Мио инозитол и инозитол в чем разница
Разные молекулы инозитола в добавках: в чем отличия и какой вид выбирать
В природе существует целых девять разновидностей (изомеров) молекулы инозитола — по строению они несущественно отличаются, а по свойствам — различаются.
Молекула инозитола (витамина В8) по своему строению является шестиатомным спиртом. При этом в природе существует целых девять ее разновидностей (изомеров) — по строению они несущественно отличаются, а по свойствам — различаются. При этом чаще всего добавки с инозитолом представлены в виде мио-инозитола или D-хиро-инозитола — эти молекулы лучше других изучены, их свойства описаны, а их производство налажено и отработано.
Между собой мио- и D-хиро-инозитол явных различий не имеют: оба изомера отличаются высокой активностью, легко усваиваются, быстро начинают действовать. Однако часто можно увидеть, что при тех или иных заболеваниях врачи рекомендуют определенный изомер инозитола, например:
Четкое обозначение конкретного изомера инозитола говорит о том, что конкретный изомер успешно применялся в ходе клинических исследований, посвященных лечению данного заболевания. В некоторых случаях (как, например, при синдроме поликистозных яичников) клинически подтверждена максимальная эффективность сочетания двух изомеров инозитола. На основании успешных клинических испытаний и формируются практические рекомендации врачей по применению того или иного вида добавок с инозитолом.
Подробнее об инозитоле, его изомерах и способах применения при различных заболеваниях читайте в нашей статье.
Полезные свойства инозитола и форма мио-инозитол — инструкция
Инозитол часто называют витамином В8, добавка которая помогает при беременности, для снижения веса и жировой ткани, у него огромная польза для мозга. В обзоре мио-инозитола расскажем про все полезные качества добавки, а также обсудим другие наиболее важные вопросы:
Что такое инозитол и для чего принимать
Инозитол это витаминоподобное вещество, представляющее собой растворимый спирт, был открыт в 1848 году немецким химиком Юстусом фон Либихом. Первоначально у него не нашли подтвержденных полезных свойств, однако в 1928 году польза инозитола была научно обоснована и он стал называться витамином В8. Дальнейшие исследования подтвердили важность элемента для здоровой работы всех систем органов, поддержания нормального уровня холестерина, функционирования нервной системы и психического здоровья человека. Так как большая часть инозитола вырабатывается в почках из глюкозы,в настоящее время его принято относить не к витаминам, а к биологически активным веществам с установленным физиологическим действием.
Выработка и усвоение инозитола обычно нарушаются при нерациональном питании, воздействии негативных химических и экологических факторов, курении, употреблении алкогольных и кофеиносодержащих напитков, некоторых медикаментов, а также при некоторых заболеваниях (например, при СПКЯ). Расход инозитола возрастает при интенсивных умственных и физических нагрузках.
Усвоение инозитола и мио-инозитола
Инозитол в природе существует в виде девяти стереоизомеров, из которых наиболее часто в организмах встречаются мио-инозитол и D-хиро-инозитол. Приведем все формы ниже:
В целом, все изомеров инозитола лишь немного различаются по строению молекул, но по своим свойствам они схожи. На вопрос, в чем разница между инозитолами, ответ прост: некоторые нюансы пространственного строения молекулы. Считается, что мио-инозитол отличается высокой биологической активностью, быстрее усваивается и начинает действовать. Еще одним хорошо изученным биологически активным изомером инозитола является D-хиро-инозитол. А биологическая роль оставшихся 7 изомеров практически неизвестна. Основные различия в метаболизме между этими двумя формами описана ниже:
Отдельно отметим форму гексафосфат инозитола, также известная как фитиновая кислота или IP6. Это основная форма хранения фосфора во многих тканях растений, особенно в отрубях и семенах. Фосфор и инозитол в форме фитата обычно не являются биодоступными для нежвачных животных из-за отсутствия пищеварительного фермента фитаза, необходимый для удаления фосфатных групп. Более того, фитиновая кислота также хелатирует важные минералы, такие как кальций, магний, железо и цинк, делая их не усвояемыми и способствуя дефициту минералов у людей. Эту форму лучше не покупать, если нет конкретных назначений врача.
Что будет, если не принимать инозитол? У людей большая часть инозита синтезируется в почках, а затем в яичках, обычно в количестве нескольких граммов в день. Вырабатывается инозитол в тканях почек из присутствующей в организме глюкозы. А если инозитол поступает в организм извне (с пищей или в виде добавок) — он всасывается в желудке и его молекулы растворяются в плазме крови и распределяются по тканям организма. Самые высокие концентрации определяются в головном мозге (10-15 раз выше, чем в циркулирующей крови), в глазном яблоке (хрусталик, задняя стенка глаза), слезной жидкости. А концентрация Мио-инозитола в сперме в 3 раза выше, чем в циркулирующей крови.
Польза и вред инозитола для организма
Инозитол оказывает на организм широкий спектр положительных действий. Поэтому не удивительно, что он нашел применение в комплексных программах лечения и профилактики самых разных заболеваний. В отдельных случаях дополнение лечебной схемы инозитолом позволяет уменьшить длительность курса лекарственной терапии и дозировку препаратов. На сегодняшний день выявлены следующие свойства инозитола, опишем тезисно и далее разберем подробнее:
1) Для здоровья мозга. Способность инозитола стимулировать восстановление нервной ткани, его мягкое анксиолитическое и антидепрессивное действие позволяют достаточно широко применять его в комплексном лечении неврологических нарушений. Кроме того, хорошо себя зарекомендовал прием в периоды повышенной интеллектуальной нагрузки, например, экзамены у школьников и студентов, сдачи проектов на работе и пр. Инозитол повышает устойчивость нервных клеток, способствует активизации мыслительных процессов, улучшает когнитивную функцию. Для достижения выраженного эффекта инозитол рекомендуется применять курсом, чтобы позволить веществу накопиться в тканях в нужном количестве.
2) Здоровье сердца. Свойства инозитола делают его эффективным дополнением схем лечения и профилактики целого ряда болезней сердца и сосудов. Инозитол в кардиологии способствует регуляции липидного обмена и уровня холестерина в крови. При постоянном приеме это приводит к улучшению артериального давления, укреплению сосудистых стенок, уменьшает формирование атеросклеротических бляшек, снижает интенсивности тромбообразования.
3) Защита от диабета. Мио-инозитол становится важным компонентом комплексного лечения и предотвращения сахарного диабета и инсулинорезистентности, особенно у пациенток с избыточной массой тела. Инозитол повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, а при уже развившемся диабете — снижает вероятность развития осложнений и улучшает состояние в целом. В ходе экспериментов на животных было выявлено, что инозитол стимулирует утилизацию глюкозы в мышечной ткани и способствует повышению количества тканевых рецепторов к инсулину.
4) Снижение веса. Инозитол — компонент, влияющий на уровень гормонов. Это особенно важно знать людям с чрезмерной массой тела, ведь набору лишних килограммов часто способствует гормональный дисбаланс. Именно гормоны жировой ткани направляют в мозг сигналы, регулирующие быстроту обменных процессов и процесс сжигания калорий. По этой причине, стремясь избавиться от жировых накоплений, важно воздействовать именно на гормональный баланс. В этом случае килограммы действительно уйдут, вес будет стабильным, а фигура — стройной. Одним из нарушений гормонального баланса, трудно поддающимся лечению, является резистентность к лептину — гормону жировой ткани. Люди с этой патологией часто не могут похудеть, несмотря на прилагаемые титанические усилия. Исследования в области эндокринологии продемонстрировали эффективность инозитола при коррекции подобных гормональных нарушений. Вещество понижает резистентность к лептину, позволяя предотвратить ожирение.
5) При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Инозитол считается одной из наиболее эффективных добавок для нормализации деятельности женской репродуктивной системы. Его широко применяют для:
Обычно при лечении СПКЯ применяются добавки, сочетающие в себе мио-инозитол, D-хиро-инозитол и фолиевую кислоту.
6) Повышение фертильности. Инозитол можно назвать витамином репродукции, так как он способен эффективно повышать фертильность у женщин, и у мужчин. Инозитол в сочетании с фолиевой кислотой, оказывает регулирующее действие на баланс гормонов в мужском организме, снижает уровни ФСГ и ЛГ, мягко повышая уровень тестостерона. Соответственно, инозитол можно рекомендовать как при планировании беременности и подготовке к естественному зачатию, так и в программах подготовки к ЭКО, особенно при низком качестве спермы у мужчины. Важно знать, что мио-инозитол активно накапливается в тканях эмбриона (концентрация в плазме крови плода в середине гестационного срока в 5 раз выше, чем у матери). График ниже не связан с инозитолом, просто интересно поизучать.
7) Защита от диабета при беременности. Тут мнения разнятся, но мы больше доверяем мнению Кокрановской библиотеки.
Продукты c большим количеством инозитола
Приведем стандартную картинку лидеров по содержанию инозитола (В8). Как видно, тут лидирует растительные продукты. Пророщенная пшеница это явный лидер по содержанию.
Содержание инозитола больше в свежих овощах и фруктах, чем в тех, что были подвергнуты термической обработке, сушке или консервированию.
Дозировка и норма потребления инозитола
В большинстве случаев инозитол представлен в добавках в двух формах – мио-инозит и D-хиро-инозит. Несмотря на то, что эти формы слегка отличаются друг от друга, ученым не удалось установить преимущество одного препарата над другим. Однако, несмотря на это, при определенных заболеваниях врачи отмечают эффективность только одной из формы в четко установленной дозировке:
Указанные дозировки — ориентировочные, рекомендуется перед началом приема добавки проконсультироваться со специалистом, особенно во время беременности. Эпизодическая передозировка обычно безопасна, так как инозитол это водорастворимое вещество, избыток без труда выводится вместе с мочой через почки.
Инструкция как пить мио-инозитол
Инозитол лучше принимать в комплексе с другими биологически активными веществами. Так, при одновременном приеме с:
В связи с тем, что инозитол является естественным компонентом тканей организма, противопоказания к его применению ограничиваются индивидуальной непереносимостью. Принимать вместе с пищей или на голодный желудок.
Какой инозитол купить на Айхерб
На Айхерб представлены две основные формы усваиваемого инозитола. Покупать можно любую из них, если нет конкретных назначений врача. Мы приведем наиболее выгодные по цене и качеству варианты и укажем форму выпуска.
Хемореактомный анализ стереоизомеров инозитола: различные профили фармакологического действия миоинозитола и D-хироинозитола при нарушениях женской репродуктивной системы
Абстракт
Средства на основе инозитолов (стереоизомеров циклогексан-1,2,3,4,5,6-гексола) используются для компенсации инсулинорезистентности, особенно у пациенток с нарушениями менструального цикла и функции яичников. Инозитолы являются эффективным средством профилактики фолат-резистентных пороков развития плода. Детального сравнительного анализа того, как стереоизомеры инозитола отличаются по своему фармакологическому действию, не было проведено. Цель исследования: выявить фармакологические различия четырёх основных биологически активных стереоизомеров инозитола: миоинозитола (МИ), D-хироинозитола (ДХИ), неоинозитола (НИ) и скиллоинозитола (СКИ) методом сравнительного хемореактомного анализа. Результаты показали, что ДХИ в большей мере, чем МИ, необходим для (1) переработки аминокислот с разветвленной цепью, что способствует нормализации метаболизма глюкозы, (2) метаболизма фолатов, витаминов РР, В5 и магния, (3) активации рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), активность которого важна для профилактики саркопении, (4) осуществления противоопухолевых эффектов (за счет ингибирования гиперпролиферативных эффектов, в т.ч. связанных с избытком глюкозы и дисбалансом андрогенов и эстрогенов), (5) ингибирования провоспалительных белков (матриксной металлопротеиназы MMP15, белков ICAM1 и IRAK4, опосредующих эффекты интерлейкина-1). В целом, профили фармакологического действия ДХИ и СКИ существенно отличаются от профилей МИ и НИ. Поэтому, комбинации МИ и ДХИ являются более перспективным способом повышения чувствительности клеток к инсулину, чем использование МИ или ДХИ по-отдельности.
Ключевые слова: инсулинорезистентность, гиперандрогения, синдром поликистозных яичников, постгеномная фармакология, миоинозитол, D-хироинозитол, неоинозитол, скиллоинозитол, Дикироген
Систематический анализ молекулярно-физиологических эффектов инозитолов показал, что миоинозитол гораздо более изучен (более 40000 публикаций), чем D-хироинозитол (всего 250 публикаций) и другие формы инозитолов. Установлено существование 233 белков, так или иначе принимающих участие в передаче внутриклеточных сигналов [3, 4]. Инозитол-зависимые белки вовлечены в поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы, почек, печени, нервной ткани, иммунитета, репродуктивной системы и метаболизма сахаров (прежде всего, сигнального каскада инсулина). Инозитолы также принципиально важны для профилактики фолат-резистентных пороков развития плода [1].
Детального сравнительного анализа различий фармакологического действия стереоизомеров инозитола не было проведено. Известны отдельные экспериментальные данные, указывающие на существование таких отличий. Например, важным отличием D-хироинозитола (ДХИ) от миоинозитола (МИ) является вхождение ДХИ в состав инозитоловых фосфогликанов, опосредующих действие инсулина на клетки. Обмен ДХИ и МИ нарушается на фоне инсулинорезистентности, в т.ч. у пациенток с СПКЯ. Очевиден терапевтический потенциал D-хироинозитола в комбинации с миоинозитолом для лечения женщин с СПКЯ на фоне гиперандрогении. Использование комбинаций МИ+ДХИ позволяет достичь приемлемой динамики в снижении избыточного веса, нормализации уровней липидов, глюкозы и инсулина в крови, в восстановлении овуляторного менструального цикла, в повышении качества ооцитов, в профилактике гестационного диабета у беременной и макросомии у плода [4].
Для принятия решения о необходимости назначения пациентке только МИ, только ДХИ или же комбинации МИ+ДХИ врачу необходимо понимание всего «спектра» различий молекулярно-физиологических и фармакологических эффектов стереоизомеров инозитолов на белки, клетки, ткани и органы. В рамках постгеномной парадигмы такие исследования проводятся для оценки воздействия молекул на геном/транскриптом (совокупность всех генов и их транскриптов), протеом (совокупность всех белков), метаболом (совокупность всех метаболитов) и реактом (совокупность всех химический реакций) данного организма. Такие научные программы чрезвычайно трудоемки дороги и недоступны для подавляющего большинства исследователей. Более того, интерпретация получаемых результатов, зачастую, имеет низкую практическую ценность для ведения пациентов [5].
Одним из возможных решений для проведения комплексного сравнительного анализа различных форм инозитолов является использование хемоинформационного подхода [6, 7]. В настоящей работе представлены результаты сравнительного хемореактомного анализа четырёх биологически активных стереоизомеров, которые наиболее часто встречаются в организме: миоинозитола, D-хироинозитола, неоинозитола (НИ) и скиллоинозитола (СКИ). Дополнительно, проведен анализ эффектов этих инозитолов в сравнении с фолиевой кислотой, метформином (золотой стандарт лечения инсулинорезистентности) и витамином В12 (синергист фолиевой кислоты).
На первом этапе, используя способ вычисления dχ, устанавливается список молекул, наиболее близких к исследуемому веществу (например, D-хироинозитолу). На втором этапе, для каждой молекулы из базы данных извлекаются все измеренные фармакологические свойства. Затем, строится эмпирическая функция распределения (э.ф.р.) значений оцениваемого свойства. Оценки значений различных свойств вычисляются как математическое ожидание и дисперсия соответствующих э.ф.р. [6].
Результаты и обсуждение
Хемореактомный анализ позволил получить профили свойств исследуемых молекул и провести сравнительный анализ миоинозитола, D-хироинозитола, неоинозитола и скиллоинозитола на уровне метаболома (совокупность всех метаболитов), протеома (все белки) и реактома (все химические реакции) человека. Были получены оценки различий в распределении, в фармакокинетических и фармакодинамических параметрах. Показано, что эффекты D-хироинозитола и скиллоинозитола существенно отличаются от эффектов миоинозитола и неоинозитола. Также, установлен комплекс отличий между стереоизомерами инозитола, витамином В12, фолиевой кислотой и метформином.
В частности, в результате проведения хемореактомного анализа были получены (1) оценки накопления исследованных молекул в различных клетках и тканях человека, (2) оценки фармакокинетических и фармакодинамических параметров, (3) оценки воздействия исследованных молекул на метаболом человека, (4) оценки воздействия на протеом человека.
При оценке концентраций исследуемых молекул в биосубстратах следует подчеркнуть, что МИ, ДХИ и скиллоинозитол максимально концентрируются в цельной крови и, в меньшей степени, в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Однако, выведение с мочой минимально для МИ и более выражено для ДХИ и СКИ. Наибольшим выведением с мочой отличалась фолиевая кислота. Таким образом, в норме МИ весьма умеренно выводится с мочой что, по всей видимости, связано с его большей вовлеченностью в метаболические процессы в крови и в тканях.
Анализ полученных значений фармакодинамических параметров (константа активации ЕС50) для различных типов клеток позволил установить достоверные отличия между исследованными молекулами для фибробластов, лимфобластов и лимфоцитов (Рис. 2). Константа активации клеток подразумевает количество вещества, необходимое для увеличения всасывания глюкозы на 50%. Обратим внимание, что для трёх исследованных типов клеток значения констант ЕС50 были наименьшими для D-хироинозитола по сравнению с миоинозитолом. Иначе говоря, для активации всасывания глюкозы требуются меньшие количества ДХИ, чем МИ. Активация всасывания глюкозы связана с увеличением активности рецепторов пероксисомных пролифераторов (PPAR) и других рецепторов, связанных с углеводным метаболизмом (см. далее).
Рис. 2. Оценка вероятностей накопления исследованных молекул в различных клетках и тканях человека (по результатам хемореактомного анализа). А) оценки вероятностей накопления в клетках и тканях, Б) Оценки концентраций в биосубстратах (у здоровых), В) фармакодинамические параметры
Противоопухолевые свойства изученных молекул
Инсулинорезистентность и глюкозотолерантность являются патофизиологическими процессами, способствующими не только метаболическим нарушениям углеводного обмена, но и повышающими риск онкотрансформации клеток. В крупномасштабных исследованиях было показано, что инсулинорезистентность у женщин в менопаузе ассоциирована с повышенным риском развития различных видов злокачественных опухолей и смертности [15], в т.ч. от рака молочной железы [16]. Инозитолы, способствуя нормализации углеводного обмена, могут тормозить рост опухолевых клеток.
Рис. 3. Воздействие инозитолов и молекул сравнения на различные типы опухолевых клеток. Обозначения линий клеток: THP-1, Острый моноцитарный лейкоз; RT-4, Карцинома мочевого пузыря; MDA-MB-468, Аденокарцинома молочной железы; KB 3-1, Карцинома шейки матки; HCC 2998, Аденокарцинома толстой кишки; MKN-45, Аденокарцинома желудка; XF498, Глиома; SW1573, Карцинома легкого; MV4-11, Миелоидный лейкоз; CH1, Рак яичника; PSN1, Аденокарцинома поджелудочной железы; КВ, Плоскоклеточная карцинома.
В случае линий злокачественных клеток, полученных от пациентов с опухолями в репродуктивной системе, противоопухолевые эффекты ДХИ и СКИ были также более выражены, чем эффекты МИ. Например, значения констант IC50 для клеток аденокарциномы молочной железы MDA-MB-468 составили 427 нмоль/л для ДХИ и были в 9 раз выше для МИ (3623 нмоль/л). В случае клеток рак яичника (линия CH1) значения IC50 составили 781 нмоль/л для ДХИ и были в 4.5 раза выше для МИ (3461 нмоль/л).
Хемореактомные оценки воздействия исследованных молекул на микронутриенты в составе метаболома человека
Хемореактомные оценки показали, что действующее начало в виде ДХИ и в виде МИ по-разному влияют на метаболом человека. Были проведены оценки влияния исследуемых молекул на 1322 метаболических фермента. В результате были найдены достоверные отличия влияния МИ и ДХИ для 127 ферментов. Применение метода функциональных связей позволило установить, что эти 127 ферментов относились к 18 функциональным категориям белков по международной номенклатуре GO (Gene Ontology, Рис. 4).
Рис. 4. Достоверные отличия между МИ и ДХИ в профилях воздействия на метаболом человека. Приведены числа метаболических ферментов, относящихся к 18 функциональным категориям белков по международной номенклатуре GO. Очевидны существенные отличия между метаболомными эффектами МИ и ДХИ.
В отличие от ДХИ, миоинозитол влиял на метаболические ферменты, задействованные в фундаментальных биохимических процессах: гликозилировании белков протеома, биосинтезе GPI-якорей мембран, глюкуронизации, метаболизме ганглиозидов. Например, синтез GPI-якорей мембранных белков имеет принципиальное значение для слияния сперматозоидов и ооцитов [17], а ганглиозиды необходимы для матурации (созревания) ооцитов [18].
В то же время, D-хироинозитол в большей мере необходим для переработки аминокислот с разветвленной цепью, для метаболизма других микронутриентов и др. Уровни аминокислот с разветвленной цепью повышены при инсулинорезистентности и ожирении, а улучшение их переработки способствует нормализации метаболизма глюкозы [19].
Кроме того, ДХИ в большей степени, чем МИ вовлечен в поддержание функций ферментов метаболизма витамина РР («GO:0019674 метаболизм НАД»), витамина В5 («GO:0006104 метаболизм сукцинил-КоА»), молибденового кофактора («GO:0034617 связывание тетрагидробиоптерина») и магния («GO:0000287 связывание ионов магния»).
Хемореактомные оценки воздействия на протеом человека
Взаимодействия молекул со всеми белками/ферментами (т.е. с протеомом) человека являются основой фармакологического действия этих молекул. Для анализа различий в воздействии исследуемых молекул на протеом для каждой из молекул был построен профиль взаимодействий с 1420 белками протеома человека.
Рис. 5. Результаты хемореактомного анализа взаимодействий исследуемых молекул с протеомом человека. (А) Метрическая диаграмма, обобщающая различия в фармакологических свойствах исследуемых молекул, оцененных как расстояния между профилями взаимодействий молекул с 1420 белками протеома человека. Расстояния между протеомными профилями оценивались по метрике Колмогорова. (Б) Константы активации белков (ЕС50). Обозначения белков приведены в Таблице 1. В) Константы ингибирования белков (IC50).
(А)
(Б)
В)
Сравнение протеомных профилей позволило выделить 27 белков, для которых были установлены статистически достоверные отличия во взаимодействиях с исследованными стереоизомерами инозитола (Рис. 5Б, В). Стереоизомеры инозитола в разной степени влияли на активность белков, опосредующих биологические эффекты ГАМК, гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), инсулина и инсулин-подобного фактора роста (ИФР-1), а также на активность белков, вовлеченных в процессы регуляции воспаления (Таблица 1).
Таблица 1. Различия в функциональных категориях белков протеомного профиля, активность которых по-разному регулируется миоинозитолом и D-хироинозитолом. Белки расположены в том же порядке, что и на Рис. 5.
Хемореактомный анализ протеомных эффектов: влияние на метаболизм глюкозы
Выявлены отличия между МИ и ДХИ в активации белков-рецепторов, вовлеченных в процессы поддержания концентрации глюкозы в крови. Например, МИ и ДХИ в одинаковой степени активировали передачу сигнала от рецептора инсулина (INSR) и рецептора пролифераторов пероксисом (PPARG): отличия не превышали 25%. Эффекты фолиевой кислоты на активность рецепторов PPARG могут опосредоваться через метилирование ДНК (которое осуществляется посредством фолатов) и важны для модуляции активности этого рецептора [20].
Установлено существенное отличие в константе активации рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R): значение ЕС50 для ДХИ были в 2.4 раза ниже (EC50=657 нмоль/л), чем для МИ (EC50=1561 нмоль/л). Иначе говоря, ДХИ в 2.4 более активен, чем МИ по отношению к рецептору IGF1R, активность которого важна для поддержания мышечной массы и профилактики саркопении [21].
Влияние на рецептор гонадотропина
Стереоизомеры инозитола и молекулы сравнение по-разному влияли на активность рецептора гонадотропина (GNRHR). Обращает на себя внимание весьма низкая активность метформина на рецептор (EC50>3000 нмоль/л), в то время как МИ (EC50=1260 нмоль/л) и ДХИ (EC50=970 нмоль/л) активировали передачу сигнала от рецептора ГнРГ в значительно меньших концентрациях.
Влияние исследованных молекул на нейротрансмиссию и стресс
Нарушения обмена глюкозы стимулируют нарушения нейротрансмиссии. В свою очередь состояние хронического стресса и тревожности приводит к скачкам концентраций глюкозы в крови и участвует в формировании глюкозотолерантности. Поэтому важным аспектом лечения глюкозотолерантности является модуляция стрессовых реакций.
Помимо различий в воздействии исследованных молекул на активацию ГАМК-ергической нейротрансмиссии, следует отметить различия в воздействии МИ и ДХИ на обратный захват серотонина. Данный процесс осуществляется Na-зависимым транспортёром серотонина SLC6A4, который удаляет серотонина из синаптической щели. ДХИ в большей степени ингибировал транспортёр SLC6A4 (IC50=1030 нмоль/л), чем МИ (IC50=1927 нмоль/л), что соответствует усилению серотонинергической нейротрансмиссии. Усиление серотонинергических сигналов, также как и ГАМКергических, способствует снижению дисфории при ПМС [24]. Кроме того, активация рецепторов серотонина 5-HT2 стимулирует предовуляторный всплеск концентраций ЛГ и пролактина [25].
Хемореактомный анализ протеомных эффектов: противоопухолевое действие
У женщин, страдающих СПКЯ или сахарным диабетом, многократно повышен риск развития опухолевых заболеваний (рак молочной железы, толстого кишечника, рак яичников). В предыдущем разделе было показано, что противоопухолевые эффекты ДХИ могут быть более выражены, чем эффекты МИ. Этим результатам, полученным для различных линий опухолевых клеток (Рис. 3), соответствуют результаты анализа белков протеома, представленные на Рис. 5В. В частности, ДХИ в большей степени, чем МИ, ингибировал циклин-зависимые киназы CDK1, CDK2, CDK5 (IC 50=400.1100 нмоль/л для ДХИ, 940.2200 нмоль/л для МИ и 1000.4500 нмоль/л для метформина), которые поддерживают пролиферацию опухолевых клеток [26]. ДХИ также ингибировал аврора-2 киназу AIK, избыточная активность которой стимулирует онкотрансформацию клеток. Дополнительно, противоопухолевые эффекты ДХИ могут осуществляться посредством ингибирования рецептора андрогенов (AR) и эстрадиол 17-бета-дегидрогеназы-1 (HSD17B1), которая представляет собой потенциальный таргетный белок препаратов для лечения опухолей молочных желез [27] (ДХИ: IC50=390 нмоль/л, МИ IC50>3000 нмоль/л).
Хемореактомный анализ протеомных эффектов: противовоспалительное действие
Для пациенток с дисбалансом половых гормонов на фоне инсулинорезистентности характерно системное хроническое воспаление. В результате исследования показано, что ДХИ лучше, чем другие исследованные молекулы инозитолов, ингибирует разнообразные белки, участвующие в поддержке системного воспаления. Например, ингибирование упоминаемых ранее циклин-зависимых киназ важно для физиологического разрешения воспалительного процесса [26]. Наиболее яркие отличия ДХИ от МИ были получены для матриксной металлопротеиназы MMP15 (ДХИ IC50=190 нмоль/л, МИ IC50=2201 нмоль/л). Матриксные металлопротеиназы задействованы в активации хемокинов и цитокинов, способствуя миграции макрофагов к месту воспаления. Металлопротеиназа ММР15 преимущественно экспрессируется в печени, плаценте, яичниках, в толстом и в тонком кишечнике. Активируя прожелатиназу A (ММР2), ММР15 также способствует инвазии колоний опухолевых клеток [28], так что ингибирование ДХИ металлопротеиназы ММР15 соответствует не только противовоспалительному, но и противоопухолевому действию.
ДХИ в большей степени ингибирует про-воспалительные белки ICAM1 (ДХИ IC50=1186 нмоль/л, МИ IC50=2005 нмоль/л) и IRAK4 (ДХИ IC50=2414 нмоль/л, МИ IC50=1225 нмоль/л), опосредующие эффекты провоспалительного интерлейкина-1β (ИЛ-1в). Молекула межклеточной адгезии ICAM-1 индуцируется ИЛ-1 и фактором некроза опухолей (ФНОа) в эндотелии сосудов, в макрофагах и в лимфоцитах. Молекула ICAM-1 является лигандом LFA-1-рецептора лейкоцитов, посредством которого лейкоциты связываются с эндотелиальными клетками и трансмигрируют из сосудистого русла в ткани [29]. Фолиевая кислота (IC 50=390 нмоль/л) также снижает общую активность ICAM-1, способствуя снижению растворимой формы белка ICAM-1 в крови [30].
Интерлейкин-1 рецептор-ассоциированная киназа IRAK4 является сигнальным белком, которая опосредует эффекты интерлейкина-1 и эффекты активации липополисахаридами бактериальных и вирусных антигенов Toll-подобного рецептора TLR4. В реализации эффектов рецептора TLR4 также принимает участие киназа IKBKB, активирующая провоспалительный транскрипционный фактор NF-kB. Отметим, что ДХИ в большей степени, чем МИ ингибирует все эти сигнальные белки каскада активации NF-kB (IRAK4, TLR4, IKBKB, см. Рис. 5).
Хемореактомный анализ протеомных эффектов: потенциальное воздействие на аппетит
Интересно отметить, что МИ, ДХИ и фолиевая кислота, могут ингибировать грелиновый рецептор GHSR (значения IC50 в диапазоне 87. 132 нмоль/л). Как известно, активация рецептора грелина стимулирует аппетит, а антагонисты рецептора GHSR обладают анорексигенным эффектом. Грелин опосредует сложные взаимодействия между ожирением и репродуктивной осью [31], поэтому указанные молекулы могут быть полезны для лечения бесплодия, ассоциированного с ожирением.
Заключение
Средства на основе инозитолов (стереоизомеров циклогексан-1,2,3,4,5,6-гексола) используются для компенсации инсулинорезистентности, особенно у пациенток с нарушениями менструального цикла и функции яичников.
В работе представлены результаты сравнительного хемореактомного анализа четырёх биологически активных стереоизомеров: миоинозитола, D-хироинозитола, неоинозитола и скиллоинозитола, а также фолиевой кислоты и метформина. Оценка свойств исследуемых молекул проведены на уровнях метаболома, протеома и реактома человека. Получены особенности распределения, фармакокинетические и фармакодинамические параметры. Показано, что эффекты D-хироинозитола и скиллоинозитола существенно отличаются от эффектов миоинозитола и неоинозитола.
В представленных на российском рынке инозитоловых препаратах используется, как правило, только миониозитол. Одним из средств, содержащим D-хироинозитол, является Дикироген (пр-во Pizeta Pharma S.p.A., номер свидетельства о гос. Регистрации RU.77.99.88.003.R.003252.09.19), содержащий 1000 мг миоинозитола и 200 мг D-хироинозитола. Кроме того, Дикироген содержит 200 мкг фолиевой кислоты и 5 мг марганца в форме органической соли с высокой биодоступностью (марганца пидолат). Марганец [32] и фолиевая кислота являются синергистами инозитолов и повышают восприимчивость тканей к инсулину, клеток яичников к гонадотропину, лютеинизирующему и фолликулостимулирующему гормонам (тем самым повышая частоту овуляторных циклов) и повышают эффективность профилактики врожденных пороков развития плода [4].
Благодарности: Исследование по части витамина В12 выполнено на средства гранта Российского научного фонда (проект № 20-12-00175), ИГХТУ. This work was financially supported by the grant of the Russian Science Foundation (N20-12-00175), ISUCT.