Метопролол сукцинат и метопролол тартрат в чем разница
Сравнительная оценка эффективности метопролола сукцината и метопролола тартрата у больных с вазоспастической стенокардией
Полный текст:
Аннотация
Обоснование. Поиск более эффективной терапии вазоспастической стенокардии с учетом клинико-экономических показателей.
Цель. Сравнить клинико-экономическую эффективность терапии тартратной и сукцинатной солей метопролола у больных с вазоспастической стенокардией.
Результаты. За время наблюдения получена достоверная разница по частоте возникновения клинически значимых приступов стенокардии с преимуществом в группе пациентов, получающих метопролол сукцинат (6 и 4 случаев в основной и контрольной группах соответственно; р = 0,043). По комбинированной первичной конечной точке достоверныхразличийв группахметопрололатартратаиметопрололасукцинатанеполучено, вчастности: сердечнососудистая смертность (2,44 и 2,78% в основной и контрольной группах соответственно; р = 0,94), острый инфаркт миокарда (4,88 и 2,78% в основной и контрольной группах соответственно; р = 0,89), острое нарушение мозгового кровообращения (2,44 и 2,78% в основной и контрольной группах соответственно; р = 0,53).
Заключение. Отсутствуют достоверные различия по частоте развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с вазоспастической стенокардией, принимающих метопролол тартрат или сукцинат, за исключением частоты возникновения клинически значимых ангинозных приступов, которая достоверно меньше в группе пациентов, получивших метопролола сукцинат. Большие фармакоэкономические преимущества имеет метопролол тартрат.
Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных лекарственных форм метопролола в терапии сердечно-сосудистых заболеваний
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Артериальная гипертония (АГ) – мультифакторное заболевание, имеющее генетическую предрасположенность и характеризующееся стойким повышением систолического (>140 мм рт. ст.) и диастолического (>90 мм рт. ст.) артериального давления (АД). Как правило, в первую очередь пациентам с АГ назначают антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, однако многие пациенты имеют различные ограничения относительно этих препаратов. В подобных случаях в качестве антигипертензивного средства могут быть выбраны бета-блокаторы (ББ) благодаря их способности влиять на все звенья сердечно-сосудистого континуума – от нормализации АД до обратного ремоделирования левого желудочка сердца. К таким препаратам относится метопролол – селективный блокатор бета1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, со слабым мембраностабилизирующим действием. Безопасность и эффективность метопролола сукцината при лечении больных АГ, стабильной стенокардией, различными нарушениями ритма сердца и ХСН, при вторичной профилактике ИМ, а также его ослабляющее влияние на прогрессирование атеросклеротического процесса доказаны в крупных многоцентровых исследованиях. Однако сравнительных исследований гипотензивного эффекта различных форм метопролола немного. В предлагаемой статье изложены данные впервые предпринятого исследования по сравнительному изучению клинической эффективности и безопасности генерического лекарственного средства Эгилок С и оригинального лекарственного средства Беталок ЗОК у пациентов с АГ.
Ключевые слова: артериальная гипертония, бета-блокаторы, метопролола сукцинат, Эгилок С, Беталок ЗОК, антигипертензивная терапия.
Для цитирования: Шехян Г.Г., Ялымов А.А., Щикота А.М. и др. Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных лекарственных форм метопролола в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2016;19:1271-1275.
1 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
2 M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow
Hypertension (or high blood pressure) is a multifactorial disease with genetic predisposition characterized by persistent increase in systolic (> 140 mm Hg) and diastolic (> 90 mm Hg) blood pressure (BP). As a rule, hypertonics are prescribed with angiotensin II receptor antagonists or ACE inhibitors. However, many persons have contraindications to the use of these drugs. In these patients, beta blockers can be recommended due to their effects on the whole of cardiovascular components (i.e., they reduce high BP and provide reverse remodeling of the left ventricle). Metoprolol is a selective blocker of beta1-adrenoreceptors without intrinsic sympathomimetic activity but with weak membrane stabilizing effects. Large multicenter trials demonstrate the efficacy and safety of metoprolol succinate in hypertension, stable angina, heart rhythm disorders, chronic heart failure, secondary prevention of myocardial infarction, and atherosclerosis. However, there are few comparative studies on hypotensive effect of various metoprolol formulations. This paper reviews the results of pioneer comparative study on clinical efficacy and safety of generic Egiloc S and brand-name Betaloc ZOK in hypertension.
Key words: hypertension, beta blockers, metoprolol succinate, Egiloc S, Betaloc ZOK, antihypertensive therapy.
For citation: ShekhyanG.G., Yalymov A.A., Shchikota A.M. et al. Comparative efficacy and safety of metoprolol formulations in the treatment of cardiovascular diseases // RMJ. 2016. № 19. P. 1271–1275.
В статье приведен сравнительный анализ различных лекарственных форм метопролола
Метопролол сукцинат и метопролол тартрат в чем разница
Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, О.А. Манешина, А.В. Соколов, И.Ф. Тищенкова
Метопролола сукцинат и тартрат: влияет ли соль на эффективность препарата?
Стремление повысить эффективность и безопасность лечения метопрололом сердечно-сосудистых заболеваний привело к разработке пролонгированных форм препарата. Освещаются основные этапы их создания, приводятся сравнительные данные фармакокинетических параметров различных лекарственных форм метопролола. Вопрос о влиянии соли в составе препаратов метопролола на эффективность лечения остается предметом научных дискуссий. Было показано, что соли обеспечивают разную фармакокинетику и изменяют скорость всасывания препарата в кровь, а эффективность лекарственного средства обусловлена плазменной концентрацией метопролола. Использование ретардных технологий с длительным высвобождением лекарственного вещества позволяет модифицировать фармакокинетический профиль метопролола тартрата и нивелировать роль соли. Это создает значительные перспективы для дальнейших исследований в области ретардных технологий с целью повышения эффективности медикаментозного лечения и улучшения контроля за течением сердечно-сосудистых заболеваний.
Создание новых лекарственных средств (ЛС) требует колоссальных финансовых затрат и сопряжено с высоким экономическим риском, что ограничивает долговременные инвестиции в этой области. Альтернативой на пути усовершенствования медикаментозной терапии становится разработка новых лекарственных форм с различными системами доставки лекарственного вещества на основе уже известных препаратов. Усовершенствование технологий по производству новых лекарственных форм возможно лишь за счет модификации фармакокинетических параметров ЛС, таких как скорость выделения лекарственного вещества из таблетки, длительность нахождения его в определенной зоне желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), место всасывания и метаболизма. Фармакодинамические характеристики лекарственного вещества изменить невозможно, т. к. они зависят только от химического строения его молекулы, которое, как известно, при любых модификациях лекарственной формы не изменяется.
Применение новых лекарственных форм, как правило, способствует повышению эффективности и переносимости лечения, снижению риска развития побочных эффектов и за счет уменьшения кратности приема ЛС повышает приверженность (комплаенс) пациентов проводимой терапии.
Пролонгированные формы ЛС
Эффективность пролонгированных форм ЛС достигается за счет изменения фармакокинетического профиля, что обеспечивает более стабильную концентрацию препарата в течение 24–часового интервала с увеличением показателя минимальной концентрации (Сmin) и возрастанием минимального эффекта (Emin) в интервале дозирования [1]. Показатель максимальной концентрации (Cmax) препарата в крови для таких лекарственных форм имеет меньшее значение, что сопряжено с уменьшением максимального эффекта (Emax). Это делает прием новых лекарственных форм более безопасным, что очень актуально у особых категорий больных [2]. Однократный режим дозирования удобен для пациентов, а особая структура таблетки, состоящей из отдельных защищенных гранул, позволяет делить ее на необходимые дозы.
Первые технологии ретард (retardo – препятствующий, замедляющий) появились в 1970–1980–х гг., когда возникла необходимость в лекарственных формах, обеспечивающих длительное равномерное выделение ЛС в просвет ЖКТ, что предупреждает развитие побочных эффектов, возникающих при использовании ЛС с быстрым всасыванием и высокими пиковыми концентрациями [3, 4]. Равномерное выделение лекарственного вещества, помещенного в капсулу в виде раствора, за счет осмотического градиента легло в основу технологии осмотического насоса OROS (Oral Osmotic). Позже была разработана технология Геоматрикс (Geomatrix, Skye Pharma), основанная на послойном покрытии таблетки и создании вокруг нее барьера из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы. В центре такой таблетки находится активное вещество (вещества), покрытое одним или более слоями полимера, контролирующего скорость диффузии лекарства. Во время растворения таблетки набухающий барьер утолщается, но не разрушается, тогда как разрушающийся барьер, постепенно распадаясь, открывает внутреннее ядро таблетки, что приводит к контролируемому выделению действующего вещества.
Следующим этапом на пути создания пролонгированных лекарственных форм стала сфероидальная система для орального применения (SODAS, Elan) с использованием частиц с контролируемым выходом лекарства. Шарообразные частицы диаметром 1–2 мм, содержащие действующее лекарственное вещество, покрыты специфичным для данного лекарства полимером и обеспечивают его контролируемый выход. Выделение активного вещества начинается, когда полимер растворяется, жидкость входит в ядро сферы, растворяет его, после чего лекарство начинает диффундировать [5]. В настоящее время известны различные модификации технологий ретард (табл. 1).
Интерес к пролонгированным формам ЛС с усовершенствованной системой доставки лекарственных веществ вновь повысился после того, как стало известно, что ретардные формы препаратов способны не только повышать эффективность лечения, но и самостоятельно осваивать новые нозологические ниши.
Лекарственные формы метопролола
Метопролол – селективный блокатор бета1–адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности со слабым мембраностабилизирующим действием, принадлежит к группе жирорастворимых бета–адреноблокаторов [6]. Вследствие низкой растворимости в воде в состав лекарственных препаратов метопролол входит в виде соли. Обычные таблетированные формы метопролола с немедленным высвобождением (IR – Immediate Release) содержат его хорошо растворимый тартрат (растворимость в воде > 700 мг/мл при 37 °С), в то время как формы метопролола с замедленным (SR – Sustained Release) и контролируемым высвобождением (CR – Controlled Release) – менее растворимые соли (фумарат и сукцинат соответственно с растворимостью в воде
Стремление повысить эффективность и безопасность лечения метопрололом пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями привело к разработке пролонгированных форм препарата. Первоначально были произведены две лекарственные формы с использованием технологии матричных полимеров, которые содержали метопролола тартрат в дозе 200 мг (таблетки Slow Lopresor ® и Betalok Durules ® ). Матрикс, покрывающий таблетки, был инертен в пищеварительном соке, но полностью распадался под действием кишечной перистальтики с высвобождением активного вещества [10, 11].
Исследования лекарственных форм метопролола с замедленным высвобождением (SR) лекарственного вещества показали, что, несмотря на модификацию ряда фармакокинетических характеристик, требования, которым должна отвечать идеальная ретардная технология препарата, так и не были достигнуты. Установлено, что плато концентрации метопролола в плазме на стадии равновесной концентрации может и не образоваться. Кроме того, оставались достаточно высокими колебания между значениями Cmax и Cmin (“пик–спад”), что является показателем флюктуации препарата [9, 10].
Следующим этапом на пути разработки новых лекарственных форм с усовершенствованной системой доставки лекарственного вещества стала технология CR/XL ZOK (Controlled Release/Extended Release, Zero–Order–Kinetics) с использованием метопролола сукцината. Таблетка метопролола сукцината CR/XL (Беталок ЗОК, AstraZeneca, Швеция) содержит спрессованные сферические гранулы препарата, окутанные этилцеллюлозной полимерной мембраной, контролирующей высвобождение лекарства из гранул. После приема внутрь таблетка распадается на отдельные гранулы, каждая из которых действует как диффузная камера, обеспечивая относительно постоянную скорость высвобождения препарата в течение 20 часов независимо от рН пищеварительного сока и других физиологических показателей. Таблетка в 100 мг содержит 95 мг метопролола сукцината, который по активности эквивалентен 100 мг метопролола тартрата [1, 11, 12].
Сравнение фармакокинетических параметров, полученных на стадии равновесной концентрации при применении метопролола сукцината CR/XL в дозе 50–400 мг/сут однократно и метопролола тартрата в форме таблеток IR в различных режимах дозирования выявило четкие различия в показателях максимальной концентрации (Сmax), минимальной концентрации(Cmin), площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC – Area Under Curve) и флюктуации (табл. 2) [7].
Показано, что значение Сmax значительно ниже при применении метопролола CR/XL, чем метопролола IR, причем разница в величине Сmax двух препаратов была максимальной при их применении в дозах 50 мг и 100 мг, а наименьшей – при назначении суточной дозы 400 мг. Величина Cmin была значительно выше для CR/XL формы в дозах 50 и 100 мг, равнозначной – в дозе 200 мг и ниже – в дозах 300–400 мг, чем для IR формы [13]. Показатель флюктуации препарата определяли как разность между Сmax и Cmin препарата в крови по отношению к AUC в интервале дозирования [8].
Максимальная разница в показателях флюктуации наблюдалась при применении 50 мг обеих форм метопролола однократно в сутки. При увеличении кратности приема препарата в IR форме с увеличением суточной дозы до 400 мг различия исчезали. Коэффициент флюктуации для формы с контролируемым высвобождением оставался стабильно низким при однократном приеме различных доз препарата (см. рисунок) [8, 13].
Cогласно данным Guppy M. (2004), перед всасыванием соль метопролола растворяется, а свободный метопролол становится активным ингредиентом. Если это утверждение верно, то соль не должна влиять на фармакокинетику и фармакодинамику препарата и различия в эффективности лекарственных форм объясняются особенностями ретардных технологий.
В большинстве исследований, которые проводились на раннем этапе изучения этой проблемы, использовали метопролола тартрат. Применение именно этой соли позволило продемонстрировать способность метопролола снижать смертность больных артериальной гипертензией (АГ) и инфарктом миокарда (ИМ). Позже появились метопролола сукцинат и метопролола фумарат [14]. Вид соли определяет различия в фармакокинетике и скорости поступления метопролола в кровь. Однако эффективность препарата обусловлена плазменной концентрацией метопролола. Поэтому разработка ретардных технологий позволяет, по сути, нивелировать эффект соли.
Исследования, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что применение ретардной технологии OROS с использованием метопролола фумарата (лекарственной формы метопролола – ER/OROS) обеспечивает достижение относительно стабильных плазменных концентраций ЛС при однократном ежедневном приеме [15, 16]. Биологическую эквивалентность метопролола ER/ZOK и метопролола ER/OROS доказали Sandberg А. и соавт. (1993) [17].
Подтверждением приоритетного значения концентрации метопролола в крови в реализации его клинических эффектов являются результаты многочисленных крупных клинических исследований метопролола и огромный опыт его длительного применения для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Так, согласно результатам исследования Herlitz J. и соавт. (1999) влияния метопролола сукцината и тартрата на уровень смертности больных, перенесших ИМ, метопролол независимо от состава соли снижал смертность после ИМ на 34 % (р
Что обеспечивает клиническую эффективность метопролола?
Опубликовано в журнале:
«Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии», 2010, №6(3), с. 370-375
Э.В. Кулешова*
Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2
Обсуждается связь различных солей метопролола (тартрата, сукцината и фумарата) и его лекарственных форм (с немедленным, контролируемым и замедленным высвобождением препарата) с клинической эффективностью. Подчеркивается, что фармакодинамический эффект препарата зависит только от молекулы метопролола. Этот эффект не изменяется при модификациях лекарственной формы и концентрации метопролола в плазме крови, обусловленной скоростью высвобождения действующего соединения. Анализируются данные рандомизированных клинических исследований, составивших доказательную базу для применения различных лекарственных форм метопролола при лечении больных артериальной гипертензией, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью. Приводятся показания к применению метопролола тартрата и сукцината. Обсуждаются результаты исследований клинической эффективности метопролола тартрата пролонгированного действия.
Ключевые слова: метопролола тартрат, метопролола сукцинат, лекарственные формы. РФК 2010;6(3):370-375
What does provide a clinical efficacy of metoprolol?
E.V. Kuleshova*
Federal Center of Heart, Blood and Endocrinology named after V.A. Almazov. Akkuratova ul. 2, Saint-Petersburg, 197341 Russia
Relationship of metoprolol clinical efficacy with its different salts (tartrate, succinate, fumarate) as well as its presentations (tablets with immediate, controlled or sustained release) is analyzed. It is highlighted that pharmacodynamic properties depend on metoprolol molecule only. These properties do not change after modification of drug presentation or metoprolol plasma concentration which depends on velocity of drug release from the tablet. Data of randomized clinical trials are discussed in regard to development of evidence base for use of different metoprolol presentations in treatment of patients with arterial hypertension, unstable angina, myocardial infarction, heart failure. Indications for tartrate and succinate salts of metoprolol are presented. Results of clinical studies on efficacy of metoprolol tartrate in long-acting drug presentations are analyzed. Key words: metoprolol tatrate, metoprolol succinate, drug presentations. Rational Pharmacother. Card. 2010;6(3):370-375
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): kuleshova@yandex.ru
Введение
Метопролол — один из наиболее распространенных в мире селективных блокаторов адренергических бета1-рецепторов. Блокада адренергической стимуляции приводит к урежению частоты сердечных сокращений и уменьшению потребности миокарда в кислороде, а также к снижению артериального давления, хотя окончательно механизм эффекта бета-адреноблокаторов (БАБ) в последнем случае не установлен. Благодаря этим свойствам метопролол широко применяется при лечении больных ИБС, артериальной гипертонией (АГ) и нарушениями ритма сердца. В последние десятилетия БАБ, как один из элементов многокомпонентной терапии, вошли в стандарты лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) 4.
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики метопролола
Метопролол принадлежит к группе жирорастворимых БАБ и для модификации растворимости используется в виде солей: сукцината, фумарата или тартрата, — из которых тартрат обладает наиболее высокой растворимостью. Присоединение солей не только улучшает растворимость метопролола, но и изменяет скорость его поступления в кровь, что обеспечивает разную скорость всасывания, распределения и выведения (фармакокинетику) в зависимости от вида соли [6].
Сначала метопролола тартрат был использован для создания лекарственной формы с немедленным высвобождением препарата (IR), метопролола сукцинат — для лекарственных форм с контролируемым высвобождением (CR/XL ZOK — Controlled Release/Extended Release, Zero-Order-Kinetics), метопролола фумарат — для лекарственной формы с замедленным высвобождением (SR — Sustained Release).
Таблетки метопролола сукцината CR/XL (Toprol-XL, AstraZeneca, Великобритания) заключают в себе многоэлементную систему, содержащую метопролол сукцинат в виде множественных гранул с контролируемым высвобождением. Каждая из гранул функционирует как отдельная диффузионная камера, что приводит к созданию постоянной концентрации в течение всего междозового интервала. Таблетки содержат 23.75, 47.5, 95 и 190 мг метопролола сукцината, что эквивалентно 25, 50, 100 и 200 мг метопролола тартрата, соответственно.
Лекарственная форма метопролола с замедленным высвобождением (SR — Sustained Release), содержащая метопролола фумарат (или тартрат) (Lopressor OROS Novartis Pharma AG Basel, Switzerland), представляет собой таблетку, окруженную покрытием, откуда активное вещество выделяется за счет осмотического градиента (технология осмотического насоса OROS — Oral Osmotic).
Ретардная форма метопролола тартрата с замедленным высвобождением (Эгилок Ретард) изготовлена с применением технологии CD/ERT (Controlled Delivery/Extended Release Tabletts) и представляет монолитную структуру — матрицу, состоящую из окиси полиэтилена, которая контролирует высвобождение препарата в водной среде. Контактируя с водой, действующее вещество растворяется и проникает через гелевый слой, образующийся в таблетке. Эти процессы обеспечивают контролируемое длительное высвобождение лекарственного вещества.
Новая лекарственная форма метопролола тартрата — пеллетная форма (Эгилок Ретард, Egis) — обладает преимуществами в том отношении, что каждый элемент, содержащий метопролол, высвобождает лекарственный препарат с регулируемой скоростью. Этим он отличается от препарата в виде депо, состоящего из одного элемента, как это было в матриксной форме. Такая лекарственная форма метопролола тартрата характеризуется более постоянным регулируемым высвобождением активного компонента в течение примерно 20-24 ч, в результате чего достигается более равномерная концентрация в крови и эффективные профили воздействия на протяжении всего периода воздействия введенной дозы. Еще одним преимуществом многоэлементного препарата (пеллетная форма) является то, что таблетка может быть разделена на меньшие порции, сохраняющие те же свойства поглощения. Это позволяет достичь большей гибкости при выборе дозы.
При пероральном приеме обычных лекарственных форм метопролола (IR — немедленного высвобождения) в дозе 100 мг препарат быстро абсорбируется, максимальная концентрация (Cmax) составляет 722 нмоль/л, а время ее достижения (Tmax) — около 1,3 ч. Время полувыведения (Т1/2) составляет от 3 до 7 часов, поэтому при применении метопролола короткого действия отмечаются значительные различия между величинами Cmax и Cmin («пик–спад»). Это определяет высокий коэффициент флюктуации (до 470%) и колебания его гемодинамических эффектов.
После приема метопролола сукцината Сmax составляет 136-163 нмоль/л, максимальная концентрация (Тmax) достигается через 3,2-7,3 часов, минимальная концентрация составляет 40-67 нмоль/л, а коэффициент флюктуации — 79-125%.
Максимальная концентрация метопролола тартрата с замедленным выделением Сmax составляет 207 нмоль/л, время ее достижения – 2,8 часа, минимальная концентрация — 12 нмоль/л, коэффициент флюктуации — 231% [7].
Таким образом, использование технологии замедленного высвобождения позволяет приблизить фармакокинетические характеристики препаратов метопролола тартрата к препаратам метопролола сукцината. В то же время, при растворении соли активным ингредиентом остается сам метопролол, поэтому фармакодинамический эффект препарата зависит от концентрации метопролола [6].
Известно, что метопролола тартрат имеет биодоступность на 30% более высокую, чем метопролола сукцинат, однако в течение 24 часов при использовании препаратов в эквивалентных дозах выраженность бета-блокады сравнима [8].
При сравнении концентрации в плазме и бета-блокирующего эффекта после однократного приема метопролола сукцината с замедленным высвобождением в дозе 100 и 200 мг и метопролола тартрата немедленного высвобождения в дозе 50 мг 2 раза в сутки последний обеспечивал максимальный уровень активного вещества в плазме и гемодинамический и клинический эффект, подобный тому, который наблюдался при приеме 200 мг метопролола сукцината [9].
Равная и дозозависимая степень уменьшения частоты сердечных сокращений в ответ на физическую нагрузку, гипотензивный эффект и сравнимая величина отношения пик/провал достигаются при однократном приеме метопролола сукцината в дозе 50-200 мг и такой же дозы метопролола тартрата, разделенной на 3-4 приема. При этом соотношение между концентрацией метопролола в плазме крови и урежением ЧСС не зависит от лекарственной формы метопролола [10].
Перед всасыванием соль метопролола растворяется и активным ингредиентом становится свободный метопролол, поэтому эффективность препарата определяется исключительно концентрацией активного вещества в плазме, которая связана со скоростью высвобождения действующего соединения, и фармакодинамика зависит только от химического строения его молекулы, которая не изменяется при модификациях лекарственной формы [7].
Отсутствие зависимости клинической эффективности препарата от вида соли, с которой соединено действующее вещество, и возможность замены солей позволяет изменять некоторые физические свойства препаратов без влияния на их фармакодинамику. Так, в 2007 г. компания «Сервье» выпустила препарат Престариум А, содержащий новую соль аргинина периндоприл, вместо препарата Престариум, который содержал тертбутиламиновую соль периндоприла. Замена солей была произведена для увеличения срока хранения препарата и повышения его стабильности. При этом фармакокинетические исследования показали полную биоэквивалентность новой соли периндоприла в сравнении с ранее используемой [11].
Клиническое применение: доказательная база
Доказательная база, ставшая основой для применения БАБ как класса при лечении ИБС, АГ, ХСН и нарушений ритма сердца во многом была обеспечена рандомизированными клиническими исследованиями с применением метопролола тартрата.
Способность метопролола уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ впервые была продемонстрирована в исследовании MAPHY. Было показано, что терапия метопрололом достоверно снижает общую и смертность от сердечно-сосудистых причин преимущественно за счет предупреждения смерти от ИБС и инсульта и частоту внезапной смерти, в том числе у курящих мужчин [12].
Клинический и протективный эффект метопролола тартрата широко исследовался у пациентов с острыми и хроническими формами ИБС. В клинических исследованиях APSIS и IMAGE показана высокая антиангинальная эффективность метопролола при лечении стабильной стенокардии [13,14].
Благоприятное воздействие метопролола на краткосрочный прогноз у больных нестабильной стенокардией, ранее не получавших БАБ, было продемонстрировано в исследовании HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial), в котором сравнивались влияние терапии метопрололом и нифедипином на частоту развития инфаркта миокарда (ИМ) и рецидивы болей в течение первых 2-х суток после госпитализации у больных с нестабильной стенокардией [15].
При назначении метопролола в первые часы острого ИМ — внутривенно с последующим пероральным приемом (Goteborg Metoprolol Trial) — было показано уменьшение зоны повреждения и снижение частоты желудочковых аритмий, а также снижение летальности после ИМ на 36% (pНесмотря на то, что в более поздних исследованиях с внутривенным введением метопролола в раннем периоде ИМ MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) и COMMIT /CCS-2 (ClOpidogrel and Metopro-lol in Myocardial Infarction Trial) общая летальность снижалась недостоверно, было доказано достоверное снижение абсолютного риска повторного инфаркта и фибрилляции желудочков (COMMIT /CCS-2) [18,19]. Эти исследования позволили уточнить показания к применению БАБ, и метопролола в частности, в остром периоде инфаркта миокарда.
В соответствии с рекомендациями по лечению острого ИМ Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца, Европейского общества кардиологов, Российских национальных рекомендаций с целью вторичной профилактики БАБ назначаются внутрь с первых суток инфаркта у больных без признаков сердечной недостаточности, высокой вероятности кардиогенного шока и противопоказаний к их применению (Класс I В) [2, 5, 20].
Эффективность БАБ при вторичной профилактике была подтверждена при анализе результатов клинических исследований, включающих более 35 000 пациентов, перенесших инфаркт миокарда и получавших препараты этой группы. Снижение риска развития тяжелых осложнений — смерти от сердечно-сосудистых причин, внезапной смерти и повторного ИМ — составило 20-25% 21.
Метопролол входит в немногочисленную группу БАБ (метопролол, пропранолол, тимолол, ацебутолол, карведилол), для которых доказана способность достоверно улучшать отдаленный прогноз больных, перенесших ИМ 25.
В исследовании SMT (Stockhоlm Metoprolol Study) терапия метопрололом после ИМ проводилась в течение 3 лет, впоследствии часть больных наблюдали еще в течение 2-7 лет. В группе метопролола тартрата число случаев смерти от всех причин за 3 года было на 34%, от ИБС — на 23%, несмертельных повторных ИМ — на 44%, случаев внезапной смерти — на 59% меньше, чем в группе плацебо, значительно реже также отмечались желудочковые нарушения ритма [24].
При продолжении наблюдения подтвердилось защитное действие метопролола в отношении атеротромботических осложнений, особенно у лиц, страдавших сопутствующей артериальной гипертонией. Достоверно реже регистрировались случаи смерти, повторный инфаркт миокарда, потребность в коронарном шунтировании, цереброваскулярные эпизоды, ампутация конечностей [27].
Наряду с другими липофильными БАБ метопролол рассматривается как надежное средство для лечения желудочковых аритмий, связанных с ишемией миокарда и профилактики внезапной смерти [3, 28].
Наиболее отчетливо протективные свойства выявляются у БАБ с высокой липофильностью, к которым и относится метопролол. Предполагается, что липофильные БАБ проникают в мозг и тем самым поддерживают высокий парасимпатический тонус во время стресса. Комбинация прямого антиишемического эффекта, обусловленного бета1-блокадой, и сохранение вагального тонуса может объяснить защитное антифибрилляторное действие метопролола [30].
Таким образом, имеется достаточное количество данных, касающихся эффективности метопролола при лечении АГ, острого ИМ и вторичной профилактике после перенесенного инфаркта. Все они были получены при использовании метопролола тартрата немедленного высвобождения.
Тартрат и сукцинат: что лучше?
Впервые различия между солями метопролола — тартратом и сукцинатом, а также лекарственными формами метопролола — стали активно обсуждаться после исследований, посвященных применению БАБ при лечении сердечной недостаточности.
Первым БАБ, позитивное действие которого было обнаружено при сердечной недостаточности, был метопролола тартрат. С использованием этого препарата были впервые установлены гемодинамические эффекты БАБ при лечении больных сердечной недостаточностью и влияние бета-блокады на ее клинические проявления 32.
Влияние метопролола на прогноз больных ХСН изучалось в исследовании MDC (The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy), в котором наблюдались больные дилатационной кардиомиопатией. В группе лиц, получавших метопролола тартрат в дозе 150 мг в сутки, число пациентов, ожидающих очереди на пересадку сердца или уже подвергшихся трансплантации, было меньше по сравнению с контрольной группой. При приеме метопролола уменьшались клинические проявления ХСН и улучшались функциональные возможности больных, хотя снижение риска смерти (или потребности в пересадке сердца) на 34% со статистической точки зрения носило лишь характер тенденции (р=0,058) [36,37]
В 1999-2003 гг. были опубликованы результаты рандомизированных исследований MERIT-HF, RESOLVD и COMET, впоследствии существенно повлиявшие на выбор препарата и лекарственной формы метопролола при лечении ХСН 38.
В исследованиях MERIT-HF и RESOLVD более чем у 90% пациентов использовался метопролола сукцинат в виде ретардных форм: метопролол CR/XL в MERIT-HF и метопролол CR в RESOLVD, однако влияние на прогноз метопролола сукцината в разных лекарственных формах оказалось различным. Снижение риска смерти в MERIT-HF составляло 34% (р = 0,0062), тогда как в RESOLVD было недостоверным (p=0,06).
Еще одним исследованием, привлекшим внимание к значению лекарственной формы и соли метопролола, стало исследование COMET, в котором влияние метопролола тартрата на течение и исход у больных ХСН с фракцией выброса 35% сравнивалось с эффектом карведилола [40]. Летальность оказалась ниже в группе карведилола (34% vs 40%, p=0.0017). Однако клиническое значение этого исследования небесспорно. Использованные дозы метопролола тартрата (в среднем 85 мг) и режим приема не обеспечивали одинаковое с карведилолом урежение частоты сердечных сокращений, то есть запланированную одинаковую степень бета-блокады. Кроме того, кратковременный эффект метопролола немедленного высвобождения при двукратном приеме не позволял обеспечить постоянную концентрацию БАБ в сыворотке крови. Таким образом, можно полагать, что исследование COMET продемонстрировало преимущество карведилола, по-видимому в оптимальной дозировке, над конкретной лекарственной формой метопролола тартрата в неоптимальной дозе [41].
Однако именно после анализа результатов исследований MERIT-HF и COMET экспертами Европейского общества кардиологов в согласительном документе по БАБ и всех последующих рекомендациях для лечения ХСН был рекомендован именно метопролола сукцинат замедленного высвобождения 43.
Вопрос о том, одинакова ли клиническая эффективность метопролола тартрата и сукцината, достаточно широко обсуждается в литературе, и ответ на него неоднозначен.
В ряде работ были получены данные о том, что обе лекарственные формы — метопролола тартрат и метопролола сукцинат — оказывают антиангинальный и антигипертензивный эффект, однако при применении сукцината он более выражен 45. Вместе с тем имеются данные о том, что при лечении больных с мягкой и умеренной формами АГ клинический эффект ретардного метопролола в дозе 100 мг/сут однократно и обычного метопролола по 50 мг 2 раза в сутки в течение 8 недель одинаков [47].
При сравнении влияния метопролола сукцината и тартрата на прогноз больных, перенесших ИМ, было показано, что клиническая эффективность метопролола не зависит от соли, входящей в его состав: тартрат и сукцинат достоверно и в равной степени снижают смертность и частоту повторных инфарктов [48,49].
В исследовании Go и соавт. [50], посвященном влиянию различных БАБ на частоту повторной госпитализации при применении их в повседневной клинической практике у 7 883 больных ХСН, риск госпитализации не различался у пациентов, получавших метопролола тартрат (отношение рисков 0,95, 95% доверительный интервал 0,85 – 1,05) и карведилол (отношение рисков 0,92, 95% доверительный интервал 0,74-1,14). Однако эти данные должны интерпретироваться с осторожностью, поскольку исследование не было рандомизированным и включало больных, различающиеся по возрасту, тяжести ХСН, сопутствующей патологии, что может оказывать влияние на результаты.
Эффективность метопролола тартрата пролонгированного действия к настоящему времени изучалась в ряде клинических исследований, посвященных лечению АГ.
В многоцентровом исследовании, проведенном в Украине по применению ретардной формы метопролола тартрата (ProlongER) у больных мягкой или умеренной АГ, целевое АД при монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом было достигнуто у 93,6% больных [51]. Высокая эффективность препарата у больных с аналогичными формами АГ была подтверждена также в ряде работ при кратковременной (6-8 недель) и длительной (до 48 недель) терапии 54. Применение этой формы метопролола тартрата обеспечивало стойкое снижение АД в течение суток, о чем свидетельствовали данные его суточного мониторирования [53].
Таким образом, имеются убедительные данные о клинической эффективности ретардной формы метопролола тартрата, однако способность препарата оказывать благоприятное влияние на прогноз может быть доказана лишь в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях с использованием жестких конечных точек. Вместе с тем, крупномасштабные рандомизированные исследования проводятся только с оригинальными препаратами, поэтому практически нет возможности получения доказательств для оценки клинической и протективной эффективности дженериков, к которым относится и Эгилок. Альтернативой может быть оценка биоэквивалентности препаратов и проведение не обязательно крупных, но детально спланированных рандомизированных сравнительных клинических исследований эффективности и безопасности оригинального и воспроизведенного препарата [55,56]
В перекрестном рандомизированном исследовании, включавшем 30 больных АГ, сравнивалась клиническая эффективность двух форм метопролола пролонгированного действия — тартрата (Эгилок Ретард) и сукцината (Беталок ЗОК) [57].
При монотерапии ретардной формой метопролола тартрата и метопролола сукцината в течение 6 недель целевого АД удалось достичь, соответственно, у 56 и 48 % больных. Различия в эффективности двух препаратов оказались недостоверными (р>0.05). Побочные эффекты, не носившие характера серьезных, наблюдались чаще при лечении метопролола сукцинатом (р = 0,003). Таким образом, было показано, что ретардная форма метопролола тартрата не отличается по эффективности и безопасности от оригинального препарата метопролола сукцината пролонгированного действия.
Заключение
До настоящего времени нет убедительных данных, отвечающих на вопрос, какая из солей метопролола — тартрат или сукцинат — является более эффективной. С учетом имеющихся данных рандомизированных клинических исследований Управлением по Контролю за Качеством Пищевых продуктов и Лекарственных средств США (FDA) показания к применению метопролола тартрата и сукцината определены следующим образом: метопролола тартрат (форма с немедленным высвобождением) рекомендован для лечения АГ, стенокардии и ИМ как в остром периоде, так и для длительного применения, метопролола сукцинат — для лечения АГ, стенокардии и ХСН [8,58]. Вместе с тем указывается, что при отсутствии метопролола сукцината или других обстоятельствах, вызывающих необходимость альтернативной терапии у больных АГ и стенокардией, получающих метопролол сукцинат, у стабильных пациентов может быть осуществлен переход на метопролола тартрат в той же суточной дозе, разделенной на два приема [59].
Проведенные в последние годы клинические исследования по сравнению метопролола тартрата и метопролола сукцината подтверждают преимущества лекарственных форм с замедленным высвобождением над коротко действующими препаратами. Наличие лекарственных форм метопролола тартрата с замедленным высвобождением (матриксная и пеллетная формы Эгилока Ретард) создают предпосылки для его широкого применения в лечении больных ИБС и АГ, однако для сравнения эффективности ретардных форм метопролола тартрата и сукцината нужны прямые сопоставления результатов их применения.