Моноклональные антитела при коронавирусе что это такое
Минздрав рекомендовал лечение моноклональными антителами для уязвимых пациентов с COVID-19
Минздрав утвердил 13-ю версию временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению COVID-19. В обновленном документе предложены схемы терапии с применением моноклональных антител, подтвердивших свою эффективность.
Кому показано лечение моноклональными антителами?
В рекомендация упоминаются однокомпонентные (сотровимаб, регданвимаб), а также комбинированные (бамланивимаб+этесевимабом; касиривимаб+имдевимабом) препараты. Все эти лекарства не зарегистрированы на территории РФ, поэтому Минздрав допускает их назначение только по решению врачебной комиссии и при наличии разрешения на временное обращение в условиях чрезвычайной ситуации.
Применение моноклональных антител рекомендуется условиях стационара, в том числе дневного, и не позднее 7-го дня от начала болезни.
«Их использование у пациентов с факторами риска тяжелого течения позволит нейтрализовать вирус на раннем этапе и остановить неблагоприятное развитие заболевания», — говорится в сообщении ведомства.
В первую очередь лечение моноклональными антителами показано беременным и недавно родившим женщинам с COVID-19 из групп риска и детям старше 12 лет с иммунодефицитом, с онкогематологическими заболеваниями и после трансплантации органов. К приоритетным группам пациентов также относятся дети старше 12 лет с тяжелыми хроническими патологиями и люди старше 65 лет с хроническими заболеваниями.
К сожалению, в России рекомендуются не только подтвердившие эффективность схемы лечения, но также «фуфломицины» и небезопасные препараты.
Как действуют эти препараты и насколько они эффективны?
Обычно антитела против коронавируса SARS-CoV-2 появляются в организме на 13-й день болезни, концентрация нейтрализующих антител растет до 23-го дня. У людей, которые перенесли COVID-19 в тяжелой форме, со временем концентрация антител как правило выше, чем у тех, кто переболел легко. Однако иммунный ответ (выработка антител) у них может быть запоздалым, что способно негативно влиять на течение болезни.
Моноклональные антитела производятся в лаборатории и имеют тот же механизм действия, что и нейтрализующие антитела, которые вырабатывает собственная иммунная система. Таким образом, эти препараты помогают организму бороться с инфекцией в том случае, если иммунный ответ запаздывает.
Исследования с участием амбулаторных пациентов с COVID-19 показали, что моноклональные антитела могут снижать вирусную нагрузку, сокращать время болезни, уменьшать риски госпитализации и смерти. Позже стало известно, что эти препараты могут помочь и госпитализированным пациентам, у которых еще не выработались антитела. Этот эффект подтвердился в ходе крупного исследования RECOVERY, котором оценивалась эффективность моноклональных антител касиривимаб и идевимаб компании Regeneron.
Во время распределения пациентов в группы различного лечения ученые проверили наличие антител к коронавирусу. Из 9875 участников антитела были у половины (сероположительная группа), отсутствовали – у трети (сероотрицательная группа). У сероотрицательных пациентов с тяжелым течением COVID-19, которые получали стандартное (не экспериментальное) лечение, риск смерти был 30% – в два раза выше, чем у сероположительных.
Лечение моноклональными антителами снизило риск смерти сероотрицательных пациентов в течение 28 дней до 24% – на 20% по сравнению с результатами при обычном лечении, уменьшило продолжительность госпитализации в среднем на 4 дня и потребность в ИВЛ (30% против 37% в контрольной группе).
Иммунитет из пробирки: как ученые искусственно создают антитела против SARS-CoV-2
С вирусами можно бороться только с помощью антител, так как лекарства не помогают. Больной может либо выработать их сам, либо получить в готовом виде. Разработкой искусственных или моноклональных антител против нового типа коронавируса занимаются и в России. Уже начались доклинические испытания. «Хайтек» объясняет, чем интересна новая стратегия борьбы с SARS-CoV-2 и почему она подойдет не всем.
Читайте «Хайтек» в
Моноклональные антитела могут помочь почти ото всех новых штаммов нового типа коронавируса, но стоят очень дорого и не смогут заменить вакцину.
Искусственные, готовые, моноклональные антитела. Что все это значит?
Это все разные обозначения для одного метода лечения. Чтобы понять, как он работает, нужно вспомнить принцип работы обычных антител, которые состоят из Y-образного белка. Их самостоятельно вырабатывает наша иммунная система. Далее эти антитела связываются с антигенами на поверхности патогенов.
Если говорить о моноклональных антителах, то они искусственно повторяют процесс работы обычных антител и показывают иммунной системе, где находится вирус, который нужно атаковать.
Моноклональные антитела точно связываются с антигеном благодаря специальным антигенсвязывающим участкам, имеющим к нему высокую специфичность.
Это значит, что такие антитела помогут от любого вируса, даже от SARS-CoV-2?
Теоретически да. Но на практике очень важно, каким способом создают моноклональные антитела и прошли ли они все клинические испытания.
Например, препарат LY-CoV555, который создали компании Eli Lilly AbCellera, был разработан на основе образцов крови у пациента из США, переболевшего COVID-19. Исследователи использовали успешную иммунную реакцию мужчины для создания лекарства на основе антител.
Также ученые из американской компании Sorrento Therapeutics исследовали миллиарды разных антител и отобрали несколько сотен самых эффективных, связывающихся со спайковым белком коронавируса, чтобы найти антитело, которое со 100% вероятностью может подавлять вирус. Они нашли такого кандидата, это — STI-1499. Пока исследователи занимались доклиническими исследованиями, информация о безопасности их разработки не подтверждена.
А вот сотрудники института молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения РАН создали набор панелей из разных моноклональных антител, которые они получили от человеческих В-клеток — это функциональный тип лимфоцитов, играющих важную роль в обеспечении гуморального иммунитета. Во время проведения работы авторы использовали пациентов, которые уже шли на поправку. Это первое подобное российское исследование, сейчас разработка ученых проходит доклинические испытания.
Можно сделать вывод, что эти способы достаточно трудоемкие и не все из них, по аналогии с вакцинами, допустят до массового использования.
Помогут ли такие антитела от разных штаммов?
Это нельзя гарантировать на 100%. Но, согласно исследованию биологов под руководством профессора Вашингтонского университета в Сент-Луисе, часть моноклональных антител остается эффективной. Авторы работы решили проверить, как справятся разные моноклональные антитела с новыми штаммами коронавируса.
Они провели опыты на мышах, которые были заражены штаммами из ЮАР, Великобритании, Индии, Бразилии и США. Авторы использовали как один препарат, так и их комбинации, чтобы усилить эффект.
В результате выяснилось, что практически все комбинации из этих препаратов защищали мышей от заражения SARS-CoV-2, также единоразовое использование было в основном эффективно против вируса.
Но выяснилось, что два вида антител — 2B04/47D11 и LY-CoV555 — не препятствовали проникновению всех новых штаммов коронавируса в клетки мозга и носоглотки.
Разрабатывают ли такой метод лечения в России?
Да, как мы уже упоминали в части про методы получения моноклональных антител, в России стартовали доклинические исследования нейтрализующих антител к SARS-CoV-2. По словам разработчиков, они создали такую комбинацию антител, которая была эффективна даже против новых штаммом вируса.
Исследователи заявили, что первая фаза доклинических испытаний должна завершиться до декабря 2022 года.
В чем проблема моноклональных антител?
Для других заболеваний ситуация аналогичная, поэтому из-за высокой стоимости такой метод лечения подходит далеко не всем. По данным отчета организации Wellcome Trust 99% смертей от детских пневмоний, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, случаются в странах с низким и средним уровнем дохода. А вот 99% продаж препарата «Синагис», который направлен на профилактику этого вируса с помощью моноклональных антител, сосредоточены в Европе и США.
Моноклональные антитела — это хороший буст для ослабленной иммунной системы, но никак не замена прививки и не панацея от средств защиты.
Кроме этого, такой способ лечения должен пройти не меньше проверок, чем настоящая вакцина, поэтому в любом случае придется подождать официальных публикаций в международных журналах, а также прохождение всех стадий клинических испытаний.
Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование
1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 40» ДЗМ, Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва, Россия
Для корреспонденции: Жуков Александр Александрович — заведующий терапевтическим отделением ГБУЗ ГКБ № 40 ДЗМ, Москва, Россия; e-mail: zhukovaa2257@gmail.com
Для цитирования: С.С. Бобкова, А.А. Жуков, Д.Н. Проценко, В.В. Самойленко, И.Н. Тюрин. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;1:69–76. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-1-69-76
Реферат
Цель исследования. Сравнение эффективности и безопасности препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 тяжелого течения.
Материалы и методы. В одноцентровое наблюдательное ретроспективное когортное исследование включены три группы пациентов с однократным введением тоцилизумаба (200 пациентов), левилимаба (100 пациентов) и олокизумаба (100 пациентов). Исходно оценивались содержание С-реактивного белка, объем поражения паренхимы легких по данным компьютерной томографии (КТ). Конечными точками выбраны развитие сепсиса и летальный исход.
Результаты. Включенные в анализ пациенты всех трех групп сопоставимы по демографическим характеристикам и основным исходным параметрам. При сравнительном анализе клинических исходов в группах было выявлено статистически незначимое увеличение риска развития сепсиса и наступления летального исхода в группе левилимаба по сравнению с группами тоцилизумаба и олокизумаба. При сравнении числа летальных исходов в зависимости от препарата не удалось выявить значимых различий (p = 0,259, точный критерий Фишера), как и при сравнении частоты случаев сепсиса в зависимости от введенного препарата (p = 0,587, точный критерий Фишера). При анализе пациентов, получивших тоцилизумаб, не выявлено значимых различий при подкожном (п/к) и внутривенном (в/в) введении (p = 0,293, точный критерий Фишера). Шансы сепсиса в группе п/к введения тоцилизумаба были ниже в 2,28 раза по сравнению с группой в/в введения; различия шансов не были статистически значимыми: отношение шансов (ОШ) равнялось 0,44; 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) составил 0,1–1,88.
Заключение. Применение у пациентов с тяжелым течением COVID-19 разных препаратов моноклональных антител против ИЛ-6 не выявило достоверных различий в летальных исходах между тоцилизумабом, левилимабом и олокизумабом. Выявленные различия между препаратами в частоте развития сепсиса и летального исхода требуют дальнейших рандомизированных контролируемых исследований.
Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, SARS-CoV-2, COVID-19, цитокины, ИЛ-6, моноклональные антитела
Поступила: 15.02.2021
Принята к печати: 05.03.2021
Введение
У части больных COVID-19 (Сoronavirus disease 2019) заболевание сопровождается избыточным воспалительным ответом с выбросом большого количества провоспалительных цитокинов, что прямо коррелирует с выраженностью повреждения легких, развитием полиорганной недостаточности и неблагоприятным исходом [1–3]. Выявлены факторы неблагоприятного прогноза, связанные с феноменом «цитокиновой бури», содержанием С-реактивного белка и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [4–6]. В связи с этим стали активно применяться лекарственные средства супрессивной иммуномодуляции с прицельным блокированием цитокинов [7–9], в частности моноклональные антитела к ИЛ-6 и его рецепторам [10–14]. Опубликованные результаты клинических исследований RCT-TCZ-COVID, CORIMUNO, STOP-COVID [15–17] сходятся в том, что наиболее часто исследуемый представитель этой группы — тоцилизумаб — не имеет достоверной эффективности при легком и среднетяжелом течении COVID-19, но требуются дальнейшие исследования для оценки эффективности при тяжелом течении заболевания. Полученные результаты исследований не позволяют однозначно судить об эффективности и безопасности препаратов данной фармакологической группы, но появляется все больше данных о пользе у отдельных категорий больных [18–22]. Результаты исследований одного препарата нередко экстраполируются на всех представителей данного класса. Не обнаружено работ со сравнительным изучением эффективности и безопасности различных препаратов группы моноклональных антител к ИЛ-6 и его рецепторам у пациентов с COVID-19. Нами было проведено ретроспективное наблюдательное исследование по сравнению эффективности и безопасности трех препаратов моноклональных антител — тоцилизумаба, левилимаба и олокизумаба — при однократном введении у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19.
Цель исследования — сравнение эффективности и безопасности применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 тяжелого течения.
Материалы и методы
Одноцентровое ретроспективное обсервационное когортное исследование проведено в Городской клинической больнице № 40 Департамента здравоохранения города Москвы. В исследование включали пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19 (Сoronavirus disease 2019), госпитализированных в период с 01.12.2020 по 01.01.2021 в палатные отделения и получивших лечение одним из препаратов моноклональных антител: тоцилизумаб («Актемра»), левилимаб («Илсира») или олокизумаб («Артлегиа»). Пациенты были разделены на три группы в зависимости от получаемого препарата. Всем пациентам препараты вводились однократно в дозе 162 мг для тоцилизумаба подкожно или 400 мг для внутривенного введения, 324 мг п/к для левилимаба и олокизумаба. Для исходной оценки были использованы повышение С-реактивного белка выше рефересных значений [23, 24], а также эмпирическая визуальная шкала КТ (компьютерная томография). В качестве конечных точек были выбраны добавление в диагноз сепсиса (увеличение qSOFA более 3, SOFA [Sepsis-related Organ Failure] на 2 и более балла после введения исследуемых препаратов, прокальцитонин в плазме > 2,0 нг/мл) [45] и летальный исход. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы BioStat LE 7.3.0, StatTech v. 1.2.0 (ООО «Статтех», Россия). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера, проверка нормальности распределения количественных признаков осуществлялась с использованием критерия Шапиро—Уилка. Данные для количественных показателей представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (при нормальном распределении), медианы и межквартильного интервала (при отклонении распределения от нормального). Данные для качественных переменных представлены в виде абсолютных значений и доли в процентах. Медианы количественных показателей сравнивали с помощью U-критерия Манна—Уитни (при сравнении двух групп). Сравнение групп по качественным признакам проводилось с помощью точного критерия Фишера. Расчет отношения шансов (ОШ) проводился с помощью метода логистической регрессии. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5 %. У всех пациентов имелось информированное согласие на применение препаратов моноклональных антител и на использование персональных данных в научных целях.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ ГКБ № 40 ДЗМ.
Результаты исследования
Включенные в анализ пациенты всех трех групп были сопоставимы по возрасту и полу. Статистически значимых различий по среднему времени введения препарата от начала заболевания, объему поражения паренхимы легких, по данным КТ, содержанию С-реактивного белка до и через 24 ч после введения препаратов не выявлено (табл. 1).
Таблица 1. Основные характеристики пациентов в сравниваемых группах
Table 1. The main characteristics of patients in the compared group
Показатель
Тоцилизумаб п/к
Тоцилизумаб в/в
Левилимаб
Олокизумаб
Средний возраст, лет*
Время введения от момента госпитализации, сутки**
Степень поражения легких по эмпирической визуальной шкале (КТ)
СРБ до введения, мг/л**
СРБ через 24 ч после введения, мг/л**
* Результат представлен в виде: среднее значение ± стандартное отклонение.
** Результат представлен в виде медианы межквартильного интервала.
При анализе показателя «Летальный исход» в зависимости от введенного препарата (тоцилизумаб, олокизумаб, левилимаб) нам не удалось выявить значимых различий (p = 0,259, точный критерий Фишера для многопольных таблиц) (табл. 2). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера. Апостериорные сравнения выполнялись с помощью критерия χ 2 Пирсона с поправкой Холма.
Таблица 2. Анализ показателя «Летальный исход» в зависимости от введенного препарата
Table 2. Analysis of the “Lethal outcome” indicator depending on the injected drug
Препарат
Результат
Выписанные
Летальный исход
* В скобках приведена доля в процентах.
При оценке исхода «Сепсис» в зависимости от введенного препарата нам не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,587, точный критерий Фишера для многопольных таблиц) (табл. 3). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель ОШ с 95%-м доверительным интервалом (95% ДИ).
Таблица 3. Анализ показателя «Сепсис» в зависимости от введенного препарата
Table 3. Analysis of the “Sepsis” indicator depending on the of injected drug
Препарат
Результат
Нет сепсиса
Сепсис
Был проведен анализ показателя «Сепсис» в зависимости подкожного или внутривенного введения тоцилизумаба (табл. 4). При оценке показателя «Сепсис» в зависимости от пути введения тоцилизумаба не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,293, точный критерий Фишера). Шансы сепсиса в группе подкожного введения тоцилизумаба были ниже в 2,28 раза по сравнению с группой внутривенного введения тоцилизумаба, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ = 0,44; 95% ДИ 0,1–1,88). При оценке показателя «Летальный исход» в зависимости от пути введения, не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,279, точный критерий Фишера). Шансы скончавшихся в группе подкожного введения были ниже в 1,85 раза по сравнению с группой внутривенного введения, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ = 0,54; 95% ДИ 0,18–1,62) (табл. 5).
Таблица 4. Анализ показателя «Сепсис» в зависимости от пути введения тоцилизумаба
Table 4. Analysis of the “Sepsis” indicator depending way of injected drug tocilizumab
Путь введения
Результат
Нет сепсиса
Сепсис
Таблица 5. Анализ показателя «Летальный исход» в зависимости от пути введения тоцилизумаба
Table 5. Analysis of the indicator “Lethal outcome” depending on way of injection tocilizumab
Путь введения
Летальный исход
Выписанные
Скончавшиеся
Обсуждение
Проведен анализ эффективности и безопасности трех препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 и его рецепторам (тоцилизумаба, левилимаба и олокизумаба) при однократном введении у госпитализированных пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 в одноцентровом наблюдательном ретроспективном когортном исследовании [25].
Все три препарата входят во временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Минздрава РФ [44], однако в общемировой практике только тоцилизумаб для внутривенного ведения вошел в национальные рекомендации по лечению COVID-19 (Китай, Италия, Испания, Греция, Швейцария, Ирландия, Польша, Турция, Израиль, Япония, Египет, Иран и ряд других стран) [44–46].
Что касается применения тоцилизумаба для подкожного введения, то данный препарат неплохо зарекомендовал себя при лечении ревматоидного артрита [26], хотя для лечения осложнений противоопухолевой терапии модифицированными Т-клетками с химерным антигенным рецептором к CD19 (СAR-T) зарегистрирована только внутривенная лекарственная форма препарата [27]. При прямом сравнении внутривенного и подкожного введения тоцилизумаба, проведенном Kaminski et al., был сделан вывод о предпочтительности внутривенного пути [28]. Ряд исследователей изучали возможность приготовления раствора тоцилизумаба для внутривенного введения из препарата для подкожного введения [29]. В то же время некоторые авторы полагают, что применение тоцилизумаба в виде подкожного введения является эффективным методом лечения пациентов с COVID-19 [30–33]. Кроме того, было показано, что при подкожном применении тоцилизумаба отмечается улучшение показателей коагуляции независимо от типа тромбопрофилактики [34]. В отношении левилимаба и олокизумаба ситуация более сложная, т. к. работ, посвященных изучению эффективности и безопасности при COVID-19 крайне мало [35, 36].
В настоящей работе при применении всех трех препаратов наблюдалось статистически значимое снижение содержания С-реактивного белка через 24 ч после введения, при этом достоверных статистических различий между группами выявлено не было. Так, в исследовании, проведенном Potere et al., летальность в группе из 40 пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде однократного подкожного введения, составила 5 % [37]. В исследовании Malekzadeh et al. к концу периода наблюдения летальность в группе тоцилизумаба для подкожного введения составила 7 % [38]. Близкие результаты были получены в исследованиях, проведенных Guaraldi et al. и De Rossi et al. [39, 40]. Наибольший показатель летальности — 10,3 % был зарегистрирован в исследовании, проведенном Sciascia et al. [41]. Что касается олокизумаба, то пока в единственной опубликованной работе летальный исход наблюдался у 3,5 % пациентов [35]. Данных о летальности при применении левилимаба в открытых источниках не опубликовано. Таким образом, полученные в настоящей работе результаты соответствуют данным ранее проведенных исследований о летальности при применении препаратов моноклональных антител тел к ИЛ-6 и его рецепторам для подкожного введения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Существенным недостатком настоящего исследования является отсутствие контрольной группы — как результата обязательного следования валидным клиническим рекомендациям Минздрава РФ и приказу Департамента здравоохранения г. Москвы [44]. К недостаткам также можно отнести наличие только внутригоспитальной оценки пациентов и отсутствие на данный момент отдаленных результатов применения препаратов и исходов заболевания. В то же время учитывая расчетные показатели летальности, полученные на основании исходных характеристик, в 16–19 %, можно предположить, что применение данных препаратов является эффективным. Выявленные недостоверные различия в конечных точках исследования между препаратами требуют дальнейшего изучения [42, 43].
Выводы
Применение у пациентов с тяжелым течением COVID-19 разных препаратов моноклональных антител против ИЛ-6 не обнаружило достоверных различий в летальных исходах между тоцилизумабом, левилимабом и олокизумабом. Выявленные различия между препаратами в частоте развития сепсиса и летального исхода требуют дальнейших рандомизированных контролируемых исследований.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Бобкова С.С., Жуков А.А., Проценко Д.Н., Самойленко В.В., Тюрин И.Н. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.