Метахронная опухоль что это
Метахронная опухоль что это
С улучшением выживания онкологических больных после проведенного лучевого лечения проблема долгосрочных рисков от лучевой терапии, в том числе риск развития второй опухоли, становится все более важной [1, 4, 7, 8]. Известно, что заболеваемость индуцированным лечением раком на 14 % выше в сравнении с населением в целом [5]. Исследования сообщили, что у пациентов, подвергнутых лучевой терапии, есть небольшая (RR 1·1-1·4) повышенная опасность второго рака по сравнению с теми, кто не подвергался лучевой терапии [3, 6].
В настоящее время в рандомизированных клинических испытаниях (Фаза III) наиболее объективно определяется и проверяется только такой показатель, как общая выживаемость. Вместе с тем появление новых видов лечения и многообразие обработки полученных в ходе исследований данных привели к использованию таких показателей, как выживаемость без прогрессирования и время оценки неэффективности лечения [2]. Однако, хотя эти показатели в последнее время часто используются, они еще плохо определены и определения различаются в разных испытаниях, что ограничивает их использование в качестве первичных показателей. Более того, эта изменчивость определений влияет на оценку эффективности лечения.
В 2013 году был опубликован Протокол проекта DATECAN [2]. Проект DATECAN должен привести к разработке рекомендаций, которые могут быть использованы в качестве руководящих принципов в исследованиях, что должно привести к стандартизации определений времени до наступления события в рандомизированных клинических испытаниях, позволяя выполнить соответствующие сравнения результатов будущих исследований [2].
Цель исследования: определить выживаемость больных первично-множественным метахронным раком после лучевой терапии первой опухоли с учетом вида (бета-терапия, гамма-терапия, фотонная – глубокая рентгеновская, фотонная-рентгеновская) и способа (близкофокусная, аппликационная, внешнее дистанционное облучение, внутриполостная, дистанционная и внутриполостная, дистанционная и внутритканевая, открытыми полями) лучевой терапии и риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения.
Материал и методы исследования
Материалом исследования являлись архивные данные по лечению больных в Челябинском окружном онкологическом диспансере (ГБУЗ ЧОКОД). Мы выделили группу из 232 больных, у которых впоследствии после лучевой терапии первой опухоли возникли первично-множественные метахронные опухоли. Для статистической обработки результатов исследования мы использовали программы IBM SPSS Statistics Version 22.0.0.0; Statistica Version 10.0.0.0.
Результаты исследования и их обсуждение
Средний возраст больных на момент установления диагноза первичной опухоли составил 60,23 лет (от 18 до 85 лет). Интервал времени от появления первой опухоли до появления второй опухоли составил в среднем 91,81 месяц, интервал времени от начала лучевой терапии первой опухоли до появления второй опухоли составил в среднем 87,90 месяцев. В группах живых (134 человека) и умерших (98 человек) больных интервал времени от начала лучевой терапии первой опухоли до появления второй опухоли составил в среднем соответственно 97,05 и 75,42 месяцев. При анализе сроков возникновения второй опухоли по критерию однородности дисперсий (статистика Ливиня) для сроков возникновения второй опухоли от начала лучевой терапии достоверные различия вышеуказанного показателя в группах живых и умерших получены не были (показатели значимости = 0,156). В результате проведенного однофакторного дисперсионного анализа определено, что дисперсия между средними значениями срока развития второй опухоли от начала лучевого лечения всего в 3,5 раза выше, чем внутригрупповая дисперсия (F = 3,545; значимость = 0,061).
В среднем в группе пациентов, получивших лучевую терапию первой опухоли, пациенты прожили 129,41 месяцев от момента установки диагноза первой опухоли, 127,03 месяца от начала лучевого лечения первой опухоли и 37,64 месяца от момента появления второй опухоли.
На следующем этапе исследований мы определили выживаемость больных в зависимости от вида лучевой терапии (бета-терапия, гамма-терапия, фотонная – глубокая рентгеновская, фотонная-рентгеновская) (рис. 1).
Среднее время выживания после бета-терапии и гамма-терапии было одинаковым и составило 204,00 месяца, после фотонной глубокой рентгентерапии – 60,00 месяцев, после фотонной рентгеновской – 125,88 месяцев (рис. 1).
На следующем этапе наших исследований мы определили выживаемость больных в зависимости от способа лучевой терапии (близкофокусная, аппликационная, внешнее дистанционное облучение, внутриполостная, дистанционная и внутриполостная, дистанционная и внутритканевая, открытыми полями) (рис. 2).
По данным рис. 2, среднее время выживания после применения близкофокусной терапии составило 83,25 месяца, после внешнего аппликационного облучения – 54,00 месяца, после внешнего дистанционного облучения, внутриполостной терапии и сочетанной терапии (дистанционное и внутриполостное облучение) время выживания было одинаковым и составило 204,00 месяца, после сочетания дистанционной и внутриполостной терапии – 123,00 месяца и после облучения открытыми полями – 60,00 месяцев (рис. 2).
На следующем этапе наших исследований мы определили риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения больных в зависимости от вида и способа лучевой терапии (рис. 3, 4).
По данным рис. 3, риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения при бета-терапии несколько повышался в интервалах 48 и 108 месяцев, при гамма-терапии риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения повышался в интервалах 12, 36, 48 и 96 месяцев, при фотонной рентгеновской терапии риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения повышался в интервалах 36, 72 и 120 месяцев (рис. 3).
Рис. 1. Выживаемость больных в зависимости от вида лучевой терапии
Рис. 2. Выживаемость больных в зависимости от способа лучевой терапии
Рис. 3. Риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения в зависимости от вида лучевой терапии
Рис. 4. Риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения в зависимости от способа лучевой терапии
По данным рис. 4, риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения при близкофокусной лучевой терапии несколько повышался в интервалах 36 и 72 месяцев, при внешнем аппликационном облучении риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения повышался в интервале 48 месяцев, при внешнем дистанционном облучении риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения повышался в интервале 204 месяца, при внутриполостной терапии – в интервале 96 месяцев, при сочетании внутриполостной терапии и дистанционного облучения – в интервале 36 месяцев, при сочетании дистанционной и внутритканевой терапии риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения повышался в интервалах 12 и 120 месяцев (рис. 4).
Таким образом, наше исследование показало, что наибольшая выживаемость больных с первично-множественными метахронными опухолями отмечается в группах больных с бета- и гамма-терапией с внешним дистанционным облучением первой опухоли, а наименьшая – в группе больных с глубокой фотонной рентгентерапией и близкофокусной терапией первой опухоли. При этом риск возникновения неблагоприятного исхода в период лечения повышался по интервалам неодинаково для различных видов и способов лучевой терапии.
Рецензенты:
Яйцев С.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой онкологии, ГБОУ ВПО ЮУГМУ, г. Челябинск;
Жаров А.В., д.м.н., профессор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии, ГБОУ ВПО ЮУГМУ, г. Челябинск.
Первично-множественные опухоли
Первично множественные опухоли – неоплазии, возникающие одновременно или через определенный промежуток времени и не являющиеся метастазами друг друга. Могут быть доброкачественными или злокачественными, мультицентрически располагаться в одном органе, возникать в парных органах, локализоваться в пределах одной системы или нескольких систем. Возникают в результате соматических мутаций или наследственных генетических аномалий. Диагностируются на основании клинических симптомов, лабораторных и инструментальных исследований. Тактика лечения определяется типом, распространенностью, локализацией и степенью злокачественности новообразований.
Общие сведения
Первично множественные опухоли – две или более неоплазии различного генеза, одновременно либо последовательно развившиеся в одном или нескольких органах. В большинстве случаев диагностируются два новообразования. Три узла обнаруживаются у 5-8% пациентов. Случаи четырех и более неоплазий являются крайне редкими и рассматриваются как казуистические. В последние десятилетия отмечается резкое увеличение количества первично множественных опухолей, однако истинная частота их развития пока является предметом исследований.
Согласно статистическим данным, первично множественные опухоли выявляются у 13% пациентов с онкологическими заболеваниями, однако некоторые специалисты указывают, что эта цифра может быть заниженной из-за возможных диагностических ошибок (при определении независимого процесса, как метастаза первичного новообразования) и гибели некоторых больных до появления симптомов второй неоплазии. Лечение первично множественных опухолей осуществляют онкологи, гастроэнтерологи, эндокринологи, маммологи, гинекологи и специалисты в других сферах медицины (в зависимости от локализации новообразований).
Первое упоминание о множественных неоплазиях встречается в трудах Авиценны, который более тысячи лет назад описал двухсторонний рак молочных желез. В XIX веке описания первично множественных опухолей стали все чаще встречаться в специализированной литературе. Наиболее существенный вклад в определение понятия и изучение данной патологии внес немецкий хирург Бильрот. В частности, он первым дал определение подобным патологическим состояниям, отнеся к первично множественным опухолям новообразования различной структуры, локализующиеся в разных органах и дающие собственные метастазы.
В первой половине XX века формулировка Бильтота была пересмотрена. В настоящее время первично множественными опухолями считаются неоплазии, которые могут располагаться в одном или в разных органах. Основным условием отнесения заболеваний к этой категории является одновременное или последовательное появление в организме нескольких независимых друг от друга очагов трансформации клеток. Второе и последующие новообразования не должны возникать в результате контактного распространения, лимфогенного или гематогенного метастазирования.
Причины
Непосредственной причиной развития солитарных и первично множественных опухолей являются генетические мутации, обусловленные несколькими факторами. С учетом особенностей этиопатогенеза различают три основных типа неоплазий: возникшие в результате спонтанных соматических мутаций, образовавшиеся вследствие индуцированных соматических мутаций, являющиеся результатом передающихся по наследству генетических мутаций. Следует учитывать, что подобное разделение является достаточно условным. На практике, скорее, можно выделить преобладающую причину развития, которая сочетается с другими, менее значимыми факторами.
При первично множественных опухолях перечисленные мутации могут сочетаться. Возможны любые комбинации, например, первое новообразование развивается спонтанно, второе – в результате индукции; первое является наследственным, второе – индуцированным; оба рака имеют одну и ту же природу (наследственность, воздействие экзогенных факторов) и т. д. При этом у больных первично множественными опухолями отмечается преобладание индуцированных и наследственных мутаций.
В числе наиболее значимых факторов, индуцирующих развитие первично множественных опухолей, рассматривают курение, проживание в неблагоприятных экологических зонах, профессиональные вредности (контакт с химическими мутагенами на некоторых производствах, превышение установленных нагрузок у радиологов), многократные рентгенологические обследования, лучевую терапию и химиотерапию предшествующих онкологических заболеваний. Вероятность возникновения первично множественных опухолей также повышается при нарушениях питания, иммунодефицитных состояниях, гормональных расстройствах и некоторых эндемических заболеваниях.
В список наследственных синдромов, сопровождающихся облигатным развитием или повышенной вероятностью возникновения онкологических поражений, включают более 100 заболеваний. Первично множественные опухоли развиваются или могут развиться при трети таких заболеваний. Наиболее известными синдромами являются МЭН-1, МЭН-2 и МЭН-3, при которых выявляются множественные эндокринные неоплазии. Кроме того, первично множественные опухоли могут диагностироваться при синдроме Линча, синдроме Гарднера, болезни Гиппеля-Линдау, синдроме Пейтца-Егерса и других.
Классификация
Существует несколько классификаций, созданных на разных этапах изучения данной патологии. Современные специалисты обычно используют классификацию Бебякина, разработанную в 1974 году. Согласно этой классификации выделяют следующие типы первично множественных опухолей:
Диагностика
Основой успешной диагностики первично множественных неоплазий является комплексный подход, разработанный с учетом особенностей возникновения и течения этой группы заболеваний. Одной из наиболее распространенных проблем при обнаружении первично множественных опухолей является отсутствие четкой клинической картины, характерной для каждого новообразования. Проявления неоплазий могут накладываться друг на друга, симптомы одного из поражений могут быть слабо выраженными, маскироваться под неопухолевое заболевание или имитировать признаки отдаленных метастазов.
Хотя бы частично решить эту проблему позволяют продуманные планы первичного и последующих обследований, составленные с учетом возможности развития первично множественных опухолей. Так, при локализации солитарного новообразования в зоне молочной железы специалисты уделяют пристальное внимание состоянию второй молочной железы и внутренних женских половых органов, при расположении неоплазии в области желудка – состоянию толстого кишечника, кожи, яичников, матки и молочных желез и т. д. План обследования в каждом конкретном случае составляется индивидуально. Решающую роль при постановке диагноза обычно играют радиологические методики (рентгенография, КТ), УЗИ, МРТ и гистологические исследования.
Вероятность развития первично множественных опухолей у онкологических больных в 6 раз выше, чем в среднем по популяции. С учетом этого обстоятельства, все пациенты с такими заболеваниями после лечения должны находиться под диспансерным наблюдением и проходить регулярные обследования. Такая мера позволяет выявлять рецидивы первичной неоплазии и диагностировать метахронные первично множественные опухоли. Риск развития второго онкологического поражения увеличивается в возрасте 55-70 лет, что должно учитываться при планировании обследования пациентов.
Лечение первично множественных опухолей
Лечение синхронных неоплазий осуществляется одновременно. В зависимости от локализации новообразований и состояния больного хирургическое вмешательство может проводиться единовременно либо быть поэтапным. При планировании очередности операций при первично множественных опухолях учитывают степень распространенности каждого онкологического процесса. В ряде случаев по поводу одного новообразования может быть проведено радикальное лечение, по поводу другого – симптоматическое или паллиативное.
При выборе консервативных методик ориентируются на чувствительность каждой опухоли к радиотерапии и различным химиопрепаратам. Тактика лечения метахронных первично множественных опухолей соответствует тактике лечения солитарных новообразований аналогичных стадий и локализаций. Прогноз определяется видом, расположением, стадией и степенью злокачественности первично множественных опухолей. Отдаленные результаты лечения метахронных неоплазий примерно совпадают с результатами терапии одиночных образований. При синхронных процессах прогноз ухудшается.
Метахронный рак
Содержание Скрыть
Метахронный рак относится к редким типам заболеваний, характеризующихся развитием злокачественных опухолей. При отсутствии терапии на первых стадиях развития прогноз неблагоприятный, так как патологический процесс затрагивает многие органы и системы.
Общее представление
Метахронный рак относят к одной из форм двухстороннего поражения. Новообразования формируются на парных или с одинаковой гистологической структурой органах. В первую очередь он формируется только на одном, а спустя некоторое время распространяется и на парный орган.
Метахронный рак – редкое онкологическое заболевание, поражающее любые системы и органы. Возникает на фоне генетической предрасположенности, облучения, воздействия канцерогенов.
В начале развития симптоматика отсутствует. Далее появляется головокружение, слабость, головные боли, снижение веса, желтушность кожи, анемия.
Диагностируют рак с помощью результатов анализа крови, теста на онкомаркеры, УЗИ, рентгена, МРТ, КТ. Основной метод лечения – хирургическое вмешательство.
Заболевание встречается с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин в возрасте от 35 лет.
Какие органы и ткани поражает
Особенностью метахронного рака является то, что патологический процесс распространяется на парне органы. Развитию образований подвержены почки, легкие, молочные железы, яичники.
Кроме этого, развитию новообразования подвержены маточные трубы, бронхи, мочеточники, надпочечники.
Вариантов развития патологии существует множество. Но специалисты выделяют только два основных типа: метахронный и синхронный.
В первом случае поражение обоих органов происходит с большим интервалом. При этом после образования одной опухоли проходит от полугода до года. В этом случае устанавливается первично-множественный метахронный рак.
Но если время между возникновением новообразований составляет менее 6 месяцев, устанавливается первично-множественный синхронный рак.
В результате множества различных вариантов развития патологии специалисты выделяют метахронно-синхронный и синхронно множественный.
В свою очередь, первично-множественный рак подразделяют на:
Кроме этого, подобные опухоли способны сочетаться с доброкачественными образованиями.
Определение типа заболевания позволяет подобрать правильный курс терапии и исключить развитие осложнений.
Провоцирующие факторы
Специалистами не установлено точных причин развития патологии. Но выделен ряд провоцирующих факторов.
Считается, что главным из них является генетическая предрасположенность. Также ученые считают, что новообразования подобного типа возникают в результате воздействие вредных веществ и облучения.
Это могут быть химические или токсические вещества. В группу риска входят люди, работающие на вредном производстве.
К провоцирующим факторам также относится курение, употребление спиртных напитков, проживание в районах с неблагоприятной атмосферой, неправильное питание, травмы.
По мнению специалистов, мутация клеток может происходить на фоне уже имеющегося образования доброкачественного течения.
Клиническая картина
Симптомы метахронного рака разнообразны, но на первой стадии развития не проявляются. На ранних этапах возникают общие признаки, которые сопровождают любое новообразование злокачественного характера. К ним относятся слабость, головные боли, головокружение, снижение аппетита, потеря веса.
По мере увеличения размеров образования в зависимости от его локализации возникают специфические признаки. У пациентов наблюдаются желтушность кожных покровов, нарушение работоспособности пищеварительной системы, болезненные ощущения в области локализации очага патологического процесса.
Среди симптомов наблюдаются бессонница, анемия, изменение цвета каловых масс, понос, тошнота и рвота. Пациенты жалуются на повышенную потливость, стремительное снижение веса.
При достижении новообразования больших размеров возникают признаки интоксикации, выражающиеся в ухудшении состояния, сонливости, чрезмерной слабости.
Диагностика
Установление точного диагноза затруднено, так как метахронный рак часто маскируется под другие заболевания.
При появлении симптомов специалист проводит внешний осмотр, устанавливает имеющиеся жалобы и назначает инструментальные и лабораторные методы диагностики.
В первую очередь пациенту следует сдать кровь на установление наличия онкомаркеров, воспалительного процесса и степени поражения внутренних органов.
Для определения локализации очага патологического процесса и выявления метастатических поражений используются ультразвуковое, эндоскопическое исследование, рентген с применением контраста.
В некоторых случаях назначается магнитно-резонансная или компьютерная томография. Послойное сканирование тканей отличается большой информативностью и позволяет получить точные данные.
На основе полученных результатов устанавливается диагноз, определяется степень распространения патологического процесса, наличие метастазов, назначается курс терапии.
Методы лечения
Терапия при метахронном раке проводится комплексно, особенно при установлении метастатических поражений.
Метахронная опухоль что это
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, 125167, Москва, Россия
ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Научно-клиническое отделение гематологической хирургии Гематологического научного центра Минздрава РФ, Москва
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Синхронные и метахронные миелоидные и лимфоидные опухоли
Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(7): 37-44
Меликян А. Л., Колошейнова Т. И., Горячева С. Р., Суборцева И. Н., Вахрушева М. В., Колосова Е. Н., Судариков А. Б., Абдуллаев А. О., Двирнык В. Н., Варламова Е. Ю., Ковригина А. М., Туркина А. Г. Синхронные и метахронные миелоидные и лимфоидные опухоли. Терапевтический архив. 2014;86(7):37-44.
Melikjan A L, Kolosheĭnova T I, Goriacheva S R, Subortseva I N, Vakhrusheva M V, Kolosova E N, Sudarikov A B, Abdullaev A O, Dvirnyk V N, Varlamova E Iu, Kovrigina A M, Turkina A G. Synchronous and metachronous myeloid and lymphoid tumors. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(7):37-44.
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, 125167, Москва, Россия
ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Научно-клиническое отделение гематологической хирургии Гематологического научного центра Минздрава РФ, Москва
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями высока вероятность развития второй опухоли. Проблеме первично-множественных лимфоидных и миелоидных новообразований в мировой и отечественной литературе посвящено сравнительно небольшое количество сообщений 7.
ПМО могут быть диагностированы в любом возрасте, чаще всего у лиц старше 50 лет. По данным литературы, преобладает сочетание 2 опухолей. Случаи тройной и более локализации наблюдаются реже. За последнее десятилетие частота возникновения ПМО имеет тенденцию к увеличению. Причины их возникновения достоверно неизвестны. Увеличение частоты выявления ПМО может быть показателем не истинного увеличения числа этих заболеваний, а улучшением диагностики. Наряду с этим нельзя отрицать и возможности действительного роста частоты развития первично-множественных злокачественных опухолей; успехи диагностики и лечения больных с солитарными злокачественными опухолями и пациентов с заболеваниями системы крови способствуют увеличению продолжительности жизни после излеченной первой опухоли. При этом чем больше продолжительность жизни, тем выше вероятность развития у таких больных второй опухоли. Именно в этой все увеличивающейся группе длительно живущих после излечения первой опухоли больных могут возникать новые опухоли, создавая реальные предпосылки для действительного увеличения частоты первично-множественных новообразований. Урбанизация, возрастание интенсивности канцерогенных воздействий вносят свой вклад в развитие ПМО. В литературе все чаще встречаются сообщения о роли наследственных и приобретенных иммунодефицитных состояний в развитии ПМО, например, при В-ХЛЛ генетическая нестабильность, нарушение репарации ДНК, иммунодефицит, спровоцированный как самим заболеванием, так и его лечением, являются факторами, предрасполагающими к развитию второй опухоли [2, 15, 16].
Нам представилось интересным проанализировать случаи возникновения ПМО у гематологических больных, которые наблюдались и лечились в поликлиническом отделении Гематологического научного центра.
Целями данной публикации явились определение этиологической и патогенетической связи в развитии первично-множественных миелоидных и лимфоидных опухолей; характеристика особенностей клинического течения ПМО у пациентов с гемобластозами; разработка тактики лечения больных с синхронно и метахронно выявленными опухолями; определение влияния химиотерапии (ХТ) одного заболевания на течение и прогноз другого. Кроме того, нами приведено описание 3 клинических случаев ПМО тройной локализации у одного больного.
Материалы и методы
Всем больным проведено стандартное клиническое обследование, включающее современные методы диагностики онкогематологических заболеваний. Верификацию лимфоидных и миелоидных новообразований осуществляли в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения и Международного рабочего совещания по хроническому лимфолейкозу (IWCLL) [17, 18]. Проводили иммунофенотипирование и иммуногистохимическое исследование с традиционным набором антител для лимфоидных заболеваний. Всем пациентам с МПЗ выполнено стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) клеток костного мозга (КМ) с обязательным анализом не менее 20 метафаз в каждом исследуемом образце костного мозга. В отсутствие или при недостаточном количестве пригодных для анализа метафаз, а также при проведении необходимых дополнительных исследований применяли метод флюоресцентной in situ-гибридизации с использованием соответствующих ДНК-зондов фирмы «Abbott Mol». При исследовании проводили анализ не менее 200 интерфазных ядер. Молекулярное исследование уровня экспрессии гена BCR-ABL p210 и мутации V617F гена JAK2 проведено методом полимеразной цепной реакции в реальном времени на приборе Rotor Gene 6000 («Corbett Research», Австралия).
Результаты
Исходя из анализа данных случаев, можно сделать заключение о вероятной генотоксической роли полихимиотерапии, проведенной в отношении ЛПЗ в развитии вторых опухолей. Однако механизмы, лежащие в основе связи между МПЗ и ЛПЗ, неизвестны.
ММ с секрецией парапротеина IgАλ диагностирована через 2 мес (синхронно) после диагностики JAK2-позитивной ЭТ у 76-летней пациентки, получавшей терапию ГОМ.
МГНГ обнаружена у 7 (41%) пациентов с МПЗ. Диагноз МГНГ установлен на основании следующих общепринятых критериев: содержание моноклонального белка Через 5 лет после установления диагноза ПМФ (экспрессия JAK2V617F составила 95%) на фоне терапии ГОМ в стандартной дозировке отмечены лейкоцитоз в периферической крови до 30,5·109/л и усиление фиброза стромы КМ с расширением гранулоцитарного ростка за счет незрелых и промежуточных форм по данным гистологического исследования трепанобиоптата. При цитогенетическом исследовании филадельфийская хромосома выявлена в 95% клеток, уровень транскрипта BCR/ABL составил 49,5%. Диагностирован Ph+ХМЛ, хроническая фаза. Назначен иматиниб в дозе 400 мг/сут, в дальнейшем в связи с развитием токсичности иматиниб через 3 мес заменен нилотинибом с хорошим клиническим и молекулярным эффектом. При контроле через 12 мес терапии ингибиторами тирозинкиназ экспрессия ВСR-ABL p210 снизилась с 49,5 до 1,05%, а экспрессия JAK2V617F уменьшилась с 95 до 56%.
У 2 других пациентов отмечено синхронное возникновение заболеваний: ПМФ/Ph+ХМЛ и ИП/Ph+ХМЛ.
Таким образом, несмотря на то что тактика лечения пациентов с сочетанием 2 видов МПЗ до настоящего времени не разработана, полученный опыт свидетельствует о том, что терапия должна проводиться в двух направлениях: эрадикация Ph-позитивного клона (в первую очередь) и Ph-негативного МПЗ (по показаниям, последовательно или одновременно с использованием ГОМ, препаратов интерферона-α, ингибиторов тирозинкиназ).
Характеристика больных с сочетанием 3 злокачественных новообразований. Особый интерес представляет группа больных с последовательным развитием 3 злокачественных заболеваний. Все они на первом этапе получили лучевую терапию (ЛТ) в связи с онкологическим заболеванием (табл. 3).
В настоящее время пациентка жива, продолжает лечение имитинибом. Общий срок наблюдения 30 лет.
В третьем случае у 76-летней женщины через 2 года после ЛТ по поводу множественных очагов базальноклеточного рака кожи одновременно диагностированы ЭТ (JAK2+ 24%, тромбоцитоз 2,2·10 9 /л) и ММ (IgAλ 16 г/л, плазматические клетки 11%). В результате циторедуктивной терапии ГОМ количество тромбоцитов уменьшилось до 380·10 9 /л. ММ имеет вялое течение и в настоящее время не требует специфической терапии. Мониторинг продолжается.
Данные клинические наблюдения представляют интерес в качестве иллюстрации последовательного развития 3 злокачественных новообразований у одного пациента и демонстрируют необходимость тщательного динамического наблюдения и комплексного обследования больных с заболеваниями системы крови с целью своевременной диагностики синхронных и метахронных опухолей и обеспечения их адекватной терапии.
Обсуждение
Не следует забывать о том, что эффективное противоопухолевое лечение может способствовать развитию вторых опухолей. В случаях, когда МПЗ развивается после проведенной ранее терапии ЛПЗ, второе заболевание может быть вызвано лейкозогенным эффектом ХТ и/или ЛТ, используемой для лечения ЛПЗ. Некоторые исследователи подчеркивают роль алкилирующих препаратов и пуриновых аналогов при проведении комбинированной терапии в повышении риска развития вторых опухолей, связанных с терапией миелоидных новообразований [24]. В литературе имеются немногочисленные данные о гематологических [25, 26] или опухолевых новообразованиях, вторичных по отношению к МПЗ [27]. Однако нельзя полностью отвергать данные о лейкозогенном эффекте ГОМ [28].
В последнее время появляется все больше публикаций, посвященных роли ионизирующего излучения в развитии злокачественных новообразований. По данным литературы, риск развития второй опухоли наиболее высок в период от 5 до 10 лет, прошедших от момента облучения [3]. В нашем исследовании у 3 пациентов с ПМО после ЛТ вторая опухоль развилась через 16, 3 и 2 года соответственно. Таким образом, в данном случае нельзя исключить ведущую роль лучевой терапии в развитии ПМО.
В качестве возможных этиологических факторов обсуждаются генетическая предрасположенность, длительная антигенная стимуляция, воздействие токсичных веществ. В проанализированной нами группе средний возраст 7 больных с парапротеинемическими гемобластозами (ММ, МГНГ, МВ) составил 71 год; 5 (70%) пациентов из 7 были старше 70 лет. Вероятность возникновения плазмоклеточной опухоли увеличивается с возрастом [29, 30]. Достоверно судить о наличии этиопатогенетической связи между МПЗ и парапротеинемическими гемобластозами не представляется возможным.
Сложным является определение терапевтической тактики у больных ПМО. Известно, что для терапии вялотекущей ММ и Ph-негативных МПЗ могут быть использованы одни и те же лекарственные препараты. Известны случаи успешного применения мелфалана для лечения ЭТ и ММ [31]. У пациентов с ПМФ и ММ клиническая ремиссия миеломы отмечена после комбинированной терапии винкристином, циклофосфамидом, мелфаланом и преднизоном [32].
Заключение
Тщательное наблюдение за пациентами с гематологическими заболеваниями позволило выявить у ряда из них ПМО. В связи с высоким процентом метахронных опухолей в структуре первично-множественных злокачественных новообразований приобретает актуальность проблема организации динамического наблюдения за получившими лечение гематологическими больными. Несмотря на то что диагноз МПЗ/ЛПЗ является относительно редким и это состояние может быть диагностировано одновременно или последовательно, необходим тщательный пожизненный мониторинг этой группы больных.
Ведущим критерием в выборе тактики лечения пациентов с ПМО миелоидной и лимфоидной природы служила активность заболевания.