Микроделеция хромосомы что это
Что такое микроделеционные синдромы и их виды?
Статья опубликована: 2018-12-29
Рейтинг: 4 из 5
У здорового человека должно быть ровно 46 хромосом. Хромосомы находятся в парах, образуя 23 пары. Отклонение от нормы вызывает тяжелые заболевания порой не совместимые с жизнью. А если ребенок выживает, то становится инвалидом и доживает лет до 35-40. К таким серьёзным отклонениям относятся, например, синдром Дауна, Патау, Эдвардса.
Виды делеций
Тем не менее количество хромосом может быть в норме, но сама структура нарушается. Такие синдромы называются микроделециями. Делеция – это в переводе с латинского уничтожение, то есть в хромосоме отсутствует участок. Такое явление имеет место при разрыве или при неравном кроссинговере. Существуют разные виды делеций:
Виды микроделеционных синдромов
Подобного рода аномалии встречаются редко. Намного реже чет трисомии или моносомии. Люди с делециями могут вести достаточно социальный образ жизни и даже иметь своих детей. К основным видам подобных аномалий относятся:
Подобные аномалии можно диагностировать еще на ранних сроках беременности. На 9-ой неделе при помощи неинвазивного пренатального теста возможно выявить микроделеционные синдромы с точностью до 99,99%.
Научная электронная библиотека
Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Воинова В. Ю., Чурносов М. И., Юров Ю. Б.,
1.4.2.1. Микроделеционные и микродупликационные синдромы
Ранее, при исследовании кариотипа классическими цитогенетическими методами, считалось, что структурные аномалии хромосом (инсерции, инверсии, делеции, дупликации, транслокации) встречаются значительно реже, чем численные. Выявление структурных аномалий хромосом зависит от их размера, локализации, типа перестройки (регулярная или мозаичная), а также метода, используемого для исследования. При этом разрешающая способность классических цитогенетических методов составляет от 5–7 млн пн. С внедрением современных молекулярно-цитогенетических технологий исследования хромосом (генома) стали возможны с разрешающей способностью от 1000 пн и меньше, что позволяет обнаружить субмикроскопические перестройки и уточнить координаты геномных нарушений, в том числе микроделеций и микродупликаций, и число обнаруженных структурных перестроек, значительно возросло. Это, в свою очередь, позволяет получать информацию о генах, находящихся в исследуемых участках, и в дальнейшем проводить биоинформатический анализ с целью определения генов-кандидатов патологических фенотипических проявлений у детей.
Данные аномалии часто выявляются при анализе генома детей с недифференцированными формами умственной отсталости, микроаномалиями развития (МАР) и врождёнными пороками развития (ВПР). Известно, что структурные аномалии хромосом ассоциированы с определёнными фенотипическими проявлениями, в том числе, как и с наиболее частыми микроделеционными/микродупликационными синдромами, так и с редкими микроаномалиями. Несмотря на это, даже при наиболее часто встречающихся микроделеционных/микродупликационных синдромах, затрагивающих области, в которых локализованы более 100 генов, вклад отдельных генов в формирование патологических фенотипических проявлений ещё предстоит изучать. Наиболее часто встречающиеся микроделеционные/микродупликационные синдромы и аномалии представлены в таблице 2. У многих синдромов, описанных с внедрением современных молекулярно-цитогенетических технологий, частота не известна. Ниже даётся описание отдельных микроделеционных/микродупликационных синдромов и аномалий.
Синдром микроделеции 1p36
При данном синдроме наблюдаются задержка моторного развития, расстройства аутистического спектра; некоторые исследователи отмечают, что 25 % пациентов могут ходить самостоятельно, широкой походкой, примерно к 2–7 годам. Экспрессивная речь отсутствует в 75 % случаев, понимание обращенной речи ограничено определенными ситуациями. Стремление к коммуникации в ранние периоды развития проявляется слабо, но улучшается со временем при расширении используемых жестов. Многие исследователи выявляют следующие клинические признаки: резкие перемены настроения, самоповреждающее поведение, стереотипии и МАР: прямые брови, микроцефалия, широкая переносица, низко расположенные аномальной формы ушные раковины, клинодактилия, небольшие ступни, а также отмечают пороки сердечно-сосудистой системы (ССС).
При микроделеции 1q41q42 наблюдаются умеренная умственная отсталость, аутизм, судороги, микроцефалия, косолапость, МАР: гипотелоризм глазных щелей, вывернутые вперёд ноздри.
Синдром микроделеции 2q37
Описано более 100 клинических случаев с микроделецией участка 2q37. У этих индивидуумов обычно отмечается лёгкая или умеренная задержка психического развития, у 30 % пациентов имеются черты аутизма. Дети обычно невысокого роста с гипермобильными суставами, сколиозом, синдактилией кистей и/или стоп. Пороки сердца встречаются у 35 %, нередко выявляются пороки почек. К характерным лицевым аномалиям при синдроме микроделеция 2q37 относят следующие: брахицефалия, круглое широкое лицо, редкие волосы на голове, широкие лоб и нос с расщеплением кончика, глубоко посаженные глаза, редкие высокие арочные брови, готическое нёбо; отмечают также укороченные фаланги пальцев рук и ног, экзему.
При данной микроделеции наблюдается умственная отсталость средней тяжести, отмечаются аутистические черты, МАР: микроцефалия, длинное узкое лицо, большие ушные раковины, аномально сформированная спинка носа, а также атаксия, пороки сердца и почек. Нередко отмечают аутистические проявления.
При данной микродупликации наблюдается умственная отсталость средней тяжести, встречаются аутистические проявления, задержка роста, задержки психомоторного (ЗПМР) и психоречевого развития (ЗПРР), микроцефалия, лицевые аномалии: высокий лоб, низко расположенные ушные раковины, короткая шея, аномалии глазных щелей, а также гипотония с мышечной гипотрофией, пороки ССС.
Синдром Вольфа-Хиршхорна (делеция в участке 4р16)
При данной микроделеции наблюдаются умственная отсталость различной степени тяжести, задержка роста, ЗПМР и ЗПРР, микроцефалия, лицевые микроаномалии: высокий лоб, эпикант, маленький рот с опущенными углами, клювовидный нос с выступающим надпереносьем, микрогения, низко расположенные деформированные ушные раковины с преарикулярными складками, короткая шея, а также пороки ССС, почек, желудочно-кишечного тракта, гипоспадия, гипотония с мышечной гипотрофией, судороги. Иногда встречаются пороки мозга в виде агенезии или гипоплазии мозолистого тела, гипоплазии мозжечка. Характерным признаком синдрома является воронкообразное углубление в области крестца (sinus sacralis). Частота этого синдрома в популяции 1:90000 – 100000 по данным публикаций различных авторов. Встречаются аутистические расстройства.
Синдром «крика кошки» («cri du chat», делеция в участке 5p15.2)
Наибольшее отставание в развитии при этом синдроме наблюдается при навыках, которые требуют мобильности, ловкости и вербальной коммуникации. По сравнению с мелкой моторикой, крупная моторика рук относительно сохранна и дети способны совершать «машущие» движения рукой или поймать мяч. Отсутствие речи компенсируется у 2/3 детей при помощи невербальных методов коммуникации, примерно 50 % детей способны использовать язык жестов для сообщения основных потребностей. Основным диагностическим признаком синдрома является «крик кошки», связанный с изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность или складчатость слизистой, уменьшение надгортанника). Наблюдаются также следующие клинические признаки: умственная отсталость, микроцефалия, низко расположенные деформированные ушные раковины, микрогения, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, косоглазие, гипотония мышц, пороки ССС, иногда выявляют аринэнцефалию, гипоплазию мозжечка, микрогирию больших полушарий, пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта. Частота синдрома в популяции 1:45000.
Синдромы Вольфа-Хиршхорна и «крика кошки» относятся к делеционным синдромам, но довольно часто геномные микроаномалии затрагивают только критические сегменты хромосом (4р16 и 5р15, соответственно), и тогда можно их отнести к микроделеционным синдромам.
При данной микродупликации наблюдаются умственная отсталость различной степени тяжести, аутизм, черепно-лицевые аномалии: макроцефалия, гипертелоризм глазных щелей, аномалии ушных раковин.
Синдром Вильямса (делеция в участке 7q11.23)
Основными проявлениями синдрома являются хрипловатый голос, отсутствие чувства дистанции при общении. У пациентов с синдромом Вильямса наблюдается слабая зрительно-моторная интеграция, в результате чего вместо целостной картинки они видят ее отдельные составные части. Кроме того, у больных выявлены макроцефалия, макрокрания, мышечная гипотония, МАР: широкий лоб, глубоко посаженные глазные щели, широкая короткая переносица, оттопыренные ушные раковины, колобома, аномалии зубов; потеря слуха, тревожность, дефицит внимания с гиперактивностью (СДВГ), пороки ССС. Многие дети с этим синдромом могут играть на музыкальных инструментах, общительны, не имеют задержки в речевом развитии. Частота 1:10000 – 20000 по данным публикаций различных авторов.
При данной микроделеции наблюдаются ЗПРР, расстройства аутистического спектра, МАР: синофриз, широкий нос, ретрогнатия, широкие пальцы с короткими дистальными фалангами.
Синдром микродупликации 15q11q13
Следует отметить, что микродупликацию 15q11q13 можно отнести к часто встречающимся цитогенетическим аномалиям при аутизме. По данным литературы, указанная микроперестройка встречается примерно у 1 % детей с аутизмом, и она индексирована в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) (OMIM:608636) как генетически обусловленное состояние. Имеются исследования, направленные на приоритизацию генов-кандидатов психических нарушений у пациентов с перестройками в этом участке, включая и микродупликацию.
Синдром Ангельмана (делеция или унипарентальная дисомия в участке 15q11.2q13 материнского происхождения)
Нарушения в данном участке связаны с таким генетическим заболеванием, как синдром Ангельмана при нарушении в хромосоме материнского происхождения. При перестройке материнского происхождения у детей часто наблюдаются эпилепсия, атаксия, умственная отсталость и характерные лицевые микроаномалии. Основной значимой характеристикой синдрома Ангельмана является чрезмерно положительное настроение с постоянной улыбкой и смехом у ребёнка. Выявляются фокальные стереотипии, однако не наблюдаются специфичные, часто повторяющиеся стереотипные движения. Дети заинтересованы в социальных взаимодействиях, многие пациенты стремятся к коммуникации, несмотря на выраженные нарушения речи. Пациенты испытывают трудности во взаимодействии по причине слабого понимания социальных и эмоциональных сигналов. Психические нарушения зависят от происхождения перестройки, а именно, от того, является ли делетированный участок материнским или отцовским. Это позволяет говорить о том, что эпигенетический феномен геномного импринтинга играет значимую роль в этиологии и патогенезе психических нарушений.
Синдром Прадера-Вилли (делеция или унипарентальная дисомия в участке 15q11.2q13 отцовского происхождения)
Нарушения поведения при данном синдроме проявляются в резких перепадах настроения, упорстве, соответствующем поведении, обсессивно-компульсивных характеристиках, а также сложностью в отвлечении от ежедневно повторяемых рутинных событий. Синдром Прадера-Вилли ассоциирован с повышенным риском психических нарушений. Пациенты с синдром Прадера-Вилли при отсутствии отцовской копии указанного участка хромосомы 15 (унипарентальная дисомия) подвержены различным психическим расстройствам.
При данной микроделеции наблюдаются умственная отсталость, низкорослость, микроцефалия, пониженный мышечный тонус (гипотония), скелетные аномалии, гипоспадия.
Синдром микроделеции 16p11.2
Перестройки в участке 16p11.2, по данным литературы, ассоциированы с аутизмом и лёгкой формой умственной отсталости. При исследовании детей с расстройствами аутистического спектра микроделеция участка 16p11.2 выявляется в 0,4–1,2 % случаев. Чаще обнаруживают эту микроделецию de novo; тем не менее, микроделеция также может передаваться от родителей к ребёнку. Микроделеции участка 16p11.2 встречаются чаще при аутизме по сравнению с микродупликациями этого же участка. У пациентов с микроделецией в данном участке отмечают более тяжёлые фенотипические проявления по сравнению с микродупликацией. Выявляются следующие врождённые проявления: задержка речевого развития (ЗРР), отставание в физическом развитии, двигательные нарушения, эпилепсия, пороки сердца, ожирение. Среди МАР отмечают низко расположенные ушные раковины и частично перепончатые пальцы.
Синдром Смит-Маженис (делеция в участке 17p11.2)
Для микроделеции участка 17p11.2 характерны различные фенотипические проявления. Эти признаки были объединены в синдром Смит-Маженис, индексированным в OMIM (182290). Для синдрома характерны черепно-лицевые аномалии (широкое/плоское лицо, широкая переносица, выпуклый лоб, сросшиеся брови, низко расположенные ушные раковины), широкие короткие кисти, плоскостопие, брахидактилия, а также нарушения развития и поведения. Черты аутизма присутствуют более чем у 50 % детей с данным синдромом. У 80 % пациентов проявляется самоповреждающее поведение (аутоагрессия), включая онихотилломанию, кусание запястий, качание головой, а также повышенную толерантность к боли, нарушение сна. Навыки импрессивной речи, как правило, выше, чем экспрессивной. Хриплый голос может являться диагностическим маркером синдрома. Использование языка жестов значительно способствует улучшению коммуникативных способностей ребенка. Выявляют умственную отсталость от умеренной до тяжёлой степени.
Следует сказать и про микродупликацию в этом участке, которая ассоциирована с синдромом Потоцки-Лупски, индексированным в OMIM (610883). Заболевание проявляется гипотонией мышц, врождёнными пороками развития, лицевыми аномалиями, пороками ССС, низким ростом и различными нервными и психическими нарушениями. По данным исследований, аутизм встречается у этих детей в 65 % случаев.
Синдром микроделеции 22q11.2
Синдром микроделеции участка 22q11.2 ассоциируется с аутизмом, велокардиофациальным синдромом и синдромом ДиДжорджи. Частота его составляет 1:4000 новорождённых. У детей с такой перестройкой выявляют нарушение психического и моторного развития, отмечают медленный рост и гипотонию. К менее распространённым нарушениям при нём можно отнести аномалии ССС, расщелину нёба, лицевые МАР, нарушение иммунитета. Аутистические проявления наблюдаются также у 15–25 % пациентов с микродупликацией в данном участке.
Синдром микроделеции 22q13.3
Синдром микроделеции 22q13.3 известен также как синдром Фелан-МакДермид. Он с одинаковой частотой встречается у лиц мужского и женского пола. К характерным признакам данного синдрома можно отнести неонатальную гипотонию, микроаномалии развития, задержку или полное отсутствие речи, аутизм и эпилепсию. К основным фенотипическим проявлениям данного синдрома относятся следующие: большие ушные раковины, диспластичные ногти, широкий лоб, острый подбородок. При исследовании нескольких групп детей с микроделецией в участке 22q13.3 аутистические черты были выявлены у 85 % пациентов.
Основные характерные особенности, свойственные известным микроделеционным и микродупликационным синдромам, представлены в таблице 2.
Характерные особенности некоторых часто встречающихся микроделеционных* и микродупликационных* синдромов и аномалий
Что такое микроделеционные синдромы?
Статья опубликована: 2018-12-06
Рейтинг: 5 из 5
Беременность и рождение ребенка счастливое и долгожданное время для каждого родителя. Всем нам хочется иметь крепкого и здорового малыша. Будущие родители часто говорят: “Без разницы мальчик или девочка, главное, чтобы здоровый был.” Это действительно так. Могу с уверенностью говорить, как мать.
Но иногда выходит не так, как хотелось бы. Сейчас мы поговорим о микроделеционных синдромах или микроделециях. Это заболевание относится к разряду генетических и лечению не подлежит. Но, в отличие от синдромов Дауна, Патау и Эдвардса, совместимо с нормальными условиями жизни. Причем жизни до старости. Это не приговор для ребенка!
Немного науки. У всех нас есть 23 пары хромом, которые достались нам от родителей. По 23 хромосомы от каждого родителя. Хромосомы состоят из участков — локусов. Может так произойти, что какой-то участок в хромосоме может отсутствовать, как говорят генетики, выпадает. Выпадение этого участка и приводит к микроделеционным синдромам. Термин происходит от латинского “deletio” — уничтожение.
Причины. Как правило причины появления микролелеций носят генетический наследственный характер. Это наследственное заболевание передается от родителей к ребенку. Встречались случаи, когда у родителей не было выраженных признаков делеций в хромосоме, но ребенок все равно рождался больным. Это происходило из-за того, что у бабушек, дедушек, прабабушек и прадедушек был этот синдром. Поэтом рекомендуется выяснять карту наследственных заболеваний на несколько поколений.
Другими причинами появления такого синдрома могут быть:
Последствия. В результате таких хромосомных отклонений рождаются дети несколько отличающиеся по внешнему виду. Но некоторые делеции могут и вовсе не иметь вешних признаков. Например, делеция локуса AZF, приводящая к полному или частичному мужскому бесплодию.
В общем такие люди живут долго, социальны и самостоятельны. Однако у них велика вероятность вновь произвести потомство с аномалией в хромосомах, возможно уже с более негативными последствиями.
Методы диагностики. Диагностировать микроделеционный синдром можно у взрослого человека, проведя ДНК анализ на хромосомные отклонения. Для этого достаточно сдать 20мл крови из вены. У плода тоже можно выявить такие отклонения, причем на ранних стадиях беременности. ДНК тест проводится по крови матери, без вмешательства в утробу. Это полностью устраняет риски каких-либо осложнений беременности. Подобный анализ называется пренатальным неинвазивгым тестом или НИПТ тестом. Он возможен уде с 7-9 ой недели беременности.
Генетический центр ДТЛ проводит все виды неинвазивных тестов на хромосомные отклонения. Мы сотрудничаем с ведущими ДНК лабораториями во всем мире: США, Канада, Кипр, Германия.
Что такое микроделеционный синдром?
Несколько десятков лет назад, любой микроделеционный синдром воспринимался как патология неизвестного происхождения и не рассматривался как хромосомное отклонение. Дело в том, что у ученых не было возможности провести тонкую и точную диагностику наследственных заболеваний, не навредив здоровью матери и не повлияв на процесс развития плода.
Благо сегодня, для установления причины «сбоя» не требуется проводить забор плодных тканей или околоплодных вод. Ведь генетикам удалось установить, что с 8 недели беременности, в крови беременной женщины появляются фрагменты фетальной ДНК, способные дать огромный массив данных о возможных отклонениях в развитии будущего ребенка!
Синдром микроделеции — что это?
В отличие от моно- или трисомии, микроделеции приводят к уничтожению мелких фрагментов хромосом, провоцируя различные генетические аномалии. К списку самых распространенных заболеваний, подпадающих под группу микроделеционных синдромов, можно отнести:
В общей сложности, существует более 20 заболеваний, характеризующихся отсутствием отдельных фрагментов хромосом.
Основные причины возникновения
По результатам исследований, из 25 детей, родившихся с признаками, свойственными делеции, каждый 2-й ребенок унаследует болезнь от родителей. Из остальных, 40% зафиксированных случаев не имеют связи с наследственностью, в то время как у оставшихся 10% установить причины проявления болезней невозможно. Более того, некоторые заболевания (например – синдром Ди Джорджи) диагностируются в довольно позднем возрасте, из-за чего человек может жить с заболеванием, даже не догадываясь об этом.
Последствия хромосомного отклонения
К сожалению, большинство неинвазивных пренатальных тестов ДНК нацелены на выявление трисомии 13, 18, 21 хромосом и неспособны выявить микроделеционные аномалии. А ведь своевременная диагностика позволяет установить причину появления болезни и разработать эффективный способ её решения: от коррекции рациона питания, до работы над социализацией больного, страдающего от задержки развития.
В отсутствие своевременной диагностики и адекватного лечения, начальные симптомы могут развиться в более тяжелую форму, снижая не только качество, но и продолжительность жизни людей, страдающих от подобных недугов.
С недавних пор, жители нашей страны получили возможность пройти анализ ДНК на предмет отсутствия генетических мутаций, передающихся по наследству. Ведь в распоряжении специалистов лаборатории INLABgenetics имеется передовое материально-техническое оснащение, позволяющее выделять необходимые маркеры безболезненным и абсолютно безопасным способом: образцом для дородового генетического скрининга служит венозная кровь матери.
Для получения дополнительной информации об услуге достаточно позвонить по номеру «горячей линии» или оставить запрос на e-mail: менеджеры нашей компании готовы ответить на любой интересующий вас вопрос!
Микроделеция 22-й хромосомы у ребенка с задержкой физического развития: особенности эндокринного статуса, возможности терапии, клиническое наблюдение
Опубликовано в журнале:
« Практика педиатра » № 4 Ноябрь-декабрь, 2019
Е.В. Тозлиян, канд. мед. наук, педиатр-эндокринолог, генетик, ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ, г. Москва
Резюме. Представлены данные литературы, отражающие проявления, вопросы диагностики и методы лечения синдрома делеции 22-й хромосомы у детей. Подчеркнуты основные трудности при проведении дифференциальной диагностики и выявлении данного заболевания. Представлено собственное клиническое наблюдение. Показана важность междисциплинарного подхода.
Ключевые слова: дети, делеция, 22q11.2, синдром, хромосома, хромосомные заболевания, специфический фенотип, велокардиофациальный синдром.
Summary. The paper gives the data available in the literature, which reflect the manifestations, diagnosis, and current treatments syndrome of deletion chromosome 22 (22q11.2) in children. Emphasis is laid on major difficulties in the differential and true diagnosis of this disease. The author describes a clinical case. The article presents the importance of the interdisciplinary method.
Keywords: children, deletion, 22q11.2, syndrome, chromosome, chromosomal diseases, specific phenotype, velocardiofacial syndrome.
Актуальность современных молекулярно-генетических методов исследования в диагностике хромосомных заболеваний
Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре врожденной и наследственной патологии человека. Они обусловлены числовыми или структурными аномалиями хромосом, которые приводят к инвалидизации и часто к летальным исходам. Диагностика, в том числе пренатальная, такой частой патологии, как хромосомные синдромы, представляет большую медицинскую, научную и социальную значимость. Спектр хромосомных аномалий (ХА), являющихся причинами наследственных синдромов, широк и представлен не только числовыми аберрациями (например, наиболее распространенными трисомиями по 21-й, 13-й, 18-й хромосомам или моносомией по 10-й хромосоме), но и разнообразными структурными нарушениями хромосом, сопровождающимися дупликациями или делециями генетического материала. Значительная часть ХА представлена более мелкими аберрациями (микроделециями и микродупликациями), которые не выявляются при стандартном цитогенетическом анализе и могут быть диагностированы только при использовании современных молекулярно-цитогенетических или молекулярных методов исследования.
Перечень таких микроделеционных и микро-дупликационных хромосомных синдромов постоянно увеличивается в связи с расширением возможностей их диагностики. Частота микроделеционных синдромов среди новорожденных достаточно высокая (от 1:4000 до 1:30 000). В большинстве своем клинические проявления микроделеционных синдромов в постнатальном периоде включают задержку психомоторного и физического развития разной степени выраженности, множественные стигмы дизэмбриогенеза, пороки развития, а также различные функциональные нарушения.
Группа синдромов, обусловленных делецией 22q11.2, обозначаемая далее как синдром делеции 22q11.2 (СД22q11.2), включает несколько синдромов с различными названиями и во многом перекрывающимися клиническими признаками. Основными синдромами этой группы являются: велокардиофациальный синдром, синдром конотрункальных и лицевых аномалий и синдром Ди Джорджи. В настоящее время СД22q11.2 считается самым распространенным в популяции человека. В зарубежной литературе он обозначается как 22q11.2DS (22q11.2 deletion syndrome) [3, 5, 7, 8].
Раннее обнаружение ХА позволяет своевременно составить правильный план ведения пациента, скорректировать лечение, основываясь на понимании этиологии и патогенеза данного заболевания, и в итоге предупредить возникновение возможных осложнений. Современный уровень молекулярной диагностики, в том числе молекулярно-цитогенетическое исследование с использованием, например, методов флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescent in situ hybridisation, FISH), сравнительной геномной гибридизации (comparative genomic hybridisation, CGH) либо мультиплексной лигандзависимой амплификации (multiplex ligand-dependent probe amplification, MLPA), позволяет верифицировать диагноз СД22q11.2 с достоверностью до 95%, что используют как в пре-, так и в постнатальном периодах [11, 12].
Составление алгоритма ведения такой категории пациентов на основании результатов молекулярной диагностики имеет существенное значение для медицинской практики, в частности практики педиатра.
Терминология
Однако единая этиология СД22q11.2 была выяснена несколько позже. В настоящее время используются названия «синдром делеции 22q11.2», или «синдром Ди Джоржи», или «велокардиофациальный синдром».
Исторически в литературе синдром часто разделяли на полный и неполный (частичный). Термин «полный синдром делеции 22-й хромосомы» использовали у пациентов со всем спектром типичных проявлений, включая выраженный иммунодефицит. Термин «частичный синдром делеции 22-й хромосомы» применяли у пациентов, которые имели лишь некоторые типичные признаки, особенно без проявлений выраженного иммунодефицита. Частичный СД22q11.2 в значительной степени превалирует по количеству по сравнению с полным [8, 10, 12].
Этиология и патогенез
Цитогенетические и молекулярные исследования показали, что делеция 22q11.2 является ведущей причиной синдрома. Анализ ДНК пациентов с СД22q11.2 выявил, что в 85-90% случаев выпадающий участок является одним и тем же. Локализация проецируется между D22S427 на 22q11.21 и D22S801 на 22q11.23. В этом участке локализовано не менее 40 генов, что составляет около 3 млн пар нуклеиновых оснований. В формировании фенотипа играет роль комплексное нарушение экспрессии и взаимодействия генов, их модификаторов и других составляющих, что приводит к дальнейшему нарушению эмбрио- и органогенеза. Соответственно при отсутствии или нарушении функции и экспрессии генов и дальнейших процессов происходит формирование пороков развития, характерных для СД22q11.2. В редких случаях синдром становится проявлением перестроек других хромосом.
Клинические проявления
Для СД22q11.2 характерен полиморфизм клинических проявлений. Те или иные клинические симптомы могут дебютировать в разном возрасте. Так, у новорожденных и детей первого года жизни преобладают ВПС и гипокальциемия, в то время как с возрастом появляются проблемы другого характера: задержка психомоторного развития, инфекционные и аутоиммунные осложнения.
Далее представлены ключевые симптомы и признаки, сочетание которых должно насторожить врача. Такому пациенту необходимо дообследование для исключения СД22q11.2.
Эндокринные нарушения. Кардиологическим расстройствам при СД22q11.2 могут сопутствовать эндокринные нарушения, отягощающие состояние пациента. Если у ребенка диагностированы конотрункальные пороки сердца, то в общем порядке следует определить содержание кальция в плазме крови, а также провести ультразвуковое исследование щитовидной и околощитовидной желез. При наличии у ребенка симптомов гипопаратиреоза следует выполнить молекулярно-генетическое исследование на наличие СД22q11.2, поскольку эта ХА является наиболее частой причиной данной патологии в детском возрасте. Диагноз гипопаратиреоза может быть упущен при наличии тяжелых врожденных конотрункальных пороков сердца. Однако если гипокальциемия не была диагностирована в первые месяцы жизни ребенка, то в дальнейшем, с замедлением роста и уменьшением потребности в кальции, симптомы гипопаратиреоза нередко нивелируются, но при этом негативно сказываются впоследствии на развитии организма и могут проявляться в виде резистентной формы эпилепсии, умственной отсталости разной степени выраженности, задержки роста и полового развития, патологии зрения. При проведении компьютерной томографии головного мозга могут встречаться кальцификаты в базальных ганглиях (синдром Фара), подтверждающие длительную гипокальциемию. Скрининг с определением содержания общего и ионизированного кальция, фосфатов крови, паратиреоидного гормона представляется необходимой составляющей алгоритма диагностики и лечения детей с СД22q11.2.
При обнаружении снижения темпов роста ребенка для исключения гипофизарной недостаточности рекомендуется исключить соматотропную недостаточность (базальные и стимуляционные тесты, рентген кистей). Гипофизарная недостаточность наблюдается у части пациентов с СД22q11.2, особенно при сопутствующих лицевых аномалиях.
Как уже было отмечено, важная роль в патогенезе нарушений развития органов и систем у плода в процессе эмбриогенеза отводится гену ТВХ1, который в том числе детерминирует органогенез щитовидной железы. Именно поэтому при СД22q11.2 необходимо проведение скрининга на гипотиреоз. У части пациентов аутоиммунный процесс может привести к гипертиреозу с повышенным уровнем антител к антигенам щитовидной железы и к риску развития болезни Грейвса или тиреоидита Хашимото. В алгоритм диагностики и лечения детей с СД22q11.2 входят определение концентрации тиреоидных гормонов и назначение гормональной терапии (препаратов левотироксина) при гипотиреозе и антитиреоидных препаратов при гипертиреозе. Таким образом, детский эндокринолог должен наблюдать пациентов с СД22q11.2 с раннего возраста и в течение последующей жизни [9, 14, 15].
Краниофациальные нарушения. Поражение носоглоточного аппарата выявлено примерно в 70% случаев и проявляется велофарингеальной недостаточностью, расщеплением нёба, губы, раздвоением уздечки нёба, гнусавым оттенком голоса, также описаны снижение обоняния, кондуктивная и/или сенсоневральная тугоухость. Особенности фенотипа (рис. 1): удлиненное лицо, микрогнатия или ретрогнатия, широкая переносица, мелкие зубы, асимметрия лица при плаче, опущенные вниз уголки рта, глазной гипертелоризм, низко посаженные и деформированные ушные раковины, бульбообразный кончик носа.
Рис. 1. Особенности фенотипа при синдроме делеции 22-й хромосомы
Иммунологические нарушения. Поскольку в 1% случаев у пациентов с полной делецией 22-й хромосомы обнаруживается тяжелый селективный Т-клеточный иммунодефицит с очень низким количеством или полным отсутствием Т-клеток, диагностика иммунных нарушений является неотъемлемой частью алгоритма ведения [16]. Нарушения Т-клеточного иммунитета при СД22q11.2 осложняют состояние ребенка, особенно на фоне тяжелых проявлений ВПС, и играют одну из определяющих ролей в восстановительном послеоперационном периоде. В алгоритм диагностики и лечения больных с СД22q11.2 входит обязательное исследование функции тимуса: ультразвуковое исследование для исключения его гипо- или аплазии; развернутый анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов в абсолютном значении; определение концентрации иммуноглобулинов (Ig) M, A, G; фенотипирование лимфоцитов. Пациентам не показана вакцинация живыми вакцинами. Диспансерное наблюдение врачом-иммунологом ребенка с СД22q11.2 является необходимой составляющей алгоритма его ведения.
Психические расстройства. Дети с СД22q11.2 составляют группу риска по развитию психиатрических заболеваний [17]. Расстройства в эмоциональной и поведенческой сферах в раннем возрасте могут быть малозаметными, но носить прогрессирующий характер. Распространенность психических заболеваний у пациентов с СД22q11.2 составляет от 60 до 93%. Проявления нарушений со стороны психоэмоциональной сферы у этих пациентов следующие: синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства аутистического спектра, генерализованное тревожное расстройство, специфическая фобия, депрессия, шизофрения. Ранняя психолого-педагогическая поддержка семьи ребенка с СД22q11.2 способствует своевременному созданию специальных развивающих условий для реализации его психического потенциала и предупреждает тяжелые необратимые нарушения в его психоэмоциональной сфере. Наблюдение психологом и психиатром детей с СД22q11.2 является важной составляющей их ведения.
Нарушения психомоторного и речевого развития. У детей с СД22q11.2 отмечается нарушение мелкой моторики вследствие снижения мышечного тонуса, в связи с чем дети могут испытывать трудности с четким выполнением быстрых движений. Задержка речевого развития при наличии врожденной расщелины у ребенка с СД22q11.2 предполагает обязательное логопедическое обучение в до- и послеоперационном периодах при устранении дефекта нёба. В образовательной сфере следует обратить внимание на трудности в обучении ребенка и на его способности, чтобы выбрать оптимальную программу подготовки. Составление индивидуальной программы обучения ребенка с СД22q11.2 способствует предотвращению фрустраций, неуверенности в себе и отсутствия мотивации к учебе [18]. Таким образом, алгоритм диагностики и лечения СД22q11.2 предполагает обязательное выявление нарушений коммуникативных, поведенческих и когнитивных функций, комплексную медицинскую, психологическую и педагогическую поддержку детей уже с раннего возраста, составление индивидуальных программ обучения с учетом способностей ребенка.
Нарушения других органов и систем. У детей с СД22q11.2 могут также встречаться нарушения со стороны других органов и систем: мальротация кишечника, атрезия пищевода, трахеопищеводный свищ, атрезия ануса, болезнь Гиршпрунга, одно- или двусторонняя почечная агенезия, дисплазия почки, поликистоз почек, гидронефроз, гипоспадия, крипторхизм, паховая и пупочная грыжи.
Алгоритм диагностики и лечения СД22q11.2 предполагает применение мультидисциплинарного комплексного подхода и слаженное взаимодействие специалистов различных направлений.
Диагностика
Диагноз подтверждают с помощью молекулярно-генетического исследования: положительный тест методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с ДНК-зондом TUPLE 1 (HIRA); обнаружение локусов с отсутствием генетического материала методом полимеразной цепной реакции и электрофореза с помощью анализа микросателлитного полиморфизма по определенным локусам, перекрывающим область делеции 22-й хромосомы; мутации в гене ТВХ1.
Лабораторная диагностика:
Синдром делеции 22q11.2 встречается спорадически более чем в 90% случаев. У 10% пациентов делеция наследуется от одного из родителей. Наличие родителя с СД22q11.2 считается фактором риска, так как наследование является аутосомно-доминантным, следовательно, 50% вероятности того, что патология унаследуется. При этом обнаружено, что у потомства синдром более выражен, чем у родителя. Пренатальная диагностика необходима, если один из родителей имеет СД22q11.2, так как в 50% случаев патология наследуется с более выраженной тяжестью.
Лечение
Алгоритм ведения детей с СД22q11.2 позволяет своевременно обнаружить нарушения органов и систем, характерные для этой ХА, и скорректировать план лечения ребенка. Мультидисциплинарный подход к ведению детей с такой патологией является «золотым стандартом», поскольку ускоряет диагностику, повышает эффективность лечения, сокращает сроки реабилитации и тем самым улучшает качество жизни ребенка. Эффективность реабилитации зависит от правильной координации действий врачей различных специальностей.
Клиническое наблюдение
Девочка К., 2 года. Родители обратились за консультацией в Московский областной клинико-диагностический центр для детей с жалобами на задержку физического и психомоторного развития, мышечную гипотонию, запоры, плохой (избирательный) аппетит, нарушение глотания (предпочитает протертый стол).
На фоне медикаментозной терапии левотироксином улучшились темпы роста, увеличился словарный запас, появилась фразовая речь, ребенок стал активнее, улучшился аппетит, нормализовался стул. В общеклиническом анализе крови уровень гемоглобина приблизился к норме.
Назначен комплекс реабилитационных мероприятий, направленных на стимуляцию психомоторного развития: массаж, физиолечение, лечебная физкультура. Девочка постоянно получает курсы физиолечения, массажа, работает инструктор по плаванию, что эффективно сказывается на ее моторном развитии.
Неврологом назначена ноотропная терапия по схеме.
Динамика развития ребенка позволяет прийти к заключению: назначение комплексных реабилитационных мероприятий может способствовать эффективному физическому и психомоторному развитию. Только совместные усилия врачей различных специальностей помогают детям с врожденной и наследственной патологией социализироваться в обществе, мало отличаться от окружающих сверстников и быть счастливыми вместе со своими родителями и близкими.
Заключение
Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре врожденной и наследственной патологии человека. Диагностика, в том числе пренатальная, такой частой патологии, как хромосомные синдромы, представляет большую медицинскую, научную и социальную значимость. Установление диагноза больному ребенку позволяет семье определить наличие или отсутствие наследственной патологии и получить не только аргументированную медико-генетическую консультацию по поводу прогноза потомства, но и рекомендации по пренатальной диагностике конкретного заболевания. Это в свою очередь может стимулировать родителей к новой беременности, которая будет протекать при гарантированном благоприятном прогнозе здоровья будущего ребенка.