Микробиом кишечника человека что это

Физические упражнения – новый подход к коррекции микробиома

С появлением возможности изучения микробиома кишечника, влияние на его таксономический состав и метаболизм с помощью упражнений служит предметом широкого научного интереса

Микробиом человека – важная составляющая здоровья

С развитием в конце ХХ века методов, позволяющих оценить состав и функции микроорганизмов, а именно секвенирования генома, появилась возможность изучить разнообразие микробных сообществ. Для качественной и количественной оценки бактериального разнообразия в образцах широко применяется секвенирование 16S рибосомальной РНК микроорганизмов, все более доступными становятся методы метагеномного анализа, позволяющие провести оценку метаболизма и функций того или иного вида бактерий. (3)

Наибольшее количество бактерий находится в толстой кишке, среди которых в норме преобладают два типа, Bacteroidetes и Firmicutes (∼90%). Тип Firmicutes состоит из более чем 250 родов бактерий, среди которых Lactobacillus и Clostridium, в то время как тип Bacteroidetes включает 20 родов, с преобладанием Bacteroides. Такие типы как Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia обнаруживаются в составе нормальной микрофлоры, но в гораздо меньших количествах. (1,4) Кроме того, среди здоровой микробиоты толстой кишки могут встречаться метанопродуцирующие археи, которые, в отличии от других живых организмов, не содержат пептидогликан в клеточной стенке и имеют особые рибосомы и рибосомные РНК, а также эукариоты (дрожжи) и вирусы.

Понятие «нормы» в отношении кишечного микробиома относительно, его состав может изменять множество различных факторов, воздействующих на кишечник и организм человека в целом. В настоящее время важным для поддержания равновесия между непатогенными и условно-патогенными бактериями считается отношение численности Bacteroidetes к Firmicutes (так называемый градиент Firmicutes/Bacteroidetes). (5)

Заселение кишечника микроорганизмами начинается с рождения, и состав микробиома определяется в значительной степени способом родоразрешения. В последующем микрофлора кишечника изменяется в зависимости от пищевых привычек, адаптируясь к новым продуктам в рационе человека. (6, 7) Вакцинация, различные заболевания, прием лекарственных препаратов, курение и другие факторы также влияют на композицию кишечного микробиома и его метаболизм. (8, 9) В то же время имеет место двустороннее взаимодействие между микро- и макроорганизмом. Очевидной демонстрацией этому служит важная роль кишечной микробиоты в формировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая участвует в регуляции иммуномодуляции, обмена липидов, энергетического баланса и электрофизиологической активности энтеральной нервной системы. (11)

Влияние физических упражнений на изменение кишечного микробиома

Регулярные физические упражнения рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения для укрепления здоровья и снижения риска развития многих заболеваний, в том числе психических, а также для увеличения продолжительности жизни. (12) Эти рекомендации основаны на данных множества исследований, демонстрирующих разнообразие патогенетических путей, посредством которых улучшается здоровье на фоне физической нагрузки. (13) С появлением возможности изучения микробиома кишечника, влияние на его таксономический состав и метаболизм с помощью упражнений служит предметом научного интереса.

Изучение микробного состава животных при физических упражнениях демонстрирует противоречивые результаты. Например, в некоторых исследованиях обнаружено увеличение градиента Firmicutes/Bacteroidetes, в то время как другие свидетельствуют о его снижении или отсутствии изменений. (Таблица 1)

Вероятно, это связано с отсутствием стандартизации вида физических упражнений, породы и возраста животных, их диеты.

Таблица 1. Влияние физических упражнений на кишечный микробиом животных

Источник

Микробиом кишечника: мир внутри нас

В реальном мире достаточно поводов для благоговейного изумления. Природа куда более изобретательна в отношении чудес, чем мы с вами. Карл Саган.

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Микробиом человеческого кишечника представляет собой уникальную совокупность микроорганизмов. Его незримое присутствие опосредует целый ряд важных процессов: от метаболических и иммунных до когнитивных, а отклонение его состава от нормы приводит к развитию разнообразных патологических состояний: аллергических и аутоиммунных заболеваний, сахарного диабета, ожирения и др. Качественный и количественный состав микробиома, от которого во многом зависит будущее здоровье человека, определяется во младенчестве. Процессам его формирования и будет посвящена эта статья.

«Био/мол/текст»-2016

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2016.

Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма «Атлас».

Спонсор публикации этой статьи — Александр Коваленко.

Микробиом распределен в нашем организме неравномерно, по его топографии и видовому составу принято различать микробиом кожи, полости рта, дыхательных путей, урогенитального тракта и кишечника. Наиболее крупным микробиомом нашего тела является, несомненно, кишечный. Он может состоять из сотен видов различных микроорганизмов, но у взрослого человека преобладают бактерии двух типов: Firmicutes и Bacteroidetes [3]. Кишечный микробиом изучен лучше других бактериальных сообществ человека, и многолетние исследования, о которых будет рассказано ниже, показали, что именно он в большей степени влияет на здоровье своего носителя. Давайте же совершим путешествие в прошлое и разберем, как формируется микробиом нашего кишечника.

Микробиом: начало

Еще до недавнего времени считалось, что плод в утробе матери полностью огражден от контакта с миром микроорганизмов, то есть человек рождается полностью стерильным, а его заселение бактериями происходит позже. Но появились данные о том, что первые колонизаторы осваивают организм человека еще до его рождения. В ряде исследований было выявлено, что в плаценте, околоплодных водах, пуповинной крови и первичном кале — меконии — присутствуют бактерии родов Enterococcus, Escherichia, Leuconostoc, Lactococcus и Streptococcus, а у недоношенных младенцев — следы Enterobacter, Enterococcus (в меньшей степени, чем у доношенных), Lactobacillus, Photorhabdus и Tannerella [4–14]. Также в одной из работ были получены доказательства внутриутробной бактериальной транслокации — проникновения бактерий из кишечника матери к плоду [13]. Исследователи предполагают, что это происходит посредством кровотока: механизмом, сходным с «энтеромаммарной осью», о которой поговорим чуть позже. Эту гипотезу поддерживают данные другого эксперимента, в котором беременные мыши перорально получали меченых Enterococcus faecium, после чего эти бактерии «заявляли о себе» в плаценте и даже меконии еще не рожденных мышат [13].

Но всё же по-настоящему серьезный контакт с миром микроорганизмов происходит после рождения, и во многом от того, как пройдет эта встреча, зависит будущее здоровье человека. Колонизация кишечника у здоровых детей укладывается в четыре последовательные временны́е фазы. Первая длится от момента рождения до двух недель. Микробная популяция в этот период представлена в основном стрептококками и кишечной палочкой. В зависимости от вида вскармливания — грудного или искусственного — через некоторое время присоединяются бифидо- или лактобактерии соответственно. В небольших количествах обнаруживаются и представители родов Clostridium и Bacteroides. Через две недели начинается вторая фаза, которая продолжается до введения в рацион прикорма. В это время увеличивается численность представителей рода Bacteroides. С момента введения прикорма начинается третья фаза, длящаяся до завершения грудного вскармливания. В эту фазу окончательно формируется микробиом ребенка: постепенно, по мере увеличения в рационе доли твердой пищи и снижения доли грудного молока, растет количество бактероидов и анаэробных грамположительных кокков (пептококков и пептострептококков). Окончание грудного вскармливания знаменует переход к четвертой фазе. Она характеризуется относительной стабильностью микробного состава, который сохраняется в течение всей жизни индивида [15].

А теперь рассмотрим подробнее, как протекают процессы колонизации и становления иммунного ответа во время и после рождения.

Родоразрешение

Как оказалось, даже характер родоразрешения (ребенок может появиться на свет естественным путем, а может и оперативным, с помощью кесарева сечения) влияет на состав микробиома младенца.

Первое, с чем сталкивается ребенок, — микробный мир родовых путей его матери. У небеременных женщин идентифицировано шесть видов лактобактерий, исходя из соотношения которых выделяют по крайней мере пять качественно различных типов микробиома влагалища [16]. В четырех из них — характерных, как правило, для представительниц европейских и азиатских народов — преобладают следующие представители рода Lactobacillus:

IV тип микробиома часто встречается у чернокожих и латиноамериканских женщин и характеризуется низким уровнем Lactobacillus spp. и большим числом анаэробных бактерий.

Интересно, что женщины, имеющие IV тип микробиома влагалища, более склонны к развитию специфических и неспецифических воспалительных гинекологических заболеваний. Этот феномен связан со снижением количества Lactobacillus spp., которые в норме создают неблагоприятную для патогенов кислую среду. Также было установлено, что у этих женщин больше шансов заразиться ВИЧ, ведь воспалительные процессы увеличивают на поверхности слизистых оболочек численность CD4-содержащих лимфоцитов — основных мишеней вируса [17].

При беременности из-за изменения pH влагалища бактериальное разнообразие уменьшается, но повышается стабильность состава микробиоты. Как правило, в этот период в микробиоме преобладают Lactobacillus crispatus и Lactobacillus iners. Количественное превосходство этих видов подчеркивает их важность для поддержания здоровой среды родовых путей. У европейских и азиатских женщин во время беременности могут происходить сдвиги между типами микробиомов, но, как правило, они редко переходят к IV типу [18]. Таким образом, в зависимости от особенностей микробиоты влагалища матери ребенок начинает свою жизнь со «знакомства» с определенным видовым набором микроорганизмов, что подчеркивает важность исследований микробиомов различных групп населения.

Но во что же выливается это знакомство? Почему вообще заселение микробами так важно для ребенка? Дело в том, что бактерии за счет симбиотических взаимоотношений с эпителиальными и иммунными структурами кишечника фактически активируют иммунную систему хозяина (рис. 1) [21].

Покидая родовые пути естественным образом, доношенный новорожденный в небольших количествах заглатывает представителей вагинальной и кишечной микробиоты матери. В основном это бактерии родов Prevotella, Sneathia и Lactobacillus [15]. Если же родоразрешение происходит путем кесарева сечения, одними из первых колонизируют организм новорожденного представители кожных микробиомов матери и медицинского персонала, в основном — бактерии родов Propionibacterium, Corynebacterium и Streptococcus [19], [20]. У таких младенцев отмечают замедление заселения кишечника филой Bacteroidetes и низкое бактериальное разнообразие в течение первых двух лет жизни [22]. Однако с четырех месяцев различия в бактериальном разнообразии с естественно рожденными детьми начинают стираться, и к 12 месяцам практически исчезают [19].

Рисунок 1. Схема иммунной защиты слизистой оболочки кишечника плода в зависимости от гестационного возраста. а — У младенца, рожденного в срок, все компоненты иммунной защиты слизистой оболочки являются зрелыми. б — Однако чтобы иммунная система приобрела работоспособность, должна произойти ее стимуляция первичными колонизаторами. Иммунная защита кишечника включает в себя: специализированный эпителий, или М-клетки (1), пейеровы бляшки (2), интерстициальные (3) и интраэпителиальные (4) лимфоциты, опосредующие развитие иммунных реакций. Среди лимфоидных образований кишечника выделяют одиночные лимфатические узлы (расположены преимущественно в дистальных отделах кишечника) и пейеровы бляшки (расположены в основном в подвздошной кишке). Последние образованы сгруппированными лимфатическими фолликулами, выпячивающими эпителий в просвет кишки в виде купола, и межузелковыми скоплениями лимфоидной ткани. Эпителий слизистой оболочки в области бляшки содержит до 10% специфических микроскладчатых (М-) клеток, обеспечивающих трансэпителиальный транспорт, механизм которого — трансцитоз: благодаря тонкому гликокаликсу они активно поглощают апикальной поверхностью макромолекулы (в том числе антигены) из просвета кишки, в составе эндосом перемещают их через свою цитоплазму и посредством экзоцитоза передают иммунокомпетентным клеткам пейеровых бляшек. Для ускорения процесса М-клетки снизу образуют «карманы», заполняющиеся «иммунным винегретом» из В-клеток, плазмоцитов, Т-клеток, макрофагов и антигенпрезентирующих дендритных клеток.

Тем не менее очевидно, что характер родоразрешения влияет на микробиом новорожденного (рис. 2). Правда, пока неясно, сказываются ли эти различия на здоровье взрослого индивида: хотя некоторые эпидемиологические исследования демонстрируют связь между кесаревым сечением и различными заболеваниями (табл. 1), причина их развития окончательно не выяснена.

Рисунок 2. Изменения микробиома у новорожденных. Цвет текста и стрелки обозначают изменения специфических разновидностей (зеленый), общие изменения (розовый) и разнообразие сообщества (оранжевый). а — Изменения у младенцев, родившихся естественным путем, относительно извлеченных хирургически. б — Изменения у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, относительно «искусственников». α-разнообразие — видовое разнообразие внутри исследуемого сообщества, β-разнообразие — видовое разнообразие между сообществами данной области (по Р. Уиттекеру).

Грудное вскармливание

Не менее важным фактором в формировании микробиома новорожденного является характер питания. Грудное молоко — оптимально сбалансированная пища для младенца, обеспечивающая его нормальное развитие [23]. Как известно, в первые дни жизни именно оно защищает ребенка от инфекционных болезней и способствует снижению смертности от них [24] за счет содержания множества иммунных факторов: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, иммуноглобулинов (в первую очередь IgА) и антимикробных ферментов (лизоцима и лактоферрина). Установлено, что грудное вскармливание в какой-то мере предотвращает развитие таких хронических заболеваний, как сахарный диабет [25] и ожирение [26]. И, несомненно, грудное молоко способствует формированию «здорового» микробиома. Первые данные об обнаружении бактерий в женском молоке были получены в 1950 году, но исследователей тех лет интересовали лишь патогенные микроорганизмы [27]. И хотя уже в 70-х годах в грудном молоке были найдены первые бактерии-симбионты, ученым не удалось их идентифицировать [27]. Лишь в 2003 году, когда в молоке, на коже груди и ареолах сосков восьми кормящих матерей и в ротовой полости и фекалиях их детей были обнаружены родственные лактобациллы, ученые предположили, что эти бактерии не занесены случайно извне, а имеют эндогенное происхождение [28].

Независимо от того, материнское или донорское грудное молоко используется для вскармливания, у каждого младенца формируется свой особый микробиом. Заслуга в этом принадлежит олигосахаридам молока человека (ОМЧ) [29], [30]. В составе женского молока около 8% отведено перевариваемым ОМЧ — пребиотикам, поддерживающим рост Bifidobacterium longum subsp. infantis [31]. При этом профиль ОМЧ у каждой женщины уникален, что обеспечивает, в свою очередь, индивидуальность младенческого микробиома (рис. 3) [32].

Рисунок 3. Взаимодействие гликанов человеческого молока и микробиоты. Взаимодействие новорожденного с материнскими и содержащимися в окружающей среде микроорганизмами опосредовано потреблением молозива и содержащихся в нём гликанов (олигосахаридов молока человека, ОМЧ). ОМЧ обладают пребиотической, антиадгезионной и противовоспалительной активностью, облегчают экспансию симбионтов — в особенности Bacteroides и Bifidobacterium — и ингибируют рост и адгезию оппортунистических и облигатных патогенов.

Другим опосредующим формирование микробиома фактором является так называемая энтеромаммарная ось — система, которая обеспечивает транспорт бактерий из кишечника (будущей) матери в молочные железы. Ее первичным звеном служат дендритные клетки кишечника, которые захватывают бактерий и транспортируют их в местные лимфоидные фолликулы [1]. Там осуществляется выработка специфического иммуноглобулина А. Эти дендритные клетки и секретирующие иммуноглобулин лимфоциты циркулируют в крови, но могут избирательно возвращаться в кишечник за счет взаимодействия между β7-интегринами и выделяемыми эндотелиоцитами молекулами адгезии (адрессинами, MAdCAM-1). Клетки эндотелия молочных желез синтезируют молекулы MAdCAM-1 во время беременности, обеспечивая избирательное поступление в железу «запрограммированных» дендритных клеток, содержащих кишечные бактерии [33]. Помимо бактерий, в молозиве и молоке матери содержатся Т-клетки, производящие β7-интегрины, и плазматические клетки, вырабатывающие специфический IgА [34]. Также в молоке находятся цитокины, состав которых зависит от иммунологического опыта матери, приобретенного в течение жизни.

Существует теория, предполагающая передачу микроорганизмов из полости рта младенца в молочную железу матери с последующей выработкой в ее организме специфических антител и их поступлением в ЖКТ ребенка [34]. Предположение подтверждается тем фактом, что в ротовой полости новорожденного и в грудном молоке обнаруживаются идентичные бактерии родов Gemella, Veillonella, Staphylococcus и Streptococcus [35], [36]. Хотя есть данные, что они присутствуют в молозиве еще до начала грудного вскармливания (даже после тщательной гигиенической обработки железы образцы сцеженного молока содержат бактерии кожного и кишечного микробиома матери [37]), это всё же не отменяет возможность реализации механизма обратного заноса.

В 2011 году ученые из США обнаружили девять таксономических единиц бактерий в образцах молока от 16 женщин. Установив тем самым, что микробный состав молока чрезвычайно разнообразен, они предложили концепцию «ядра микробиома женского молока» (рис. 4) [35]. В дальнейшем стало ясно, что микробиом изменяется в течение всего периода лактации. Так, в молозиве преобладают бактерии родов Weissella, Leuconostoc, Staphylococcus, Streptococcus и Lactococcus, а в молоке, вырабатываемом в первые шесть месяцев после родов, видимо, из-за частого контакта с обитателями полости рта младенца происходит «перекос» в сторону Veillonella, Leptotrichia и Prevotella — что опять же подтверждает теорию обратного заноса [37].

Рисунок 4. Девять бактериальных таксономических единиц, обнаруженных в образцах молока от 16 женщин в 2011 году. Наблюдаемые сообщества оказались достаточно сложными, и при относительном постоянстве состава у одной группы испытуемых у другой с течением времени отмечались изменения.

Здоровье матери также играет важную роль в формировании микробного состава молока. В первый месяц лактации в молоке страдающих ожирением женщин преобладают Lactobacillus, однако через полгода их сменяют представители рода Staphylococcus [37], которые, как показывают исследования, начинают преобладать и в кишечнике тучных младенцев, в связи с чем ученые предположили существование связи между особенностями микробиома женского молока и паратрофией у детей.

Паратрофия

Паратрофия — один из любимых в нашей стране педиатрических «диагнозов». Да, такое состояние есть, но диагноза такого в МКБ-10 нет. По идее, с лингвистической точки зрения, термин «паратрофия» (плавающий исключительно в рунете, ну и в российских медкартах тоже) мог бы описывать любые расстройства питания (для них в МКБ-10 выделена категория E40—E68, nutritional diseases), но традиционно паратрофией у нас называют единственное патологическое состояние из группы расстройств питания — которое в МКБ-10 можно притянуть к рубрике «ожирение и другие виды избыточности питания» (Е65-68). До года, а то и до полутора лет, особенно если ребенок находится исключительно на грудном вскармливании, диагнозу «ожирение» предпочитают именно «паратрофию». К детям старше двух лет применим только диагноз «избыточная масса тела/ожирение». «Диагноз» паратрофия по сути просто констатирует факт тучности младенца.

Паратрофик отличается повышенным индексом массы тела (ИМТ), избыточными, а кое-где и нормальными, параметрами (излишнее накопление жира особенно заметно на животе и бедрах, характерна «шарпееподобная складчатость»), нередко имеет признаки нарушения трофики тканей (кожа может быть пастозной и бледной, мышцы дряблыми).

На вопросы, касающиеся лечения и рисков такого состояния, пока нельзя ответить однозначно. Основная масса врачей считает, что всё нормализуется после того, как ребенок научится ходить, то есть существенно повысит расход энергии. Но это при условии, что паратрофия возникла именно на грудном вскармливании, а не из-за неадекватных и обильных прикормов. (Кстати, паратрофию еще называли «мучной болезнью», поскольку изначально наблюдали у детей, переведенных на однообразное питание углеводными продуктами.) Единственным заслуживающим внимание следствием паратрофии большинство педиатров считает временную задержку моторного развития: ясно, что тучным детям сложнее переворачиваться, ползать, вставать и т.д. Однако некоторые врачи всё же рекомендуют снизить количество потребляемого молока и добавить овощной прикорм. Беда в том, что пока нет достаточных научных оснований для утверждения, что между паратрофией и детским, а затем и взрослым ожирением связи нет. Да хотя бы и то, что у паратрофика есть проблемы с моторикой, теоретически может заложить основу для развития ожирения. Так или иначе — и в этом солидарны как «оптимисты», так и «перестраховщики» из медсообщества, — такой «диагноз» уж точно не повод для родительской паники.

Постепенное отнятие младенца от груди и переход на твердую пищу также играют важную роль в формировании бактериального разнообразия. После завершения грудного вскармливания в микробиоме детского кишечника появляются характерные для взрослого бактерии — представители типов Bacteroidetes, Firmicutes и класса Clostridia: Clostridium, Ruminococcus, Faecalibacterium, Roseburia, и Anaerostipes [19], [38].

Иммунитет

Недавние исследования подтвердили важную роль кишечной микрофлоры в развитии иммунной защиты. В Nature Reviews Immunology был опубликован обзор, подчеркнувший важный вклад бактерий-комменсалов в функционирование эпителиального барьера кишечника (рис. 5).

Рисунок 5. Эпителиальный барьер кишечника. Простой цилиндрический эпителий обладает механизмами физической и биохимической адаптации к микробной колонизации, поддерживающими целостность барьера. К ним относятся: богатые актином микроворсинки; плотные контакты эпителиальных клеток (а); муцины, которые формируют «сито» для просеивания молекул — гликокаликс; продукция различных антимикробных пептидов. М-клетки, покрывающие пейеровы бляшки и одиночные лимфоидные фолликулы, обеспечивают транслокацию молекул из просвета кишки под эпителий, к антигенпредставляющим клеткам. Дендриты специализированных дендритных клеток (ДК) могут проникать в просвет кишечника через плотные контакты (б).

Ученые предположили, что бактерии кишечника не только стимулируют его лимфоидные элементы, но и оказывают влияние на кишечный слизистый барьер, стимулируя образование микроворсинок [39], [40] и плотных контактов [41].

Рисунок 6. Взаимодействие между иммунной системой кишечника и микробиомом младенца. Развитие вторичных лимфоидных структур, в том числе пейеровых бляшек и одиночных лимфоузлов, происходит внутриутробно, задолго до начала бактериальной колонизации. С ее началом настраиваются механизмы взаимодействия иммунной системы хозяина и бактерий-симбионтов. М-клетки путем трансцитоза передают бактериальные антигены дендритным клеткам, те их презентируют, опосредуя Т-зависимое созревание В-лимфоцитов и способствуя секреции плазматическими клетками IgA, который играет важную роль в защите от патогенов. Бактерии могут транслоцироваться также через дендритные клетки и презентироваться Т-клеткам лимфоузла, индуцируя их дифференцировку. Нижняя левая панель — АММП — ассоциированный с микроорганизмами молекулярный паттерн. В условиях гомеостаза АММП, ассоциированные с бактериями-симбионтами, стимулируют продукцию регуляторных цитокинов (IL-25, IL-33, тимусного стромального лимфопоэтина и трансформирующего фактора роста, TGF-β). Трансдукция сигнала на дендритные клетки стимулирует развитие регуляторных Т-клеток и способствует секреции IL-10. Нижняя правая панель — В состоянии дисбиоза снижение количества бактерий-симбионтов приводит к размножению патогенов. Патогенные АММП индуцируют секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и IL-18), способствуя размножению эффекторных Т-клеток. Эти Т-клетки дифференцируются в CD4 + Th1 и Th17 и секретируют IL-17, фактор некроза опухоли (TNF-α) и интерферон-γ (IFN-γ), которые привлекают в очаг воспаления нейтрофилы, защищая организм хозяина от патогенов.

Исследуя влияние бактерий на защитные механизмы кишечника (рис. 6), ученые искусственно колонизировали бактерией Bacteroides thetaiotaomicron кишечники безмикробных мышей. Затем РНК кишечного эпителия анализировали на предмет изменения экспрессии генов [42]. Была отмечена обширная активация генов эпителиоцитов, которые регулировали функцию эпителиального барьера и способствовали повышению продукции рецептора к IgА. Это исследование прекрасно отражает влияние бактериальной колонизации на кишечник новорожденного, ведь он в данном контексте такой же, практически безбактериальный, организм.

Всё новые работы подчеркивают важную роль бактериальной колонизации в формировании и поддержании здоровья млекопитающих. В недавнем эксперименте, посвященном изучению функций Toll-подобных рецепторов, нокаутировали ген важного компонента врожденного иммунитета — рецептора TLR5, расположенного на базолатеральной поверхности энтероцитов мышей. Это повлекло за собой следующее: мыши начали регулярно объедаться и в конце концов развили метаболический синдром, сопровождавшийся изменением состава кишечной микробиоты. Возникло предположение, что микробиом может служить индикатором развития многих заболеваний. Но ученые пошли дальше и пересадили «патологическую» микробиоту из TLR5-дефицитных особей безмикробным мышам с нормальным рецептором, и у тех тоже проявились признаки метаболического синдрома. То есть микробиом, возможно, может служить не только индикатором системных проблем, но и непосредственно участвовать в их возникновении. Интересно, что ограничение питания TLR5-дефицитных мышей предотвращало развитие ожирения, но не резистентности к инсулину [43].

Вообще, связь колонизации бактериями-симбионтами с развитием как приобретенного, так и врожденного иммунитета, демонстрировали неоднократно. Было установлено, что взаимодействие рецепторов энтероцитов и иммунных клеток кишечника с антигенами микроорганизмов вызывает естественную, самоограничивающуюся воспалительную реакцию. Таким способом механизмы врожденного иммунного ответа позволяют предотвратить проникновение патогенов через эпителиальный барьер кишечника, при этом отличая их от безвредных симбионтов (рис. 6) [44], [45]. Когда ребенок покидает утробу матери, происходит контакт с огромным количеством бактерий. И для того чтобы избежать непрерывной воспалительной реакции в ответ на колонизацию кишечника, снижается экспрессия упомянутых рецепторов, в частности TLR2 и TLR4 [46]. К сожалению, у детей, появившихся на свет раньше срока, описанные механизмы еще незрелые, что часто приводит к развитию некротического энтероколита [47].

Дополнительно о связях микробиома с иммунитетом, питанием, болезнями и препаратами для их лечения можно прочитать на «биомолекуле»: «Зоопарк в моем животе» [50].

И другие.

Помимо генетических факторов, характера родоразрешения и вскармливания, на формирование микробиома и иммунитета у новорожденного в той или иной мере оказывают влияние особенности питания, опыт приема антибиотиков и факторы окружающей среды (рис. 7).

Рисунок 7. Факторы, обеспечивающие формирование микробиома младенца. Инфекции половых путей женщины могут привести к бактериальному загрязнению матки. Микрофлора кишечника и ротовой полости может транспортироваться с кровью к плоду. Характер родоразрешения формирует первичную микрофлору. Генетика и постнатальные факторы, такие как режим питания, использование антибиотиков и воздействие окружающей среды оказывают дополнительное влияние на микробиом.

Антибиотики — одни из наиболее часто выписываемых детям препаратов. Назначение их матери в послеродовом периоде или же новорожденному может нарушить хрупкие процессы, которые лежат в основе формирования микробиома, и стать причиной ряда заболеваний (табл. 1). Исследования последних лет регулярно подчеркивают важность понимания процессов, ведущих к неонатальному дисбиозу и развитию в дальнейшем таких патологий, как диабет II типа, воспалительные заболевания кишечника или аллергическая реакция на компоненты молока [51–56]. Изменения в микробиоме, провоцируемые антибиотиками, зависят от способа введения, мишени, типа и дозировки препарата. Всё это пока плохо изучено у младенцев, что затрудняет понимание влияния антибиотикотерапии на формирование нормальной микрофлоры.

Отдельно стоит сказать о пробиотиках и пребиотиках, которыми повсеместно обогащены смеси для искусственного вскармливания, несмотря на недоказанность их эффективности [57]. Пробиотики представляют собой живые микроорганизмы, которые, предположительно, должны участвовать в формировании микробиома, а пребиотики — это вещества, которые способствуют росту полезных микроорганизмов. Использование пробиотиков в педиатрической практике — до сих пор спорный момент, хотя их влияние на различные детские заболевания изучалось достаточно широко. Так, некоторые мета-анализы обнаружили их эффективность в терапии атопического дерматита, в то время как другие не выявили существенного влияния на детей младше 12 месяцев [58–61]. Была проведена оценка воздействия самых популярных пробиотических добавок в детском питании (Lactobacillus и Bifidobacterium spp., L. reuteri) на колики у младенцев. После трех недель их применения в кишечнике новорожденных увеличивалось количество лактобацилл и уменьшалось содержание кишечной палочки [62]. Однако на сегодняшний день большинство исследований показывает, что пре- или пробиотики значительно не влияют на качественный и количественный состав микробиома кишечника.

Окружающая среда не стерильна, и предметы быта, с которыми сталкивается новорожденный, тоже служат источниками микроорганизмов, участвующих в формировании микробиома. К примеру, вероятность обмена бактериями посредством предметов быта и воздуха в помещении увеличивается соразмерно количеству людей, проживающих в доме. Исследование 60 семей из США выявило, что члены одной семьи (домовладения) имеют более схожие микробиомы, чем члены разных семей [63]. Особенно показательно максимальное сходство микробиоты кожи у супругов, а также обмен поверхностными бактериальными сообществами между хозяевами и их собаками. Частый контакт с компонентами домашней пыли и большая семья в первые два месяца жизни могут привести к изменениям в микробиоме, ассоциированным с возникновением аллергии. Они заключаются в увеличении у младенцев количества бифидобактерий (за исключением B. adolescentis) и снижении численности Lactobacillus spp., Bifidobacterium adolescentis и Clostridium difficile [64].

Вероятно, частый контакт с животными, а соответственно, и с их микробиотой, на первом году жизни оказывает защитное действие, повышая иммунную толерантность. Например, взаимодействие с домашними животными с раннего возраста снижает риск развития аллергических состояний и астмы, но механизмы этого явления пока в полной мере не выявлены [65]. Ну и после всего сказанного, конечно, не станет сюрпризом вывод ученых о том, что бактериальное разнообразие гораздо выше у сельских детей, чем у городских [66]. В заключение стόит отметить, что ряд бактериальных штаммов обнаруживается одновременно у матерей и их взрослых дочерей, из чего следует, что одни бактерии временно «арендуют» жилплощадь, а другие получают в макроорганизме пожизненную «прописку».

Коррекция

В недавно проведенных исследованиях изучались терапевтические вмешательства, которые могли бы изменять микробом и профилактировать микробный дисбаланс еще в раннем детстве.

Подходы к модификации микробиома, как правило, подразделяются на три основные группы: очищение от микроорганизмов, их модуляция и замена, восстановление микробиоты. К примеру, антибиотики из-за их способности эффективно очищать кишечник от бактерий часто используют для лечения состояний, вызванных неспецифической патогенной микробиотой (рис. 8).

Рисунок 8. «Микробная терапия» в зависимости от стадии заболевания. На доклинических стадиях болезнь еще не проявляется в полной мере: ее симптомы (если вообще они есть) минимальны и неспецифичны, но тонкие биологические изменения уже происходят. Использование культур определенных бактериальных сообществ на ранних стадиях болезни может с максимальной эффективностью предотвратить дисбиоз и развитие патологии. По мере прогрессирования заболевания происходит обогащение микробиома патогенами (изображены красным), продуцирующими провоспалительные метаболиты и тем самым активирующими воспалительные пути (рис. 6). Слизистый слой, защищенный эпителием, истончается по мере накопления патогенов, утяжеляя течение заболевания. Диетотерапия и антибиотики на этом этапе могут использоваться в качестве радикальной меры, изменяющей количественный и качественный состав бактерий. На поздних стадиях продолжающееся истончение слизистого слоя позволяет бактериям прорваться через эпителиальный барьер. Тогда агрессивная антибиотикотерапия в сочетании с трансплантацией микробиоты может помочь восстановить микробный баланс. АММП — ассоциированный с микроорганизмами молекулярный паттерн.

Однако у детей раннего возраста длительное применение антибиотиков чревато значительным риском осложнений. Состав микробиоты можно изменить и посредством диетотерапии, употребляя продукты, которые способствуют росту «полезных» микроорганизмов. Одним из примеров подобной диеты является особое энтеральное питание, применяемое для симптоматической терапии болезни Крона у детей. Оно представляет собой специфическую смесь всех необходимых микро- и макронутриентов и потому в течение длительного времени может служить единственным источником питательных веществ. Оно подается исключительно в жидком виде — перорально либо через зонд — и способствует достижению клинической ремиссии за счет создания своеобразного «режима покоя»: снижения функциональной нагрузки на воспаленный кишечник и уменьшения его травматизации [67].

Исследования в области дефицита питания продемонстрировали, что на сегодняшний день невозможно, используя только диетотерапию, существенно повлиять на состав кишечного микробиома, хотя изучение влияния характера питания на него продолжается.

Учитывая то, какое значительное воздействие на здоровье оказывает микробиота в раннем детстве, весьма актуальными выглядят методы, направленные на своевременное, профилактическое, восстановление микробного баланса. Недавно удалось показать, что микробиом новорожденных, появившихся на свет посредством кесарева сечения, можно восстановить до состояния, схожего с младенцами, родившимися естественным путем. Обтирание таких детей тампонами, которые были введены за час до кесарева сечения во влагалище матери, приводило к значительному обогащению их микробиома представителями Lactobacillus и Bacteroides. Правда, пока не выяснены возможные последствия такой процедуры для здоровья [68].

Микробиом кишечника можно рассматривать как целый отдельный орган нашего тела. Мы приобретаем его при рождении, и то, каким он будет, зависит от множества факторов. Но одно можно сказать наверняка: он будет непохожим ни на какой другой микробиом. Это практически такой же уникальный признак, как папиллярные линии и сосудистый рисунок сетчатки глаза. И подобно тому, как отпечатки пальцев могут рассказать следователям криминальную биографию преступника, микробиом кишечника может предъявить ученым вехи онтогенеза своего хозяина. И как нельзя лучше процесс бактериальной колонизации и его значимость для организма отражает знаменитая пословица: «Что посеешь, то и пожнешь». Берегите свой микробиом и будьте здоровы!

Источник