Месалазин ммх что это
Месалазин
Фармакологическое действие
Месалазин — противовоспалительный препарат с преимущественной локализацией действия в кишечнике. Ингибирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов), тормозит хемотаксис, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, обладает антиоксидантными свойствами. Отличается хорошей переносимостью, снижает риск рецидива при болезни Крона, особенно у больных с илеитом и большой длительностью заболевания.
Фармакокинетика
В зависимости от лекарственной формы и пути введения высвобождение месалазина происходит в прямой и ободочной кишке (клизмы, суппозитории) или терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишке (таблетки). Таблетки (кишечнорастворимые) начинают растворяться в тонкой кишке (при pH > 6) через 110–170 минут, полностью растворяются через 165–225 минут после приёма. Во время пассажа по кишечнику месалазин высвобождается из таблеток постепенно, причём 15–30 % — в подвздошной кишке, 60–75 % — в толстой кишке, в кровь попадает лишь 10 %. Концентрация в плазме низкая — после однократного приёма 250 мг Cmax составляет 0,5–1,5 мкг/мл. Месалазин подвергается ацетилированию в слизистой оболочке кишечника, в печени и, в малой степени, — энтеробактериями, образуя N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту. Месалазин и его метаболит не проникают через гематоэнцефалический барьер, проникают в материнское молоко. Связь с белками плазмы — 43 %, а N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты — 73–83 %. В материнское молоко проникает (в виде метаболита) 0,1 % дозы. При ректальном введении в суточной моче обнаруживается 10–30 % дозы. Период полувыведения (T½) месалазина 0,5–1,5 часа, N-ацетил−5-аминосалициловой кислоты — 5–10 часов. Кумулирует при хронической почечной недостаточности.
Показания
Неспецифический язвенный колит, болезнь Крона (профилактика и лечение обострений).
Месалазин
Состав
В 1 таблетке месалазина 500 мг.
Кальция гидрофосфат, коповидон, коллоидный кремния диоксид, магния стеарат, натрия альгинат, микрокристаллическая целлюлоза, — как вспомогательные вещества.
Форма выпуска
Таблетки с пролонгированным действием № 50.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Противовоспалительное средство, оказывающее местное действие в слизистой оболочке кишечника. Проявляет активность в отношении кишечной палочки и кокков. Подавляет синтез медиаторов воспаления — простагландинов и лейкотриенов. Имеет антиоксидантные свойства за счет способности разрушать свободные кислородные радикалы. Снижает риск рецидивов при болезни Крона.
Фармакокинетика
Около 50% дозы абсорбируется в тонкой кишке. Подвергается ацетилированию в кишечнике и в печени. Связывается с белками на 43%. Метаболиты выводятся почками и кишечником. T1/2 0,5-2 ч. Накапливается у лиц с хронической почечной недостаточностью.
Показания к применению
Лечение и профилактика неспецифического язвенного колита, проктита, болезни Крона.
В I триместре беременности возможно назначение по строгим показаниям.
Противопоказания
Побочные действия
Месалазин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Таблетки Месалазин принимают внутрь, целиком, после еды, запивая достаточным количеством воды.
При язвенном колите в стадии обострения взрослым назначается 4 г в сутки (за несколько приемов). Максимальная СД — 6-8 г. Доза для детей — 20-30 мг на 1 кг веса в сутки, разделенная на несколько приемов. При переходе на поддерживающую терапию взрослые принимают 2 г в сутки.
При дистальном проктите назначают препараты в виде свечей. Поскольку не существует формы выпуска свечи Месалазин, применяют свечи Салофальк или Пентаса по 1 г 2 раза в сутки. Длительность лечения 2-3 мес.
Ежемесячно при лечении контролируется картина периферической крови, функции печени и почек. У лиц со сниженной скоростью ацетилирования в печени повышается риск появления побочных реакций.
Передозировка
Легкая степень передозировки проявляется головокружением, недомоганием, тошнотой, рвотой, нарушением зрения и лихорадкой (неблагоприятный прогностический признак). При тяжелой степени развивается метаболический ацидоз, сонливость, коллапс, анурия, судороги и кровотечения.
С целью выявления передозировки, которая не всегда проявляется клинически, определяют концентрацию салицилатов в крови (выше 70 мг% — тяжелое отравление, выше 100 мг% — крайне тяжелое).
Лечение: прием слабительного, промывание желудка, назначение сорбентов, симптоматическая терапия, контроль кислотно-щелочного состава. В зависимости от этого введение натрия гидрокарбоната или натрия цитрата. Ощелачивание мочи (если уровень салицилатов более 40 мг%) проводится инфузией натрия гидрокарбоната. При отеке легких — проведение ИВЛ смесью с кислородом.
Взаимодействие
При применении с Азатиоприном и Меркаптопурином увеличивается токсичность этих препаратов.
Усиливает сахароснижающее действие препаратов сульфонил мочевины, побочные действия (ульцерогенность) ГКС.
Усиливает эффект антикоагулнтов и урикозурических препаратов.
Замедляет всасывание цианокобаламина, уменьшает эффективность действия Варфарина, Фуросемида, Спиронолактона, Рифампицина, сульфаниламидов.
Оптимизация подходов к терапии язвенного колита легкой и средней степени тяжести
Язвенный колит – аутоиммунное заболевание толстой кишки, проявляющееся развитием неспецифического воспаления его слизистой оболочки с обязательным поражением прямой кишки. Наиболее часто в клинической практике встречается левосторонний язвенный колит, лег
Abstract. Ulcerative colitis is an autoimmune disease of the colon, manifested by the development of non-specific inflammation of its mucous membrane with a mandatory lesion of the rectum. The most common in clinical practice is left-sided ulcerative colitis, a mild or moderate attack. The optimal treatment for such patients is mesalazine, but the use of the drug with a pH-dependent shell may be limited due to the large variety of pH values in patients with inflammatory bowel diseases. The drugs of choice in such situations are ethylcellulose-coated mesalazine microgranules with prolonged release, which allow to achieve the maximum therapeutic effect. To improve the results of mesalazine therapy, the combined use of a local and systemic drug is necessary. If this approach is ineffective, the use of budesonide MMH may be considered as an alternative to systemic glucocorticosteroids. For citation: Belous S. S., Knyazev O. V. Optimization of approaches to the treatment of mild to moderate ulcerative colitis // Lechaschy Vrach. 2021; 8 (24): 11-16. DOI: 10.51793/OS.2021.24.8.002
Резюме. Язвенный колит – аутоиммунное заболевание толстой кишки, проявляющееся развитием неспецифического воспаления его слизистой оболочки с обязательным поражением прямой кишки. Наиболее часто в клинической практике встречается левосторонний язвенный колит, легкая или среднетяжелая атака. Оптимальным способом лечения таких пациентов являются месалазины, однако применение препарата с рН-зависимой оболочкой может быть ограничено в связи с большим разнообразием значений рН у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Препаратами выбора в таких ситуациях являются покрытые этилцеллюлозой микрогранулы месалазина с пролонгированным высвобождением, позволяющие достигнуть максимального терапевтического эффекта. Для улучшения результатов терапии месалазинами необходимо комбинированное применение местного и системного препарата. При неэффективности данного подхода в качестве альтернативы системным глюкокортикостероидам можно рассмотреть вопрос о назначении будесонида ММХ с новой мультиматриксной системой высвобождения месалазина (multimatrix system, ММХ).
Язвенный колит (ЯК) – это хроническое аутоиммунное заболевание толстой кишки, характеризующее-ся обострениями, которые чередуются с периодами ремиссии [1]. В воспалительный процесс всегда вовлечена прямая кишка при различной протяженности воспаления в проксимальном направлении, при этом процесс всегда ограничен толстой кишкой. Заболевание характеризуется учащением и разжижением стула, появлением в нем примеси крови, болями в животе, оно ухудшает качество жизни и повышает риск развития колоректального рака 3.
Терапия, назначаемая при обострении ЯК, в большой степени зависит от протяженности воспалительного процесса и тяжести атаки (легкой, среднетяжелой или тяжелой) [6]. Согласно Монреальской классификации воспалительный процесс может локализоваться только в прямой кишке (проктит), дистальнее и проксимальнее левого изгиба ободочной кишки – левосторонний и тотальный язвенный колит соответственно [7, 8]. В качестве отдельной формы иногда выделяют тотальный язвенный колит с ретроградным илеитом и сегментарную форму воспаления при тотальном поражении толстой кишки.
Согласно критериям Truelove–Witts, атака может подразделяться на легкую, среднетяжелую и тяжелую. Степень тяжести атаки оценивается исходя из частоты дефекаций с примесью крови, температуры, частоты сердечных сокращений, в анализах крови оценивается уровень гемоглобина и скорость оседания эритроцитов [9]. Более чем в 40% случаев встречается левосторонний ЯК с легкой или среднетяжелой атакой [10]: в качестве первой линии терапии у таких пациентов применяются препараты месалазинового ряда, в дальнейшем при их непереносимости или отсутствии эффекта используют глюкокортикостероиды (ГКС) [11]. Несмотря на их эффективность для индукции ремиссии, ГКС необходимо назначать ограниченно в связи с побочными эффектами [12], поскольку основной задачей терапии в настоящее время является не только улучшение самочувствия, но и достижение эндоскопической и гистологической ремиссии [13]. Таким образом, для клиницистов становится актуальным вопрос об оптимизации терапии в ситуациях, в которых необходимо усиление проводимого лечения с увеличением дозы препарата или переход к назначению ГКС [14]. Таким образом, вопросы подбора лекарственной терапии при легкой и среднетяжелой атаке ЯК остаются актуальными.
Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ЯК [15], терапия легкой и среднетяжелой атаки язвенного колита, в зависимости от протяженности воспалительного процесса, начинается с назначения местных форм месалазинов или с сочетания их с месалазинами для системного применения. При проктитах применяются суппозитории с месалазином или ректальная форма с ним же в дозировке 1-2 г в сутки. При достижении клинического и эндоскопического эффекта через 6-8 недель после начала терапии рекомендуется поддерживающая терапия месалазином 1-2 г 3 раза в неделю (так называемая терапия выходного дня) в течение длительного времени [16].
При легкой и среднетяжелой атаке левостороннего и тотального ЯК рекомендовано назначение месалазина внутрь (гранулы, таблетки, таблетки ММХ) 2,4-3 г в сутки (или сульфасалазин 3 г в сутки). Для достижения наибольшего эффекта показана комбинация месалазина для приема внутрь с местными формами препарата в дозе 2-4 г в сутки (в зависимости от протяженности процесса и эндоскопической активности воспаления) 20.
Механизм терапевтического действия месалазинов
Таким образом, месалазин является наиболее часто используемым классом препаратов у пациентов с ЯК. Однако механизм его терапевтического действия остается до конца не ясным. Многочисленные исследования in vitro выявили модулирующее действие месалазина на липидные медиаторы, цитокины и реактивные соединения кислорода, участвующие в процессе формирования неспецифического воспаления и провоцирующие повреждение тканей, характерное для ЯК и болезни Крона. Исследования in vitro доказали ингибирующее действие месалазина на синтез и высвобождение лейкотриена (LT) B4, что подтверждалось при исследовании биоптатов толстой кишки как у здоровых волонтеров, принимавших участие в клиническом исследовании, так и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Высокие концентрации месалазина уменьшают продукцию простагландина (PG) Е2 у пациентов с ЯК. В исследованиях in vitro месалазин уменьшал выработку 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (HETE) и фактора активации тромбоцитов. Оказывая ингибирующее влияние на выработку интерферона-γ (ИФН-γ), месалазин снижает проницаемость клеток и экспрессию HLA-DR (человеческого лейкоцитарного антигена – Human Leucocyte Antigen) из главного комплекса гистосовместимости в эпителиальных клетках кишки. Можно предположить, что месалазин компенсирует антипролиферативное действие фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и ингибирует ФНО-α-опосредованные реакции в интестинальных клетках кишечника. Месалазин способствует снижению выработки провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) 1/1β и ИЛ-2. Также месалазин уменьшает выработку реактивных соединений кислорода, что защищает от повреждения ткани слизистой оболочки толстой кишки [65].
Месалазин в основном метаболизируется путем ацетилирования в стенке кишечника и печени, образуя ацетилмесалазин. После перорального приема до 53% принятой дозы выводится с мочой в виде месалазина и ацетилмесалазина. Выведение с фекалиями составляет от 40% введенной дозы (от 14% до 19% в виде неизмененного месалазина, хотя точные уровни ацетилированного и неацетилированного месалазина в различных сегментах толстой кишки неизвестны).
Месалазины пролонгированного действия
В настоящее время на рынке имеется достаточно обширный перечень месалазинов с различными формулами оболочки [22, 23]. У различных месалазинов высвобождается разное количество действующей субстанции в тонкой и толстой кишке, и в этой связи эффективность терапии не может быть одинаковой.
При использовании месалазинов с рН-зависимой системой доставки эффективность терапии будет определяться временем контакта препарата с кишечным содержимым, значениями рН в просвете кишки и толщиной оболочки таблетки. При этом у подавляющего большинства больных с тотальным колитом рН в правых отделах ободочной кишки заметно снижается [24]. Приблизительно у 24% больных ЯК рН в просвете тонкой кишки не достигает 7,0 в течение получаса, в связи с чем таблетки в неизмененном виде выходят со стулом. Это связано с тем, что азосоединения (вещества, содержащие в молекуле азогруппу –N=N–, связанную с двумя углеводородными радикалами), присутствующие в составе их оболочки, очень чувствительны к скорости продвижения содержимого по толстой кишке и составу бактериальной флоры. В условиях ускоренного транзита они будут малоэффективны. Это расширяет возможности для применения месалазинов с пролонгированным высвобождением [25].
Поскольку считается, что месалазин действует местно, доставка достаточного количества активного лекарственного средства к пораженному участку является важным фактором, определяющим терапевтическую эффективность, в то время как его профиль системной абсорбции может влиять на переносимость. Месалазин быстро всасывается из тонкой кишки; следовательно, высокие концентрации препарата не достигают толстой кишки [26]. Для обеспечения доставки в пораженную слизистую оболочку был разработан препарат Пентаса – покрытые этилцеллюлозой микрогранулы месалазина с пролонгированным высвобождением (диаметром от 0,7 до 1 мм). Этот пероральный препарат месалазина с этилцеллюлозной оболочкой и пролонгированным высвобождением доступен в трех лекарственных формах (таблетки, капсулы и микрогранулы-саше). Большинство исследований проводилось с таблетками, хотя в отдельных работах изучалась местная биодоступность месалазина из капсул с пролонгированным высвобождением [27] или саше [28]. При растворении в желудочном соке микрогранулы месалазина с пролонгированным ысвобождением приобретают свойства жидкости и проходят через привратник в тонкую кишку. Этилцеллюлоза практически не переваривается во время транзита через желудочно-кишечный тракт. Поглощение воды через этилцеллюлозную мембрану способствует растворению лекарства, образуя градиент концентрации между внутренней и внешней стороной оболочки микрогранулы, по которому месалазин диффундирует в постоянный раствор, высвобождаясь в просвет кишки 29.
Месалазин с этилцеллюлозным покрытием пролонгированного действия оказывает местный эффект на воспаленный участок кишки. У пациентов в процессе исследования от 18% до 20% дозы месалазина с замедленным высвобождением оседало в тощей кишке, в то время как доставка до толстой кишки составляла 82% препарата (из них примерно 75% в виде интактных микрогранул) в течение первых 7 часов после приема лекарства. При этом ни прием пищи, ни наличие диарейного синдрома, ни изменения рН в просвете кишки не влияют на высвобождение месалазина.
Месалазин с этилцеллюлозным покрытием с пролонгированным высвобождением в дозе до 4 г в сутки использовался для поддержания ремиссии и лечения легкого и умеренно активного ЯК в рамках клинических исследований. Высокие дозы месалазина с пролонгированным высвобождением (3-4 г в день) обычно были более эффективны, чем низкие дозы (от 1,5 до 2 г). При дозировке месалазина 2 или 4 г в день улучшались клинические и эндоскопические показатели у пациентов с активным ЯК, а эффективность терапии не зависела от локализации воспалительного процесса. В дозе 1,5 г в день месалазин с пролонгированным высвобождением был так же эффективен, как сульфасалазин (3 г в день). Длительность ремиссии в течение 1 года у пациентов с ЯК, получающих месалазин пролонгированного действия в дозе 1,5 г в день, была аналогична таковой для сульфасалазина (3 г в день) – 54% против 46%. Ежедневный прием препарата оказался эффективнее, чем плацебо, в плане предотвращения эндоскопических и клинических рецидивов заболевания (64% против 38%). В клиническом исследовании больные панколитом, получавшие активную терапию (2 или 4 г в день) или плацебо, в 61%, 52% и 32% случаев соответственно демонстрировали клиническое улучшение, а при поражении дистальных отделов толстой кишки эффект отмечался у 55%, 62% и 37% пациентов соответственно. При этом строго оценивались эндоскопические критерии достижения ремиссии при лечении месалазином пролонгированного действия. По сравнению с плацебо, доза 4 г в день была значительно (p 2,4 г в сутки были эквивалентны для индукции клинической и эндоскопической ремиссии [54]. Кроме того, два обсервационных когортных исследования подтвердили эти данные в реальной клинической практике [55, 56]. В ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 82 пациента с ЯК легкой и средней степени тяжести, 50% больных, получавших будесонид MMX, достигли клинической ремиссии и еще 9,8% имели клиническое улучшение [55]. Интересно, что большинство пациентов (66%) получали будесонид MMX в качестве дополнительного препарата, предполагающего, что комбинированная терапия может быть обоснованным терапевтическим подходом [55]. В многоцентровом проспективном исследовании Danese с соавт. клинические результаты были улучшены среди пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с больными, находившимися на монотерапии будесонидом ММХ [56]. Примечательно, что клинический эффект выявлялся независимо от времени добавления будесонида MMX после попытки оптимизации дозы месалазина [56]. Кроме того, данные о безопасности были обнадеживающими, так как будесонид MMX хорошо переносился и менее 25% пациентов сообщили о побочных реакциях [56]. Несмотря на эти многообещающие данные, положение будесонида MMX среди индукционных агентов остается спорным [57]. Согласно рекомендациям Европейской организации по болезни Крона и колиту (European Crohn´s and Colitis Organisation, ECCO), будесонид MMX следует использовать при левостороннем колите после констатации неэффективности месалазина, в то время как Американская гастроэнтерологическая ассоциация (The American Gastroenterological Association, AGA) предлагает добавлять будесонид MMX независимо от предшествующей терапии [58]. Основываясь на систематическом обзоре и сетевом метаанализе рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность будесонида MMX у пациентов с умеренным ЯК, его можно рассматривать в качестве терапии первой линии или при неэффективности месалазина.
Заключение
Таким образом, месалазины остаются препаратами первой линии лечения больных ЯК легкой и средней степени тяжести. Лечение активного ЯК умеренной степени тяжести должно начинаться с перорального приема месалазина по 4 г в сутки в сочетании с местным месалазином. Наиболее предпочтительными формами месалазинов, с точки зрения эффективности и приверженности к лечению, являются пролонгированные формы месалазинов. Эффективность пролонгированного месалазина с этилцеллюлозным покрытием сопоставима, а в некоторых случаях и выше, по сравнению с другими месалазинами, которые применяются для лечения ЯК. При отсутствии ответа на терапию пероральными месалазинами в сочетании с любым местными формами, рекомендуется назначение топических (будесонид ММХ) или системных ГКС для достижения терапевтического эффекта [15].
Несмотря на большой клинический опыт применения данной группы препаратов, по сей день продолжается работа над созданием оптимальных форм доставки месалазина ко всем отделам толстой кишки, а также исследования по выбору наиболее рациональных схем терапии ЯК.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.
Литература/References
* ФГБУ НМИЦ колопроктологии им. А. Н. Рыжих Минздрава России, Москва, Россия
** ГБУЗ Московский КНЦ им. А. С. Логинова ДЗМ, Москва, Россия
Оптимизация подходов к терапии язвенного колита легкой и средней степени тяжести/ С. С. Белоус, О. В. Князев
Для цитирования: Белоус С. С., Князев О. В. Оптимизация подходов к терапии язвенного колита легкой и средней степени тяжести // Лечащий Врач. 2021; 8 (24): 11-16. DOI: 10.51793/OS.2021.24.8.002
Теги: кишечник, воспаление, комбинированное лечение
Месалазины
Месалазин является препаратом базисной терапии язвенного колита, легкой формы болезни Крона некоторых локализаций, а также ряда других заболеваний.
По химической структуре месалазин является 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК), обладающей местным противовоспалительным действием. Препарат влияет на синтез провоспалительных простагландинов и лейкотриенов, замедляет миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, снижая выраженность воспалительных процессов. Месалазин обладает антиоксидантным эффектом за счет связи его молекул со свободными радикалами.
Препарат принимается внутрь (перорально) в виде таблеток, таблеток MMX или гранул, используется в виде аэрозоля (ректальной пены), суспензии (микроклизм) и свечей. Противовоспалительный эффект месалазина преимущественно местный (на слизистую оболочку кишечника), поэтому важна концентрация препарата, контактирующего с кишечной стенкой, и время этого контакта. Концентрации препарата в крови обычно минимальные и не влияют на его эффективность.
Действующее вещество во всех этих препаратах одно, но высвобождается месалазин в просвете кишечника по-разному. Это зависит от формы выпуска лекарства, его оболочки и структуры.
Ниже дана характеристика основным месалазинам, зарегистрированным в Российской Федерации.
Краткая характеристика препаратов месалазина
1. «Салофальк»
Производство компании «Доктор Фальк Фарма ГмбХ» (Германия). В России представлен в виде таблеток, гранул, ректальной пены, ректальной суспензии и свечей.
а. Таблетки «Салофальк»
Таблетки «Салофальк» покрыты защитной кишечнорастворимой оболочкой из эудрагита L, обеспечивающей pH-контролируемое высвобождение месалазина. Оболочка не растворяется в желудочном соке. Но, попадая в кишку, где уровень pH ≥6,0, она разрушается, и действующее вещество препарата оказывается в просвете кишечника. В терминальном отделе подвздошной кишки высвобождается 15-30% препарата, в толстой кишке – 60-75%.
Высвобождение месалазина из таблеток «Салофальк» начинается в терминальном отделе подвздошной кишки через 110-170 минут после приема препарата, а через 4-5 часов растворение завершается в нисходящей ободочной кишке. На высвобождение месалазина не влияют изменения среды рН из-за приема других препаратов или употребления пищи.
Около 10% месалазина всасывается в кровоток, где он быстро трансформируется в неактивную форму и выводится из организма почками.
Формы выпуска и способ применения
Таблетки «Салофальк» представлены в дозах 250 мг и 500 мг. Принимают их утром, днем и вечером за 1 ч до еды. Таблетки глотают не разжевывая, запивают достаточным количеством жидкости.
б. Гранулы «Салофальк»
Гранулы «Салофальк» — двухкомпонентная лекарственная форма, сочетающая pH-контролируемое высвобождение месалазина с длительным непрерывным выделением лекарственного вещества из ядра на основе оригинальной полимерной матрицы. Кишечнорастворимая защитная оболочка обеспечивает pH-зависимое высвобождение (при значениях кислотности ≥6,0) активной субстанции, начинающееся в терминальном отделе подвздошной кишки и продолжающееся в нижележащих отделах кишечника. Потеря действующего вещества до подвздошной кишки при этом минимальна. Полимерное матричное ядро обеспечивает длительное непрерывное выделение активной субстанции на всем протяжении толстой кишки, вплоть до прямой.
Большое количество гранул (3 г «Салофальк» содержат около 3500 гранул) обеспечивает равномерное и эффективное распределение активной субстанции и, благодаря очень большой площади поверхности, сохраняет эффект даже при диарее.
Препарат достигает илеоцекального отдела примерно через 3 часа, а восходящего отдела толстой кишки — через 4 часа (быстрее, чем при приеме таблеток «Салофальк»). Примерно 80% принятой пероральной дозы достигает толстой, сигмовидной и прямой кишки. Количество препарата, попадающее в кровь и выделяемое с мочой в виде метаболита, меньше, чем при использовании таблеток «Салофальк».
Формы выпуска и способ применения
Гранулы «Салофальк» представлены в дозах 500 мг и 1000 мг. Гранулы следует положить на язык и проглотить, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости. Предписанную дозу «Салофалька» в гранулах нужно принимать один раз в сутки, вне связи с приемом пищи.
в. Ректальная пена (аэрозоль) «Салофальк»
Ректальная пена (аэрозоль) «Салофальк» — лекарственная форма для ректального применения, позволяющая обеспечить оптимальный контакт действующего вещества с поверхностью слизистой оболочки кишечника. Высокоэффективна при активном язвенном колите с локализацией в прямой кишке, а также при левостороннем и распространенном язвенном колите в составе комбинированной терапии. При введении пены через прямую кишку месалазин действует непосредственно на слизистую конечных отделов толстой кишки. Благодаря высокой адгезивной способности пены «Салофальк», препарат может «прилипать» к слизистой оболочке, что обеспечивает длительный контакт месалазина с воспаленным участком кишки. А длительность контакта (экспозиции) увеличивает эффективность препарата.
Форма выпуска и способ применения
Пена «Салофальк» выпускается в аэрозольном баллончике, содержащим 14 аппликаций препарата по 1 г, набор снабжен 14-ю одноразовыми мягкими аппликаторами для введения в прямую кишку. Вводить препарат рекомендуется перед сном (желательно после опорожнения кишечника), однако при частых ночных дефекациях лечащий врач может назначить другое время.
Выдержка из инструкции по применению ректальной пены «Салофальк»:
г. Ректальная суспензия «Салофальк» (микроклизма)
Ректальная суспензия «Салофальк» (микроклизма) — готовая суспензия во флаконе с одноразовыми аппликаторами. Препарат достигает левого (селезеночного) угла толстой кишки. У некоторых пациентов препарат достигает поперечной ободочной и даже восходящей кишки. При применении месалазина в микроклизмах наблюдается низкое всасывание (абсорбция) препарата.
Формы выпуска и способ применения
Микроклизмы «Салофальк» выпускается в дозах 2 г/30 мл и 4г/60 мл. Микроклизмы меньшего объема подойдут пациентам, которым трудно удерживать большие объемы суспензии. Весь объем микроклизмы вводится в прямую кишку на ночь (желательно после опорожнения кишечника), однако при частых ночных дефекациях лечащий врач может назначить другое время.
д. Ректальные суппозитории «Салофальк»
Ректальные суппозитории «Салофальк» — свечи, предназначенные для введения в прямую кишку. Применяются для достижения наибольшей концентрации месалазина именно в этом отделе кишечника.
Формы выпуска и способ применения
Свечи ректальные «Салофальк» выпускаются в дозах по 250 мг, 500 мг и 1000 мг (данная доза не зарегистрирована в России). Свечи вводятся в прямую кишку 1-2 раза в сутки по назначению врача (желательно после опорожнения кишечника). Обычно рекомендуется введение свечи на ночь, однако в зависимости от назначенной частоты введений, сочетания с другими местными формами терапии, а также при ночных дефекациях лечащий врач может назначить другое время.
Благодаря малому размеру гранул (около 1 мм), способствующему беспрепятственному пассажу через желудок, их можно принимать вне зависимости от приема пищи.
2. «Пентаса»
Производство компании «Ферринг» (Дания). Представлена в Российской Федерации в виде таблеток, гранул и свечей.
а. Таблетки «Пентаса»
Таблетки «Пентаса» покрыты кишечнорастворимой оболочкой. После приема распадается на микрогранулы, покрытые этилцеллюлозой. Микрогранулы действуют как самостоятельные формы препарата с замедленным высвобождением. Это обеспечивает терапевтический эффект на всем протяжении от двенадцатиперстной до прямой кишки, независимо от рН. Микрогранулы достигают двенадцатиперстной кишки в течение часа после приема таблетки, независимо от приема пищи. Время прохождения препарата через тонкую кишку в среднем составляет 3-4 часа. Около 30-50% принятой дозы абсорбируется в тонкой кишке.
Форма выпуска и способ применения
Таблетки «Пентаса» выпускаются в дозах по 500 мг. Рекомендуется принимать после еды не разжевывая в 2-3 приема. Таблетку можно разделить на несколько частей или растворить в воде, чтобы было легче проглотить.
б. Гранулы «Пентаса»
Гранулы «Пентаса» — микрогранулы, покрытые этилцеллюлозой. Действуют как самостоятельные формы препарата с замедленным высвобождением, что обеспечивает терапевтический эффект на всем протяжении от двенадцатиперстной до прямой кишки, независимо от рН. Микрогранулы достигают двенадцатиперстной кишки в течение часа, независимо от приема пищи. Время прохождения препарата через тонкую кишку в среднем 3-4 часа.
Форма выпуска и способ применения
Гранулы «Пентаса» выпускаются в дозах по 1000 мг и 2000 мг. Гранулы рекомендуется принимать после еды, не разжевывая. Содержимое одного пакетика высыпать на язык и запить водой или соком.
в. Ректальные суппозитории «Пентаса»
Форма выпуска и способ применения
Свечи ректальные «Пентаса» выпускаются в дозах по 1000 мг. Внешне похожи на продолговатые таблетки. Свечи вводятся в прямую кишку 1-2 раза в сутки по назначению врача, желательно после опорожнения кишечника. Обычно рекомендуется введение свечи на ночь, однако в зависимости от назначенной частоты введений, сочетания с другими местными формами терапии, а также при частых ночных дефекациях лечащий врач может назначить другое время.
Препарат можно смочить водой для более легкого введения.
3. «Мезавант»
Производство компании «Джонсон&Джонсон» (США). Представлен в Российской Федерации в виде таблеток MMX. Таблетки MMX «Мезавант» имеют ядро, содержащее месалазин в многокомпонентной матрице. Ядро окружено оболочкой из сополимеров метакриловой кислоты типов А и В. Месалазин выделяется в кишечнике только при достижении рН >7. Исследования с проведением сцинтиграфии показали, что после однократного приема натощак 1,2 г препарата здоровыми добровольцами месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Следы 14С-меченного месалазина выявлялись на всем протяжении толстой кишки. Полный распад таблетки и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17,4 ч. После однократного приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2,4 или 4,8 г в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21–22% от принятой дозы.
Форма выпуска и способ применения
Таблетки MMX «Мезавант» выпускаются в дозе по 1,2 г (1200 мг). Вся рекомендованная доза принимается 1 раз в день во время еды. Таблетки нельзя раздавливать или разжевывать, их следует глотать целиком.
4. «Месакол»
Производство компании «СанФарма» (Индия). Представлен в Российской Федерации в виде таблеток. Таблетки «Месакол» покрыты кишечнорастворимой оболочкой из эудрагита-L и эудрагита-S, которая растворяется при pH>7. Основная часть месалазина (60-79%) высвобождается в толстой кишке.
Формы выпуска и способ применения
Таблетки «Месакол» выпускаются в дозе 400 мг. Рекомендованная доза препарата принимается в 2-3 приема. Таблетки следует принимать до еды, не разжевывая.
5. «Асакол»
Производство компании «Tillots Pharma» (Швейцария). Представлен в Российской Федерации в виде таблеток. Таблетки «Асакол» покрыты кишечнорастворимой оболочкой из Эудрагита-S. Высвобождение препарата начинается в толстой кишке при pH>7.
Формы выпуска и способ применения
Таблетки «Асакол» выпускаются в дозе по 400 мг и 800 мг Рекомендованная доза препарата принимается в 2-3 приема. Таблетки следует принимать до еды, не разжевывая.
6. «Кансалазин»
Производство ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия). Представлен в Российской Федерации в виде таблеток. Результаты исследования биоэквивалентности препарата Кансалазин оригинальному препарату месалазина (производство датской компании «Ферринг АС») подтвердили полное соответствие динамики и концентрации месалазина в кишечнике при приеме Кансалазина и оригинального препарата. Таким образом, производитель рассматривает таблетки «Кансалазин» как препарат, обладающий тем же эффектом, что и таблетки «Пентаса».
Форма выпуска и способ применения
Таблетки «Кансалазин» выпускаются в дозе по 500 мг Рекомендованная доза препарата принимается в 2-3 приема. Таблетки рекомендуется принимать после еды не разжевывая.
Показания для применения месалазина
Многие пациенты с язвенным колитом и болезнью Крона знакомы с этим лекарственным средством под различными коммерческими названиями (Салофальк, Пентаса, Мезавант, Месакол, Асакол и т.д.).
Чаще всего эти препараты назначаются при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), в первую очередь, при язвенном колите.
Месалазин и язвенный колит
Согласно Российским и Европейским рекомендациям 2017 года месалазин является препаратом для базисной терапии язвенного колита любой локализации. Клинические исследования показали что все коммерческие формы месалазина одинаково эффективны в лечении язвенного колита.
Тогда в чем же их различие? Почему одним пациентам помогают гранулы месалазина с pH зависимым высвобождением, другим – таблетки с замедленным высвобождением препарата, а некоторым вообще не становится лучше?
Несомненно, различия в препаратах есть. В разделе с общими характеристиками месалазинов достаточно подробно рассмотрены механизмы высвобождения действующего вещества из таблеток и гранул. Иногда на высвобождение и равномерное распределение препарата по кишке влияет кислотность (т.е. та самая pH) в кишечнике. В других случаях высвобождение месалазина не зависит от pH, но зависит от времени прохождения по кишке. При патологических состояниях значения pH могут сильно меняться и отличаться от нормы. Так, согласно результатам одного исследования (на ограниченной группе здоровых лиц), значения pH не достигали 7 ни в одном отделе желудочно-кишечного тракта в 25% случаях. В 90% случаях (опять же не у всех участников исследования) pH превышало значение 6. То есть существует вероятность, что у ряда пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона месалазины с pH-зависимой системой высвобождения (Салофальк, Месакол, Асакол, Мезавант) могут быть менее эффективны, чем ожидается.
При использовании pH-независимых месалазинов (Пентаса, Канасалазин) исследователи обращают внимание, что большая часть препарата начинает высвобождаться еще в тонкой кишке, а значит существует вероятность, что в толстой кишке концентрация месалазина будет меньше, чем необходимо для достижения эффекта. В ряде случаев такую вероятность можно снизить увеличением дозы препарата.
Доза назначаемого месалазина — еще одна причина успеха или неуспеха в лечении ВЗК. Недостаточная доза препарата ведет к плохому ответу на терапию.
Важно правильно оценить локализацию поражения кишечника. Именно она (проктит, левосторонний или распространенный/тотальный язвенный колит) обуславливает выбор лекарственной формы месалазина (таблетки, гранулы, пена, микроклизмы или свечи). Так, например, свечи могут быть использованы в терапии первой линии при язвенном колите с поражением прямой кишки.
Наконец, месалазины могут не оказывать ожидаемый положительный эффект из-за высокой активности заболевания. В этом случае их сочетают с другими препаратами (в том числе с гормональным средствами и иммуносупрессорами).
Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод:
Хорошее знание механизма действия препаратов и возможностей различных лекарственных форм позволяет врачу-гастроэнтерологу подобрать для пациента индивидуальную схему лечения.
Месалазин и болезнь Крона
Месалазин может назначаться также при хронических колитах неясного или неуточненного происхождения, лучевых (радиационных) колитах, дивертикулярной болезни кишечника и т.д.
Побочные эффекты при применении месалазина
Побочные эффекты месалазина достаточно подробно изложены в официальной инструкции к препарату, однако в целом препарат переносится хорошо даже в больших дозах и при длительном приеме (у 93-98% пациентов).
Аллергические реакции немедленного типа (отек мягких тканей, отек Квинке, анафилаксия) при приеме месалазина колеблется от 0,07 до 0,1% случаев.
Риск аллергических реакций в целом увеличивается у пациентов с бронхиальной астмой.
Препарат токсичен для печени, поджелудочной железы и костного мозга. Лекарственное поражение печени и клинически незначимое изменение печеночных тестов (повышение АЛТ и/или АСТ) при приеме месалазина встречается в 2,6-4% случаев. Токсический панкреатит (воспаление поджелудочной железы) отмечается еще реже — менее 1% случаев.
Месалазин, беременность и грудное вскармливание
В статье «Часто задаваемые вопросы по ВЗК» мы рассмотрели проблему зачатия, беременности и родоразрешения при язвенном колите и болезни Крона.
Эти диагнозы — вовсе не приговор, пациентки с ВЗК могут беременеть и рожать. В то же время, пациентка может нуждаться в продолжения приема месалазина даже во время беременности.
Влияние месалазина на зачатие
Данных о влиянии месалазина на способность мужчин к зачатию (в отличие, например, от сульфасалазина) нет.
Месалазин, беременность и грудное вскармливание
Месалазин в форме таблеток или гранул проникает в грудное молоко (примерно 0,1% принятой дозы препарата, метаболит месалазина N-ацетил-5-аминосалициловая кислота — в более высокой концентрации). Он также проникает через плацентарный барьер, но концентрация вещества в тканях плода значительно ниже, чем при применении в терапевтических дозах у взрослых людей. Исследования на животных не выявили неблагоприятного действия месалазина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства.
Месалазин в свечах, аэрозоле и суспензии также всасывается в кровь и проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Но в отличие от приема таблеток и гранул такого месалазина значительно меньше.
Обострение ВЗК и беременность. Есть ли вред для матери и ребенка? Статистический анализ 2000 беременностей (1300 при язвенном колите, 700 при болезни Крона) показал, что у 83% женщин с болезнью Крона и у 85% — с язвенным колитом беременность протекала нормально. Частота развития пороков у детей составила 1% — как и у детей здоровых родителей. Однако исследования показали, что эти показатели хуже у матерей с активным ВЗК в фазе обострения. Более того, у женщин с обострением заболевания продолжительность беременности была ниже, а дети имели меньший вес при рождении и меньшие значения баллов по шкале Апгар.
Беременность с ВЗК в фазу ремиссии мало отличается от обычной, в то время как обострение увеличивает риск аномальной беременности. Поэтому необходимо продолжение лечения даже во время беременности.
Принимать или не принимать месалазин во время беременности? Прежде чем ответить на вопрос, важно вспомнить, для чего месалазин используется при ВЗК. Месалазин — это препарат достижения и поддержания ремиссии при язвенном колите. Отказ от него либо лишит беременную женщину возможности лечения обострения, либо увеличит риск обострения во время беременности, если зачатие произошло в период ремиссии.
Исследования на животных и наблюдения за людьми не выявили тератогенного действия месалазина на плод, то есть препарат не вызывает уродств или пороков развития. Поэтому рекомендации Европейского консенсуса по репродукции и беременности при ВЗК (2015 год) сводятся к тому, что у использование месалазина не связано с высоким риском нежелательных эффектов, лекарство может использоваться при беременности, а также в период грудного вскармливания в дозе не более 3 г в сутки (для таблеток и гранул). Исключение — препараты «Месакол» и «Асакол», которые в своей оболочке содержат дибутил фталат (влияет на развитие мочеполовой системы плода у животных). В связи с возможным влиянием дибутил фталата на плод человека, «Месакол» и «Асакол» запрещены к приему беременными.
В Российской Федерации рекомендаций по ведению беременных при ВЗК в настоящее время нет, поэтому врачи ориентируются на официальные инструкции к месалазинам.
Так, например, в инструкции к таблеткам и гранулам «Салофальк» в I триместре беременности назначение препарата возможно по строгим показаниям. Во II и III триместрах «Салофальк» следует применять только когда потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. «Салофальк» в форме гранул можно применять в период грудного вскармливания, если потенциальный эффект его применения для матери превышает возможный риск неблагоприятного действия для ребенка. Если у новорожденного, вскармливаемого грудью, появляется диарея, грудное вскармливание необходимо прекратить.
Поэтому большинство месалазинов (исключая Асакол и Месакол) разрешены для использования в период беременности и грудного вскармливания, однако доза и форма препарата определяются лечащим врачом.