы устранить циркадные нарушения ритма:
Циркадные ритмы в борьбе с раком
Темнота способна не только восстановить нарушенный циркадный ритм, но и сдерживать рост и развитие раковых опухолей, добавляет Анисимов. В 70—80-х годах в Алма-Атинском институте онкологии его коллега, доктор Кураласов, успешно доказал, что пребывание крыс в полной темноте замедляло рост прививаемого рака молочной железы и усиливало противоопухолевый эффект ряда препаратов.
Ученый повторил этот эксперимент: он погрузил в полную темноту пациенток, больных раком молочной железы. По итогам эксперимента выяснилось, что у 78,6% «темновых» пациенток была полная или значительная регрессия опухоли, что почти в два раза больше, чем у больных, лечившихся в обычных условиях (32,4%). К сожалению, добавил Анисимов, пациенткам не нравилось сидеть в темноте, и эксперимент прекратили.
Кроме этого, знания суточных ритмов могут помочь в лечении уже развившихся опухолей. На конференции старший научный сотрудник лаборатории канцерогенеза и старения НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Андрей Панченко представил исследование, показывающее анализ связи часовых генов и развития опухоли. Он предполагает, что у злокачественной опухоли есть определенный ритм суточной активности, и это может оказаться важным при химиотерапии: «Это позволит улучшить суточные ритмы лечения и снизить токсичность за счет того, что меньшие дозы [терапии] будут давать в то время, когда опухоль наиболее чувствительна к ним».
Несмотря на перспективность исследований мелатонина в борьбе с раком и старением — это не панацея, резюмирует профессор Кветной. «Есть такой термин, melanin madness, “мелатониновое сумасшествие”, — говорит он. — Не надо грешить мелатонином как лекарством и точно так же нельзя мелатонин рассматривать в качестве уникального маркера для различного вида заболеваний. Мелатонин — несомненно, важная и полезная молекула, но его нужно принимать как один из тысячи гормонов и активных веществ, которые продуцируются в организме».
Мелатонин-СЗ
Регулятор суточных ритмов
Показания к применению
Мелатонин-СЗ
Фармгруппа : Адаптогенное средство
Скачать архив с фотографиями
Видео
Статьи и исследования
Инструкция
Регистрационный номер
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые с риской с одной стороны. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета
Код АТХ
Фармакологические свойства
Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза); оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина. Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метео- чувствительных людей к изменениям погодных условий. Фармакокинетика Абсорбция
Биодоступность мелатонина при пероральном приеме колеблется в диапазоне от 9 до 33 % (приблизительно составляет 15 %).
В исследованиях in vitro связь мелатонина с белками плазмы составляет 60 %. В основном мелатонин связывается с альбумином, щ-кислым гликопротеином и липопротеинами высокой плотности. Объем распределения Vd около 35 литров. Быстро распределяется в слюну и проходит через гематоэнцефалический барьер, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2,5 раза ниже, чем в плазме.
На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, курение, прием оральных контрацептивов. У критически больных наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация.
Метаболизм мелатонина, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Стах получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек При длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким периодом полувыведения мелатонина у человека.
Пациенты с нарушением функции печени Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.
Показания к применению
При расстройстве сна, в т.ч. обусловленных нарушением ритма «сон-бодрствование», таких как десинхроноз (резкая смена часовых поясов).
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата, аутоиммунные заболевания, печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.
Препарат Мелатонин-СЗ нужно применять с осторожностью пациентам с различной степенью почечной недостаточности.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания
Способ применения и дозы
С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пожилых пациентов. С учетом этого у пациентов пожилого возраста, возможен прием препарата за 60-90 минут до сна.
Влияния различной степени почечной недостаточности на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому мелатонин нужно принимать с осторожностью таким пациентам. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применение препарата не рекомендуется.
Побочное действие
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/1000 до 1/10000 до
Передозировка
Клиренс активного вещества предполагается в пределах 12 часов после приема внутрь.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
• Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3A />7 vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.
• В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A, по-видимому, незначимо.
• Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован изоферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A.
• Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и Стах в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450 (CYP): CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.
• Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.
• Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изоферментов CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего.
Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет индукции изофермента CYP1A2.
• Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина путем ингибирования их метаболизма изоферментами CYP1A1 и CYP1A2.
• Ингибиторы изоферментов CYPA2, например, хиноло- ны, способны повышать экспозицию мелатонина.
• Индукторы изофермента CYP1A2, такие как карба- мазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина.
• В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводилось. Фармакодинамическое взаимодействие
• Во время приема мелатонина не следует употреблять алкоголь, так как он снижает эффективность препарата.
• Мелатонин потенциирует седативное действие бен- зодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между мелатонином и золпидемом спустя час после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.
• В ходе исследований мелатонин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на центральную нервную систему. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с мелатонином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства «помутнения в голове», в сравнении с монотерапией тиоридазином.
Особые указания
В период применения препарата Мелатонин-СЗ рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.
Необходимо проинформировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.
Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у больных с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем, применение у данной категории пациентов не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат Мелатонин-СЗ вызывает сонливость, в связи с этим в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 3 мг.
По 10 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку. По 30 таблеток в банки полимерные из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления или во флаконы полимерные из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления. Каждую банку, флакон, 1, 2, 3 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 1, 2 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше
Мелатонин для чего назначают
Кафедра неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского университета; Самарская областная клиническая больница им. Калинина
Кафедра неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского университета; Самарская областная клиническая больница им. Калинина
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет», Самара, Россия
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет», Самара, Россия
Поволжский государственный университет телекоммуникаций и информатики, Самара
Мелатонин — известные и новые области клинического применения
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(4-2): 74-78
Захаров А. В., Хивинцева Е. В., Пятин В. Ф., Сергеева М. С., Антипов О. И. Мелатонин — известные и новые области клинического применения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(4-2):74-78.
Zakharov A V, Khivintseva E V, Pytin V F, Sergeeva M S, Antipov O I. Melatonin — known problems and perspectives of clinical usage. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(4-2):74-78.
https://doi.org/10.17116/jnevro20171174274-78
Кафедра неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского университета; Самарская областная клиническая больница им. Калинина
Освещены механизмы действия и основные клинические эффекты мелатонина. Сделан акцент на хронобиологическом эффекте мелатонина, его адаптогенных и антиканцерогенных свойствах. Наиболее частыми проявлениями дефицита эпифизарного мелатонина являются различные функциональные психопатологические расстройства в виде инсомнии, тревоги или депрессии. Даны рекомендации по эффективному применению мелатонина при его дефиците.
Кафедра неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского университета; Самарская областная клиническая больница им. Калинина
Кафедра неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского университета; Самарская областная клиническая больница им. Калинина
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет», Самара, Россия
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет», Самара, Россия
Поволжский государственный университет телекоммуникаций и информатики, Самара
Открытие в 50-х годах XX века мелатонина группой исследователей, возглавляемых Лернером Аароном, послужило основанием для возникновения отдельного направления медицины и биологии. Несмотря на достаточное время, прошедшее с момента открытия мелатонина, изучение механизмов его воздействия на организм активно продолжается.
Первоначально мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) был обнаружен в шишковидной железе, но в последующем его синтез был обнаружен и в других органах и тканях [1—3].
Шишковидная железа по мере эволюционного развития биологических видов смещалась в дорсальном направлении, теряя фотосенситивную функцию. Взаимодействие ее с фоторецепторами глаза у человека осуществляется с помощью сложной полисинаптической связи, основными элементами которой являются супрахиазмальные ядра (СХЯ) гипоталамуса, выступающие в роли водителей ритма. Концентрация мелатонина, вырабатываемого в шишковидной железе, изменяется в циркадианном ритме. Максимум концентрации мелатонина наблюдается в ночное, минимум — в дневное время. Концентрация экстрапинеального мелатонина колеблется в значительно меньшем диапазоне. Но, несмотря на это, важность экстрапинеальных источников мелатонина не становится менее значимой по причине большого содержания в них мелатонина. Например, в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) концентрация мелатонина в сотни раз превышает таковую в шишковидной железе [1, 3].
В последующем были обнаружены дополнительные экстрапинеальные источники мелатонина, например в других отделах центральной нервной системы [1, 3] или некоторых типах лейкоцитов [4, 5]. Функциональное значение этих источников выработки мелатонина на сегодняшний день изучено недостаточно.
Известно, что выработка экстрапинеального мелатонина нелинейна и зависит от ряда внешних условиях. Примером этому может служить постпрандиальная выработка в ЖКТ, при которой выделяется достаточно большое количество мелатонина, но лишь в течение короткого времени, не приводя к появлению хронобиологического эффекта [6].
Для лейкоцитарного мелатонина характерно паракринное и аутокринное действие в отношении окружающих клеток [7]. Снижение активности свободных радикалов наблюдается уже при малых концентрациях этого гормона [8]. В достаточно высоких концентрациях у мелатонина отмечается антиоксидантный эффект, который опосредуется регуляцией ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах в митохондриях, а также в супрессии пероксидантных реакций [9].
Мелатонину присущи и другие эффекты, а именно: регуляция циркадианных, сезонных ритмов; регуляция психоэмоциональной и когнитивной сферы; антиоксидантное, нейропротективное, геропротективное воздействие; иммуномодулирующее, вегетостабилизирующее, онко- и стрессопротективное действие [10, 11].
Множественность свойств мелатонина объясняется большим количеством мишеней, на которые данный гормон оказывает действие. Наиболее изученным механизмом реализации действия мелатонина остается его влияние на СХЯ гипоталамуса. Через СХЯ реализуется хронобиологическое действие мелатонина, и, конечно же, его снотворные эффекты.
Биологическое действие мелатонина осуществляется опосредованно благодаря двум мембранным рецепторам: МТ1 и МТ2. У человека концентрация рецепторов МТ2 в СХЯ минимальна. Вне СХЯ обнаруживается большее количество этих рецепторов, они локализуются в двенадцатиперстной, ободочной, слепой кишке и аппендиксе, эпителии желчного пузыря, околоушной и поджелудочной железах, β-клетках эндокринной системы, коронарных и церебральных артериях, периферической сосудистой сети, жировой ткани. Помимо мембранных рецепторов к мелатонину имеются и ядерные рецепторы: RORα и RORβ. Распространенность RORα наиболее высока в Т- и В-лимфоцитах, нейтрофилах и моноцитах. RORβ обнаруживаются в основном в головном мозге, шишковидной железе, сетчатке и селезенке.
Изменение выработки мелатонина в первую очередь наблюдается при старении. При этом ночная концентрация мелатонина может значительно не изменяться, а вот дневная концентрация с возрастом имеет четкую тенденцию к снижению. Известно, что концентрация мелатонина динамически изменяется в течение суток. Имеется 2 эпизода повышения концентрации, первый из которых приходится на послеобеденное время, второй — на ночное.
Пожалуй, наиболее известными на сегодняшний день являются хронобиологические свойства мелатонина. Понимание динамичности физиологических и патологических процессов, происходящих в организме, послужило основанием для формирования отдельного раздела медицины — хрономедицины. Хрономедицина как наука находится на стыке нескольких дисциплин и приобретает в настоящее время значимый вес в понимании патогенеза многих хронических заболеваний.
Мелатонин в онкологии
Значительный интерес исследователей занимает вопрос онкостатического и антипролиферативного свойств мелатонина [6]. В этой области проведено большое количество исследований и метаанализов опубликованных работ.
До открытия мелатонина и выделения его как отдельной молекулы несколько исследований, проведенных в 20—40-е годы XX века, показали, что удаление шишковидной железы увеличивает возможность роста различных опухолей [12, 13]. Кроме того, в 1957 г. комплексная клинико-эпидемиологическая работа подтвердила связь между образованием кальцификатов шишковидной железы и заболеваемостью раком молочной железы [14].
K. Starr в своей клинической работе, проведенной в период 1967—1969 гг., одновременно использовал мелатонин внутривенно в высоких дозах в сочетании с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у пациентов с саркомами мягких тканей, на основании чего предположил, что не только АКТГ, но и мелатонин обладает ингибирующим действием на секрецию гормона роста [15].
Последующие исследования подтвердили, что мелатонин оказывает регулирующее воздействие на секрецию гормона роста [16]. Было высказано предположение, что мелатонин оказывает модулирующее действие также на секрецию эстрадиола, лютропина, пролактина и др.
В 1973 г. J. Berns сообщил о первом исследовании антиэстрогенных эффектов внутривенного введения мелатонина у женщин, страдающих раком молочной железы [17]. Другие ученые, независимо друг от друга, в 60—70-х годах использовали мелатонин в клинической онкологии, добиваясь впечатляющих результатов [18, 19], которые послужили основанием для применения мелатонина в онкологии.
Сегодня, с точки зрения клинического применения мелатонина, полученные данные не являются окончательными из-за отсутствия крупномасштабных рандомизированных исследований. Еще одним аспектом, до сих пор бурно обсуждаемым в онкологии, является иммуностимулирующее и иммуномодулирующее действие мелатонина, которое может оказывать косвенное благоприятное влияние на организм путем модуляции нескольких цитокинов и аутокоидов [20].
Противораковые свойства мелатонина, очевидно, реализуются с помощью нескольких механизмов: модуляции клеточного цикла и индукции апоптоза [21], сокращения миграции и инвазивности [22], торможения развития кровеносных сосудов опухоли [23].
Мелатонин показал положительные результаты во многих клинических испытаниях у больных раком. Метаанализ 10 рандомизированных клинических исследований у пациентов с прогрессирующим раком показал, что мелатонин снижал риск смерти на 34% за 1 год наблюдения [24]. Другой метаанализ исследований, посвященных использованию мелатонина в качестве вспомогательной терапии, выявил улучшение в 2,35 раза (95%ДИ 1,36—4,71) по сравнению с химиотерапией без приема мелатонина, со значительным снижением нежелательных явлений [25]. Кроме того, использование мелатонина параллельно с химиотерапией или лучевой терапией солидной опухоли привело к увеличению годичной выживаемости (относительный риск — RR=1,90; 95% ДИ 1,28—2,83, p=0,001) и значительному снижению связанных с проводимой терапией побочных явлений [26]. О каких-либо тяжелых побочных эффектах применения мелатонина не сообщалось.
В то же время рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легких показало, что использование мелатонина в сочетании с химиотерапией не повлияло на снижение выраженности и количества нежелательных явлений или выживаемость пациентов [27]. Быстрая прогрессия онкологического заболевания отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов — нарушаются циркадные ритмы, качество сна. Как оказалось, мелатонин воздействовал в первую очередь на качество жизни пациентов, демонстрируя эффективность по данным опросника качества жизни SF-36. Более выраженный результат (95% ДИ 0,01—5,38; p=0,049) был отмечен в пунктах, оценивающих социальное благополучие как аспект, определяющий качество жизни таких пациентов [22].
Настоящее исследование отличается от предыдущих тем, что прежде не были использованы контрольные группы плацебо или ослепление и, стало быть, существовал потенциальный риск искажения полученных результатов. Кроме того, большинство экспертиз было проведено одной и той же группой исследователей, в связи с чем существует необходимость проведения дальнейших независимых испытаний для оценки эффективности мелатонина при онкопатологии.
Результаты отдельных исследований подтверждают защитный эффект мелатонина при лучевой терапии [28]. Возникновение острого лучевого дерматита было значительно ниже (59% против 90%; p=0,038) в группе у пациентов, получавших мелатонин. Кроме того, у женщин старше 50 лет, принимавших мелатонин во время лучевой терапии, значительно реже возникал дерматит по сравнению с группой молодых пациентов, получавших ту же терапию (56% против 100%, р=0,021).
Во многих независимых исследованиях обсуждаются вопросы, связанные с дозой назначения мелатонина. Для физиологических доз (0,1—0,5 мг) показано антипролиферативное и онкостатическое воздействие этого гормона на отдельные типы опухолей. В высоких дозах (до 10 мг) наблюдалось цитотоксическое действие мелатонина на неопластические клетки [29].
Другим не менее важным аспектом влияния на физиологические и патологические процессы в организме является хронотропный эффект мелатонина, который активно реализуется в практической медицине в виде препаратов мелатонина или агонистов мелатониновых рецепторов.
Дополнительно к хронотропному, мелатонин оказывает антистрессовое влияние, что усиливает терапевтический эффект в отношении инсомний или нарушений циркадных ритмов, поскольку универсальными реакциями на стрессовое воздействие со стороны центральной нервной системы являются ухудшение сна, повышение эмоциональной лабильности в виде невротизации и биполярных депрессивных состояний, когнитивное снижение [30]. Изменения, происходящие при этом в организме, фиксируются на разных уровнях: молекулярном, клеточном и системном.
Антистрессовое воздействие мелатонина является неспецифическим, носит вспомогательный характер. Доказательством антистрессовых эффектов эпифизарного мелатонина служат изменения активности пинеальных клеток во время стресса, возрастание стрессового ответа при удалении шишковидной железы, а также возможность экзогенного мелатонина уменьшать дезадаптационные сдвиги на клеточном и организменном уровнях.
Другие эффекты мелатонина
Применение мелатонина при инсомнических расстройствах — одна из обсуждаемых тем в хрономедицине. Термин «гормон сна» закреплен за мелатонином по причине его эффективности при этом типе расстройств. Наибольшую эффективность мелатонин показывает при расстройствах сна у больных пожилого возраста, а также при инсомнии вторичного генеза. Прием мелатонина в вечернее время значительно облегчает засыпание. Полисомнографические показатели демонстрируют нормализацию латентности быстрого сна, увеличение относительного времени медленноволнового сна и повышение эффективности сна. Также гипнотический эффект достигается за счет гормональной стабилизации деятельности лимбической системы, участвующей в адаптивном поведении [31, 32].
Отмечена роль мелатонина в углеводном обмене, что формирует его антидиабетический эффект. Также антидиабетический эффект реализуется за счет изменения фаз суточной секреции, вызванных модуляцией часовых генов клеток поджелудочной железы [33, 34].
Воздействие мелатонина на сердечно-сосудистую систему подтверждено выраженными антигипертензивными эффектами в экспериментах на животных. Антигипертензивное действие обеспечивается как центральным, так и периферическим действием мелатонина. Подобные эксперименты послужили основанием для формирования рекомендаций по назначению мелатонина в комплексной терапии гипертонической болезни. Прием мелатонина позволяет нормализовать ритмику работы сердечно-сосудистой системы за счет улучшения реологических свойств крови, а также функции эндотелия. Отмечены вазодилататорные свойства мелатонина за счет активации мембранных мелатониновых рецепторов эндотелия [35].
В качестве синтетического аналога мелатонина, применяемого при терапии инсомнических расстройств, широко и успешно используется препарат мелаксен («Юнифарм Инк», США). Исследования, проводимые у пациентов с коморбидной инсомнией на фоне хронической церебральной сосудистой патологии, показали эффективность в отношении субъективных характеристик сна, а также достоверное уменьшение ночных пробуждений, сокращение длительности засыпания, удлинение ночного сна, повышение качества утреннего самочувствия [36].
В других исследованиях инсомния выступала в качестве коморбидного заболевания при болезни Паркинсона. При назначении мелаксена также получены значимые эффекты в отношении субъективных характеристик сна. При этом отмечено положительное воздействие и на клинические проявления болезни Паркинсона. Наблюдалось уменьшение ночной акатизии, сокращение пробуждений, которые пациенты связывали с позывами на мочеиспускание [37].
Заключение
Снижение секреции мелатонина достаточно часто наблюдается при старении и заболеваниях различной этиологии. Наиболее частыми проявлениями эпифизарного дефицита этого гормона являются различные функциональные психопатологические расстройства в виде инсомнии, тревоги или депрессии. Недостаточная гигиена сна, а именно избыточное ночное освещение или ночная работа являются наиболее частыми причинами подавления выработки пинеального мелатонина, оказывающего хронобиологическое влияние на организм. Снижение выработки мелатонина в ряде случаев может быть вызвано нейродегенерацией, сопровождающейся изменением работы СХЯ, нарушением работы циркадного осциллятора. При этом периферические осцилляторы, находящиеся под контролем экстрапинеального мелатонина, могут быть интактны.
Успешная терапия заболеваний, связанных с недостаточной выработкой мелатонина, во многом зависит от клинических особенностей этих расстройств. В первую очередь к данным расстройствам относятся трудности засыпания и нарушения сна, возникающие при смене часовых поясов или внешних факторов, таких как температура, освещенность, магнитное поле и др.
Второй необходимый фактор, позволяющий достигать хороших терапевтических эффектов от применения экзогенного мелатонина, это отсутствие структурных повреждений гипоталамической области, области локализации СХЯ.
Следует отметить, что эффекты мелатонина основываются на модулирующем неспецифическом действии на эндокринную и иммунную системы организма. Одним из проявлений возрастной инволюции эпифиза является неблагоприятное течение многих психических и соматических заболеваний по мере старения. Терапия экзогенным синтетическим мелатонином, например препаратом мелаксен, позволяет достичь положительных результатов в комплексной терапии многих хронических заболеваний.
Публикация поддержана фирмой «Юнифарм Инк» (США).