Миопатия дюшенна что это такое
Миопатия дюшенна что это такое
Этиология и встречаемость мышечной дистрофии Дюшенна. Мышечная дистрофия Дюшенна (MIM №310200) — панэтническая Х-сцепленная прогрессирующая миопатия, вызванная мутациями в гене DMD. Встречаемость составляет приблизительно 1 на 3500 новорожденных мальчиков.
Патогенез мышечной дистрофии Дюшенна. Ген DMD кодирует дистрофии, внутриклеточный белок, экспрессирующийся преимущественно в гладких, скелетных и сердечной мышце, а также в некоторых нейронах мозга. В скелетной мускулатуре дистрофии составляет часть большого комплекса связанных с сарколеммой белков, обеспечивающих устойчивость сарколеммы.
Мутации в гене DMD, вызывающие миодистрофию Дюшенна, включают крупные делеции (60-65%), крупные дупликации (5-10%) и небольшие делеции, инсерции или замены нуклеотидов (25-30%). Самые крупные делеции происходят в одной из двух горячих точек. Нуклеотидные замены встречаются по всему гену, преимущественно в динуклеотидах CpG.
De novo мутации возникают со сравнимой частотой в ходе овогенеза и сперматогенеза; наиболее крупные делеции de novo возникают в овогенезе, тогда как большинство de novo нуклеотидных замен возникает в ходе сперматогенеза.
Мутации, вызывающие фенотипическое отсутствие дистрофина, приводят к более тяжелому поражению мышц, чем мутантные аллели DMD, экспрессирующие частично функциональный дистрофии. Корреляции между генотипом и фенотипом для интеллектуального снижения не обнаружено.
Фенотип и развитие мышечной дистрофии Дюшенна
Мужчины с мышечной дистрофией Дюшенна. Миодистрофия Дюшенна — прогрессирующая миопатия, приводящая к дегенерации и слабости мышц. Начинаясь с мышц тазобедренного пояса и сгибателей шеи, мышечная слабость прогрессивно захватывает плечевой пояс и дистальные мышцы конечностей и туловища. Хотя изредка и выявляют случайно больных в период новорожденности за счет гипотонии или задержки развития, обычно больных мальчиков диагностируют в возрасте от 3 до 5 лет при появлении аномалий походки.
К 5 годам большинство пораженных детей используют приемы Говерса и имеют псевдогипертрофию мышц голеней, т.е. увеличение голеней вследствие замены мышц жировой и соединительной тканью. К возрасту 12 лет основная часть больных обездвижены в инвалидном кресле и имеют контрактуры и сколиоз. Большинство пациентов умирают от нарушения легочной функции и пневмонии; средний возраст смерти — 18 лет.
Почти 95% больных миодистрофией Дюшенна имеют те или иные кардиологические отклонения (дилатационная кардиомиопатия или электрокардиографические аномалии), а 84% имеют видимые поражения мышцы сердца при вскрытии. Хронические нарушения сердца бывают почти у 50% пациентов, изредка сердечная недостаточность вызывает у них жалобы. Хотя дистрофии также присутствует в гладких мышцах, гладкомышечные осложнения встречаются редко и включают расширение желудка, заворот кишок и гипотонию мочевого пузыря.
Больные миодистрофией Дюшенна имеют IQ примерно на 1 среднеквадратичное отклонение ниже обычного, и почти треть имеет ту или иную степень умственной отсталости. Причины этого не установлены.
Женщины с мышечной дистрофией Дюшенна
Возраст начала и тяжесть миодистрофии Дюшенна у женщин зависят от степени смещения инактивации Х-хромосомы. Если Х-хромосома, несущая мутантный аллель DMD, активна в большинстве клеток, у женщины развиваются признаки миодистрофии Дюшенна; если преимущественно активна Х-хромосома, несущая нормальный аллель DMD, женщины имеют только несколько или не имеют вообще симптомов данного заболевания.
Независимо от того, есть ли у них клинические симптомы скелетной мышечной слабости, женщины-носительницы имеют отклонения в функции сердечной мышцы, например дилатационную кардиомиопатию, дилатацию левого желудочка и электрокардиографические изменения.
Особенности фенотипических проявлений дистрофии Дюшенна:
• Возраст начала: детство
• Слабость мышц
• Гипертрофия голеней
• Небольшая интеллектуальная недостаточность
• Высокий уровень креатинкиназы сыворотки
Лечение мышечной дистрофии Дюшенна
Диагноз мышечной дистрофии Дюшенна основывается на семейном анамнезе и ДНК-анализе или мышечной биопсии с иммуногистохимическим определением дистрофина.
В настоящее время излечение мышечной дистрофии Дюшенна невозможно, хотя улучшившееся симптоматическое лечение повысило средний срок жизни от конца детства до ранней зрелости. Цели терапии — замедлить развитие болезни, обеспечить мобильность, предотвратить или исправить контрактуры и сколиоз, контролировать массу тела и улучшить функции легких и сердца.
Глюкокортикоидная терапия может замедлять развитие заболевания в течение нескольких лет. Исследуют несколько видов экспериментального лечения, включая генную передачу. Большинство больных нуждается также в расширенном консультировании, так как имеют дело с психологическими эффектами хронической фатальной болезни.
Риск наследования мышечной дистрофии Дюшенна
Третья часть матерей, родивших единственного больного сына, сами являются носительницами мутаций в гене DMD. Тем не менее определение носительства остается трудной задачей, поскольку в настоящее время доступные молекулярные методы не обнаруживают небольшие мутации типа однонуклеотидных замен. Определение риска носительства в семьях без найденной делеции или дупликации основывается на анализе сцепления, серии анализов уровня креатинкиказы сыворотки крови и мозаичной экспрессии дистрофина в образцах биопсии мышц (из-за случайной инактивации Х-хромосомы). При консультировании в связи с оценкой риска повторения нужно принимать во внимание высокую частоту мозаицизма в половых клетках (приблизительно 14%).
Если мать — носитель, каждый сын имеет 50% риск развития мышечной дистрофии Дюшенна, а каждая дочь — 50% риск унаследовать мутацию DMD. Отражая случайную природу инактивации Х-хромосомы, дочери, унаследовавшие мутацию в гене DMD, имеют низкий риск мышечной дистрофии Дюшенна; тем не менее по причинам, полностью непонятным, риск сердечных аномалий может достигать 50-60%. Если мать не носительница по результатам ДНК-тестирования, у нее остается приблизительно 7% риска родить мальчика с мышечной дистрофией Дюшенна вследствие полового мозаицизма. Для этих матерей показаны генетическое консультирование и, возможно, пренатальная диагностика.
Пример мышечной дистрофии Дюшенна. А.И., 7-летний мальчик, проходит обследование в связи с легкой задержкой развития. У него затруднения при подъеме по ступенькам, беге, снижение силы и выносливости при интенсивной физической нагрузке. Его родители, два брата и сестра полностью здоровы; другие члены семьи аналогичных жалоб не имеют. При осмотре выявлены затруднения при подпрыгивании, приемы Говерса (последовательность движений, облегчающих вставание с пола), слабость проксимальных мышц, переваливающаяся («утиная») походка, уплотнение ахилловых сухожилий и заметно гипертрофированные мышцы голеней. Уровень креатинкиназы сыворотки крови оказался в 50 раз выше нормы.
Поскольку анамнез и данные медицинского осмотра, включая повышенный уровень креатинкиназы, позволили предположить миопатию, ребенок для дальнейшего обследования направлен в клинику нейрогенетики. Результаты биопсии мышц показали выраженное изменение размера мышечных волокон, некроз волокон, разрастание жировой и соединительной ткани и отсутствие окрашивания на дистрофии. На основании этих результатов ребенку установлен предварительный диагноз мышечной дистрофии Дюшенна, и он тестирован на делеции в гене дистрофина; оказалось, что у него имеется делеция с 45 по 48 экзон.
Дальнейшее обследование показало, что его мать была носителем этой делеции. Соответственно семье дано заключение, что риск для сыновей составляет 50%, риск для дочерей низкий, но зависит от смещения Х-инактивации, а риск носительства для дочерей равен 50%. Поскольку статус носительницы у матери дает повышенный риск сердечных осложнений, она направлена на кардиологическое обследование.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Вылечить миодистрофию Дюшенна: конкуренция групп, единство методик
Вылечить миодистрофию Дюшенна: конкуренция групп, единство методик
Принцип генной терапии миодистрофии Дюшенна/Беккера. Миодистрофию Дюшенна (МДД) вызывают мутации гена дистрофина (DMD), приводящие к сдвигу рамки считывания, а более мягкую миодистрофию Беккера (МДБ) — мутации без смещения рамки считывания. Лечения этой болезни пока нет. Генная терапия поможет улучшить или даже восстановить функции мышц.
Автор
Редакторы
Мышечная дистрофия Дюшенна — тяжелейшее Х-связанное заболевание, эффективного лечения которого до сих пор нет. В одном из последних номеров Science вышли целых три статьи об успешном тестировании на мышиных моделях технологии CRISPR/Cas9 для лечения этой болезни. Может быть, у этого подхода есть шанс добраться и до клиник?
Дистрофин находится на внутриклеточной поверхности сарколеммы вдоль всей длины мышечных волокон и входит в состав дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса (ДАГК, DGC). Он связывается одним концом с F-актином цитоскелета, а другим — с β-дистрогликаном, что стабилизирует волокна во время сокращения. Ген дистрофина — один из самых длинных у человека.
Излечивать мышечную дистрофию Дюшенна пока не умеют, а сегодняшняя терапия направлена на замедление прогрессирования болезни и лечение осложнений [4], [5]. «Золотой стандарт» — это кортикостероиды, которые были предложены в качестве лечения еще несколько десятилетий назад. Однако их применение вызывает множество побочных эффектов.
Неудивительно, что многие группы генетиков и молекулярщиков занимаются разработкой пре- и постнатального лечения миодистрофии Дюшенна. Болезнь в основном изучают на различных линиях мышей. В одном из последних номеров Science опубликовали сразу три независимых работы по методам лечения мышечной дистрофии Дюшенна [6–8]. Исследовательские группы возглавили Эрик Олсон (Eric Olson) из Техасского университета, Эми Уаджерс (Amy Wagers) из Гарвардского университета и Чарльз Герсбах (Charles Gersbach) из Университета Дьюка. Все группы для восстановления функции мышц использовали методику пропуска экзонов, при которой один или несколько экзонов удаляются из мРНК (рис. 2). В таком случае белок получается короче, но всё же может выполнять свою поддерживающую и заякоривающую функции в мышечном волокне, а «досадное обстоятельство» — лишний стоп-кодон — тоже оказывается «пропущенным».
Рисунок 2. Пропуск экзонов в гене дистрофина при миодистрофии Дюшенна. а — У пациентов с МДД в гене DMD присутствуют мутации, нарушающие рамку считывания при синтезе белка. Например, при делеции экзона 50 появляется «внерамочная» мРНК, что приводит к синтезу усеченного нефункционального или нестабильного дистрофина (слева). В одном из терапевтических подходов антисмысловой олигонуклеотид «маскирует» экзон 51, и он «пропускается» при сплайсинге, рамка считывания восстанавливается. В результате получается более короткий, но частично функциональный дистрофин (справа). В новых работах «лишние» экзоны просто вырезают из генома с помощью CRISPR/Cas9. б — Мультиэкзонный пропуск в терапии МДД. Если осуществить пропуск экзонов 45–55, мутации которых встречаются примерно у 63% пациентов, то образовавшийся короткий дистрофин приведёт к трансформации стандартного МДД-фенотипа в бессимптомный или более мягкий МДБ-фенотип.
У стратегии удаления экзонов есть даже преимущества перед воссозданием полной длины гена: ее проще разработать, чем восстановить индивидуальные делеции каждого пациента [7].
Для вырезания «лишних» нуклеотидных последовательностей исследователи воспользовались технологией редактирования генома CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) / Cas9 (CRISPR-associated protein 9) [9], которую, между прочим, только что разрешили применить в опытах на эмбрионах одному лондонскому институту [10].
Конкурирующие лаборатории: кто первым воплотит технологию в терапию для человека?
Ученые трех лабораторий успешно применили технологию пропуска экзонов in vivo на стандартном объекте — мышах — и показали, что их метод помогает восстановить рамку считывания и частично восстановить синтез дистрофина. Поскольку даже невысокий его уровень (3–15% от нормального) приносит терапевтическую пользу, результаты работ можно назвать успешными.
Группа Эрика Олсона уже не в первый раз использует метод CRISPR/Cas9 в своих работах по мышечной дистрофии Дюшенна. В 2014 году ученые исправили мутацию в зародышевой линии мышей и предотвратили развитие болезни. Однако, поскольку пренатальное редактирование генома на человеческих эмбрионах (пока?) запрещено, исследователям пришлось придумать способ постнатального применения технологии.
В их последней работе для доставки необходимых для редактирования компонентов в ткани использовался аденоассоциированный вирус-9 (AAV9, adeno-associated virus-9) [6]. Исследователи испытали несколько способов введения AAV9 в различные дни после рождения мышат. Во всех случаях экспрессия гена дистрофина в сердечной и скелетных мышцах восстановилась, но в разной степени. Более того, продукция белка увеличивалась с 3 до 12 недель после инъекций, а через 4 недели после инъекций улучшилась функция скелетных мышц. «Сейчас задача для исследователей из центра Уэллстоун заключается в том, чтобы перенести открытия с мышиной модели на пациентов с миодистрофией», — говорит Прадип Маммен (Pradeep Mammen), содиректор центра Уэллстоун.
Группа Эми Уаджерс провела во многом похожий эксперимент [8]. После множества подготовительных этапов работы по редактированию генома и пропуску экзона на клетках и животных их опыт тоже увенчался успехом: программируемые CRISPR-комплексы в составе аденоассоциированного вируса (AAV) были доставлены с помощью локального и системного введения к дифференцированным скелетным волокнам, кардиомиоцитам и сателлитным мышечным клеткам новорожденных и взрослых мышей. Если редактирование направлено только на мышечные волокна, то эффект со временем может сойти на нет. Однако, как отмечает Уаджерс, редактирование генов в сателлитных клетках может обеспечить гораздо более длительный результат. Оно способно привести к созданию пула регенеративных клеток, несущих отредактированный ген дистрофина, и в результате обычной репарации мышц отредактированный ген окажется и в мышечных волокнах.
Наконец, как все уже догадались, ученые под руководством Чарльза Герсбаха тоже обнаружили терапевтический эффект применения AAV-CRISPR/Cas9 в мышиной модели [7]. Внутрибрюшинное введение вирусного вектора новорожденным мышам привело к восстановлению синтеза дистрофина в абдоминальных мышцах (мышцах живота), диафрагме и сердце через семь недель после инъекции. Как отмечают авторы, терапия сердечной и легочной мышц крайне важна, поскольку именно их отказ зачастую приводит к смерти пациентов с болезнью Дюшенна. Внутривенное введение AAV-векторов шестинедельным мышам тоже привело к значительному восстановлению продукции дистрофина в сердечной мышце. «Остается еще много работы по переделке [технологии] в терапию для человека и подтверждения ее безопасности, — говорит Герсбах. — Но результаты наших первых экспериментов уже весьма воодушевляющие». Группа собирается оптимизировать систему доставки и оценивать эффективность и безопасность стратегии на более крупных животных (рис. 3). Какая же из трех лабораторий обгонит других и первой сможет провести испытания на человеке?
Терапия миодистрофии Дюшенна: старые и новые подходы
По словам Олсона, главное отличие новой стратегии с использованием вектора, вмещающего в себя компоненты для редактирования генома, от других терапевтических методов в том, что она устраняет причину болезни. А какие еще подходы разрабатывают ученые?
Рисунок 3. Животные модели миодистрофии Дюшенна. а — Проявления миодистрофии Дюшенна у мышей и собак. Вверху: у мышей mdx симптомы проявляются только в старости, и они склонны к образованию рабдомиосарком — опухолей мышечного происхождения. Размер мышей с нокаутами генов атрофина/дистрофина и интегрина/дистрофина значительно меньше, чем их ровесников дикого типа (BL10 и BL6). Внизу: проявления болезни у пятимесячной больной собаки. Различия между здоровой и больной двухлетними собаками. б — Сравнение продолжительности жизни здоровых и больных людей, собак и различных линий мышей.
Один из многообещающих подходов — это клеточная терапия. Хотя опыты с внутримышечной инъекцией миобластов от здоровых доноров провалились, технологии с использованием стволовых клеток и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) пока успешно испытываются на моделях не только миодистрофии Дюшенна, но и болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, спинальной мышечной атрофии, бокового амиотрофического склероза, аутизма и шизофрении [14–16]. Например, в 2013 году исследователи из Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital’s Stem Cell Program) с помощью смеси трех малых молекул (форсколина, основного фактора роста фибробластов bFGF и ингибитора гликогенсинтазы киназы-3) перепрограммировали ИПСК из кожи пациентов с миодистрофией Дюшенна в мышечные клетки, которые затем успешно прижились у мышей. Сейчас из ИПСК получены кардиомиобласты и нейроны [2].
Другие исследования показывают, что восстановление нормального уровня синтеза оксида азота (NO), который снижается у больных из-за нарушения активности NO-синтазы (nNOS), ослабляет воспаление, повышает активность собственных стволовых клеток и реконструирует морфологию и функции скелетных мышц [3].
Уже в фазе II клинических испытаний находится препарат Givinostat — ингибитор гистондеацетилаз, который замедляет прогрессирование болезни в мышиной модели.
Лечится ли миодистрофия Дюшенна?
Время чтения: 5 мин.
Лечится ли миодистрофия Дюшенна?
Миодистрофия Дюшенна встречается так же часто, как СМА (спинальная мышечная атрофия), но болеют практически только мальчики. Согласно статистике, один из 3500-5000 мальчиков в мире рождается с мышечной дистрофией Дюшенна.
Терапия СМА и Дюшенна: в чем разница?
При всей катастрофичности СМА молекулярная и клеточная основа этого заболевания проще и понятнее, чем у миодистрофии Дюшенна.
Лекарство можно ввести в спинной мозг, оно не размывается по всему организму, не метаболизируется печенью и не выводится почками. Создается его локальная высокая концентрация. Одной инъекции хватает на несколько месяцев. А если это генотерапия, то полноценный замещающий генетический материал, однажды попав в больную нервную клетку, вылечивает ее, остается там надолго, если не на всю жизнь.
В случае миодистрофии Дюшенна все сложнее: ген дистрофина — один из самых больших. Он больше гена СМА почти в полторы тысячи раз, и в нем тысячи разных мутаций (делеции, дупликации, нонсенс и т.д.) в разных местах.
Ген не помещается целиком в вирус, поэтому используют только кусочки гена — мини- и микродистрофин, которые могут ограниченно восстановить функциональность мышечных клеток, перевести «Дюшенн в Беккер» — более легкую форму миодистрофии, при которой человек может прожить до 60 лет, сохранять дееспособность, работать.
Мышечные клетки составляют 40% от всех клеток тела, они активно работают и постоянно заменяются. Доставить лекарство в мышечные клетки – трудная задача: оно должно с кровью попасть во все клетки, а раз с кровью, то с лекарством борется печень, и оно выводится через почки. Итог – низкая концентрация и ограниченное время действия.
Генотерапия мини- и микродистрофином – подводные камни на каждом этапе. У ребенка может быть имеющийся иммунитет к вирусу-переносчику гена, таких детей примерно 30%. Компании сейчас работают над тем, как убрать антитела к вирусу из крови. И пока пациентам доступна только одна попытка генотерапии в жизни, потому что после инфузии уже точно будет выраженный противовирусный иммунитет.
Но результат стоит того, тем более с осложнениями врачи научились бороться. И, конечно, будут другие технологии, лучше и безопаснее, которые смогут преодолеть существующие проблемы.
Больные МДД как снежинки: все разные
Сделать лекарство для МДД сложно, один препарат не вылечит всех, как при СМА.
Больные МДД как снежинки: все разные, нет одинаковых, уже описано около десяти тысяч мутаций гена. Имеет значение и вся генетика ребенка. Поэтому болезнь проявляется по-разному, даже в одной семье у двух братьев с одной мутацией.
| Препарат | Одобрено международными регуляторами | Ожидаемая дата регистрации в РФ | Возраст начала терапии |
|---|---|---|---|
| Аталурен | EMA 2012 | 24.11.2020 | 2 года |
| Экзондис 51 | FDA 2016 | 2021-22 | С момента постановки диагноза |
| Вайондис, Вилтепсо 53 | FDA 2020, Япония | 2021-22 | 4(NS) 0 (S) |
| Амондис | FDA 2021 | 2022 | С момента постановки диагноза |
| Мини/микродистрофин AAV вектор (4) | 2021-22 | 2 года | |
| Гивиностат | 2021-22 | ||
| Ваморолон | 2021-22 | 2 года | |
| Тамоксифен | Off-label | 2022 | |
| ГКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) | Off-label | 2022 |
Мы живем во время орфанной революции, когда многие редкие генетические неизлечимые заболевания получают патогенетической лечение, и больные обретают возможность жить долгой полноценной жизнью. Новые лекарства могут превратить фатальную болезнь в хроническую, хоть и тяжелую, как, например, диабет.
Как получить лекарства?
Если у вашего ребенка выявили миодистрофию Дюшенна, и вы хотите получить терапию для него, нужно прежде всего иметь подтвержденный генетический диагноз с определением мутации, которая вызвала заболевание. Примерно в 1% случаев не удается выяснить тип мутации. В таком случае делают биопсию мышцы и определяют количество синтезируемого мышцами дистрофина.
Как участвовать в клинических исследованиях?
Сейчас активно проводятся клинические исследования нескольких лекарственных препаратов. О том, какие из них исследуются в России, можно узнать на сайте Минздрава РФ. Заполнив форму, введя название препарата (Аталурен), можно узнать, в каком учреждении проводится исследование. Родителям необходимо самостоятельно связаться с учреждением, чтобы попробовать попасть в число участников.
Информацию о новых препаратах и клинических исследований в области миодистрофии Дюшенна можно найти и в пациентских сообществах, например, ProДюшенн.
Материал подготовлен с использованиюем гранта Президента Российской Федерации, предоставленного Фондом президентских грантов.
Использовано стоковое изображение от Depositphotos.
Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера
Общая информация
Краткое описание
Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «19» апреля 2019 года
Протокол №63
Название протокола: Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера
Код(ы) по МКБ-10:
Сокращения, используемые в протоколе:
| АЛТ | – | аланинаминотрансфераза |
| АСТ | – | аспартатаминотрансефраза |
| ГК | – | глюкокортикоиды |
| ЖЕЛ | – | жизненная емкость легких |
| ЖКТ | – | желудочно-кишечный тракт |
| ИВЛ | – | инвазивная вентиляция легких |
| КП | – | клинический протокол |
| КТ | – | компьютерная томография |
| КФК | – | креатининфосфокиназа |
| ЛДГ | – | лактатдегидрогеназа |
| МКБ | – | международная классификация болезней |
| МРТ | – | магнитно-резонансная томография |
| МРС | – | магнитно-резонансная спектроскопия |
| НИВЛ | – | неинвазивная вентиляция легких |
| ОАК | – | общий анализ крови |
| ОАМ | – | общий анализ мочи |
| ПМД | – | прогрессирующая мышечная дистрофия |
| ПДЕ | – | потенциалы двигательных единиц |
| ПЦР | – | полимеразная цепная реакция |
| УЗИ | – | ультразвуковое исследование |
| ЩФ | – | щелочная фосфатаза |
| ЭКГ | – | электрокардиограмма |
| ЭМГ | – | электромиография |
| ЭНМГ | – | электронейромиография |
| ЭхоКГ | – | эхокардиография |
| MLPA | – | multiplex ligation-dependent probe amplification (мультиплексная амплификация лигированных зондов) |
Пользователи протокола: детские неврологи, педиатры, врачи общей практики, детские кардиологи, детские пульмонологи, анестезиологи-реаниматологи (специалисты по респираторной поддержке), медицинские реабилитологи, детские хирурги-ортопеды, генетики.
Категория пациентов: дети.
Шкала уровней доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая клиническая практика |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Классификация
2. Молекулярно-генетическая:
Классификация нервно-мышечных заболеваний, основанная на первичном молекулярном дефекте.
| Форма | Ген | Локализация |
| Х-сцепленные | ||
| ПМД Дюшенна | Дистрофин | Хр21 |
| ПМД Беккера | Дистрофин | Хр21 |
| Стадии заболевания | Описание |
| доклиническая | до появления первых симптомов |
| Стадия 1 | на момент установления диагноза |
| Стадия 2 | ранняя амбулаторная (ходячая) |
| Стадия 3 | поздняя амбулаторная (ходячая) |
| Стадия 4 | ранняя неамбулаторная (неходячая) |
| Стадия 5 | поздняя неамбулаторная (неходячая) |
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
Диагностические критерии
| Показатели | Метод | Цель исследования | Больные, способные к самостоятельному передвижению | Больные, не способные к самостоятельному передвижению |
| Исследование силы |
утраты функций;
оценка эффективности лечения;
выявление
асимметрии мышечной силы
конечностей с помощью
мануального исследования
каждые 6 мес.
силы верхних и нижних
конечностей каждые 6 мес.
На поздних стадиях: ценность
данного исследования неясна
развивающегося снижения мышечной
экстензии и наличия суставных
контрактур;
необходимость
дополнительного/альтернативного
медикаментозного/хирургического
вмешательства
коленные, голеностопные
суставы; илиотибиальный тракт;
подколенные сухожилия,
икроножная мышца
коленные, голеностопные
суставы; илиотибиальный тракт;
подколенные сухожилия,
икроножная мышца.
Верхние конечности: локтевой
сустав, запястье, длинные
сгибатели пальцев
стандартизованных заданий
для проверки различных
функций
и информативные показатели
повседневного функционального
состояния; чувствительны к
изменению состояния
время
выполнения приема Говерса,
время подъема на 4 ступеньки,
тест с 6-минутной ходьбой (6MWT)
одевания рубашки, может быть
информативным показателем на
ранних этапах данной стадии. Тесты на время
не применимы на поздних этапах
стадии
повседневной деятельности
дома,
в школе и общественных
местах
точек приложения помощи,
адаптации и доступа к
контролируемой окружающей среде
количества шагов,
навыки
самообслуживания, письма и
работы за компьютером.
Дееспособность в школе и
общественных местах
письма и работы за
компьютером, управление
ручным и электрическим
креслом-каталкой.
отдельных областей с
получением объединенной
оценки
прогрессирования болезни и
эффекта лечения
конечностей Vignos, шкала
оценки способности к
самостоятельному
передвижению North Star, шкала измерения двигательной
функции
рейтинга верхних конечностей
по Brooke,
функциональная оценка по Egen
Klassifikation, двигательные
шкалы Hammersmith, шкала
измерения двигательной
функции
Дифференциальный диагноз
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза |
| Воспалительная миопатия: миозит, полиомиозит. |
скелетная миопатия,
повышение уровня КФК.
острофазовые маркеры воспаления,
УЗИ мышц,
ЭМГ,
МРТ мышц,
ЭхоКГ.
УЗИ органов брюшной полости
2. клинические и лабораторные симптомы воспаления,
3. поражения других органов и систем;
4. повышение КФК не достигает высоких значений;
5. эффект от противовоспалительной и симптоматической терапии;
6. отсутствие специфических для ПМД паттернов поражения на МРТ мышц.
немалиновая миопатия,
болезнь центрального стержня и мультистержневая миопатии, центронуклеарная миопатия,
мерозин-дефицитная миодистрофия,
другие врожденные мышечные дистрофии.
мышечная гипотония, повышение уровня КФК,
скелетные деформации,
кардиологические нарушения.
МРТ головного мозга,
генетический анализ на дистрофинопатии,
генетический анализ на врожденные миопатии, врожденные миодистрофии,
биопсия мышц,
ЭхоКГ.
2. симптомы заболевания с рождения или раннего возраста;
3. минимальное повышение уровня КФК или нормальный уровень (при миопатии);
4. поражение различного уровня (проксимальная, дистальная, аксиальная, лицевая, оральная мускулатура);
5. отрицательный результат генетического анализа на дистрофинопатии;
6. отсутствие специфических для ПМД паттернов поражения на МРТ мышц;
7. поражение структур головного мозга;
8. присутствие дистрофина в мышечном биоптате.
гликогенозы II-VII типов,
митохондриальные миопатии
повышение уровня КФК.
ЭхоКГ
УЗИ органов брюшной полости,
определение лактата в крови.
2. симптомы заболевания с рождения или раннего возраста;
3. поражения внутренних органов: кардиомегалия, гепатомегалия, спленомегалия.
4. повышение уровня лактата в крови;
5. поражение различного уровня (проксимальная, дистальная, лицевая, аксиальная, оральная мускулатура);
6. отсутствие специфических для ПМД паттернов поражения на МРТ мышц.
гипотония,
гипо/арефлексия,
повышение КФК, скелетные деформации,
респираторные нарушения.
МРТ мышц.
2. уровень КФК не больше 5-кратного повышения;
3. клинические данные: фибрилляции языка, фасцикуляции мышц, снижение или отсутствие брюшных рефлексов, ранние деформации грудной клетки;
4. сохранная функция сердца;
5. на ЭМГ – нейрогенный, переднероговой тип поражения;
6. отсутствие специфических для ПМД паттернов поражения на МРТ мышц.
миастения, врожденные миастенические синдромы.
определение уровня антител к антихолинэстеразным рецепторам,
уровень ферментов в крови: КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ,
КТ органов средостения.
2. аутоиммунный генез (при миастении);
3. симптомы с раннего возраста (при врожденных миастенических синдромах);
4. нормальные уровни ферментов крови;
5. синдром патологической мышечной слабости;
6. поражение скелетной и гладкой мускулатуры;
7. клинические данные: птоз, бульбарные нарушения, мышечная гипотония, гипорефлексия, отсуствие псевдогипертрофий.
8. специфический паттерн на ЭМГ – декремент;
9. наличие антител к антихолинэстеразным рецепторам;
10. патология тимуса.
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Вакцина против гриппа (Influenza vaccine) |
| Дефлазакорт (Deflazacort) |
| Колекальциферол (Kolekaltsiferol) |
| Левокарнитин (Levocarnitine) |
| Пиридоксин (Pyridoxine) |
| Пневмококковая вакцина (Pneumococcal vaccine) |
| Преднизолон (Prednisolone) |
| Преднизон (Prednisone) |
| Тиамин (Thiamin) |
| Убихинон (Ubiquinone) |
| Цианокобаламин (Cyanocobalamin) |
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении
| (A12A) Препараты кальция |
| (A12AX) Препараты кальция в комбинации с другими препаратами |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
2-3-кратный прием в течение дня, курс 1-2 месяца.
2-кратный прием в течение дня, курс 1-2 месяца.
2-3-кратный прием в течение дня, курс 1-2 месяца
Хирургическое/ортопедическое вмешательство: см. Стационарный уровень
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:
| Физикальное исследование | см. амбулаторный уровень |
| Лабораторные исследования | — общеклинические анализы крови и мочи; — расширенный биохимический анализ: КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ, общий билирубин, общий белок, глюкоза, креатинин; — электролиты; — газы крови; — гормоны щитовидной железы, коры надпочечников; — 25-ОН-витД. |
| Консультации специалистов | — невролог; — кардиолог; — эндокринолог; — пульмонолог/специалист по респираторной поддержке; — гастроэнтеролог; — реабилитолог; — хирург-ортопед; — физиотерапевт. |
| Инструментальные исследования | — УЗИ внутренних органов; — ЭКГ, ЭхоКГ; — ЭНМГ/ЭМГ; — рентгенография органов грудной клетки; — рентгенография позвоночника в прямой и боковой проекциях; — рентгенография суставов; — УЗИ мышц голеней, бедер ( в некоторых случаях) ; — МРТ/МРС мышц голеней, бедер и таза ( в некоторых случаях); — денситометрия. |
| Генетические исследования: | — MLРA, сравнительная геномная гибридизация массива: поиск делеций и дупликаций; — секвенирование гена DMD: поиск микроделеций, микродупликаций, точковых мутаций, вставок. |
| Биопсия мышц и последующее гистохимическое исследование биоптата или вестерн-блоттинг экстракта белков | — методы: открытая, инвазивная биопсия, пункционная, игольчатая биопсия; — цель: диагностика при отрицательном генетическом анализе, проведение дифференциальной диагностики. |
Хирургическое вмешательство
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для плановой госпитализации:
Информация
Источники и литература
Информация
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков:
1) Лепесова Маржан Махмутовна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детской неврологии с курсом медицинской генетики АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», независимый аккредитованный эксперт по детской неврологии, детский невролог высшей квалификационной категории, Председатель ОО «Ассоциация детских неврологов», член международных профессиональных ассоциаций.
2) Мырзалиева Бахыткуль Джусупжановна – магистр медицинских наук, старший преподаватель кафедры детской неврологии с курсом медицинской генетики АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», детский невролог высшей квалификационной категории, член ОО «Ассоциация детских неврологов», консультант ОФ «Өмірге сен», PhD-докторант Международного казахско-турецкого университета им. Х.А.Яссави.
3) Аяганов Динмухамед Нурныязович – PhD, руководитель кафедры неврологии с курсом психиатрии и наркологии Западноказахстанского государственного медицинского университета им.М.Оспанова г.Актобе
4)Джаксыбаева Алтыншаш Хайруллаевна- доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии НАО «Медицинский университет Астана», президент ОО «Общество детских неврологов, нейрофизиологов, психиатров, психотерапевтов».
5) Жетимкеримова Гаухар Ерлановна – врач-клинический фармаколог КФ UMC «Национальный научный центр материнства и детства»
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты:
Haluk Topaloglu, MD, руководитель отдела детской неврологии детского госпиталя Хасеттепе, Анкара, Турция.
Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
Приложение 1
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИИ ДЮШЕННА/БЕККЕРА 
Приложение 2
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ, МОНИТОРИНГА И ЛЕЧЕНИЯ КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С МДД 
Приложение 3
ПЛАН ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА С МДД С РЕСПИРАТОРНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ПО СТАДИЯМ
| Амбулаторная стадия | Ранняя неамбулаторная стадия | Поздняя неамбулаторная стадия |
| Обследование | ||
| Один раз в год: ФЖЕЛ | 2 раза в год: ФЖЕЛ, MIP/MEP, PCF (ПСК), SpO2, petCO2ptcCO2 | |
| Исследование во время сна*с капнографией для выявления признаков и симптомов обструктивного апноэ во время сна или нарушения дыхания во сне | ||
| Вмешательства | ||
| Иммунизация пневмококковыми вакцинами и ежегодная иммунизация инактивированной вакциной против гриппа | ||
| Отклонение объема легких при ФЖЕЛ ≤60% от должной | ||
| Вспомогательный кашель при ФЖЕЛ | Ночная вспомогательная вентиляция легких с резервной частотой дыхательных движений (предпочтительно неинвазивная) при наличии признаков или симптомов гиповентиляции во время сна или других нарушений дыхания во сне***, отклонениях от нормы результатов исследования во время сна*, ФЖЕЛ 45 мм рт. ст. | |
| Добавление вспомогательной вентиляции легких в дневное время, ***если, несмотря на ночную вентиляцию легких, дневные показатели SpO2 45 мм рт. ст. или имеются симптомы пробуждения из-за одышки | ||
Приложение 4
ОЦЕНКА ПИТАНИЯ. ГЛОТАНИЯ И СОСТОЯНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ПАЦИЕНТОВ С МДД
Прием проводится
Сертифицированным диетологомо-нутрициологом. Во время приема провести мониторинг массы тела и роста; для неамбулаторных пациентов следует использовать альтернативную оценку роста
Повторный прием каждые 6 месяцев
Оценка дисфагии, запора, гастроэзофагеального рефлюкса и гастропареза
Ежегодно
Оценка концентрации в сыворотке 25-гидроксивитамина D
Оценка поступления кальция с пищей