Нарушение нервно мышечного синапса что это
Как распознать миастению? Все о диагностике и лечении
Миастения – это болезнь, которая характеризуется нарушением нервно-мышечной передачи (то есть нарушением процесса сокращения мышцы, возникающим в ответ на импульс, идущий по нервному волокну). Причиной миастении зачастую является аутоиммунный процесс, в результате которого в организме вырабатываются антитела к структурам нервно-мышечного синапса. Согласно статистике, миастения встречается у каждого 5-го из 100 тысяч человек. Это хроническое заболевание с острым или постепенным началом. Основным проявлением является преходящая мышечная слабость, так же может возникать птоз (опущение) верхних век, нарушение глотания, «гнусавость» голоса. В тяжелых случаях и при прогрессировании заболевания может возникнуть слабость дыхательных мышц, вплоть до остановки дыхания.
Опасный недуг быстро прогрессирует, клинические проявления могут утихать и вновь обостряться. Диагностируют патологическую мышечную утомляемость чаще у женщин, чем у мужчин, много реже у детей. Средний возраст пациентов от 15 до 45 лет, таким образом, максимальное количество случаев регистрируется у самой активной части населения.
О причинах
В настоящее время причины развития миастении изучены не до конца. Иногда нельзя однозначно сказать, почему у того или иного пациента возникло заболевание. Принято считать, что весомую роль играют следующие факторы:
При появлении злокачественных новообразований в яичниках, в органах дыхания или в молочных железах говорят о миастеническом синдроме Ламберта-Итона. Мышечная слабость, иногда принимаемая за миастению, возникает при болезни Шарко-Мари, при дерматомиозите (разрушении соединительной ткани), различных формах миопатий, синдроме БАС (боковой амиотрофический склероз) и многих других патологиях.
Сложность диагностики состоит в том, что у пациентов с миастенией в начале заболевания может не быть каких-либо четких жалоб и симптоматики. При нейровизуализации (КТ или МРТ) нет значимых отклонений в структурах центральной нервной системы. Только у 30% заболевших тимус увеличивается, либо в нем выявляются новообразования. Мышцы при осмотре так же никак не изменены, патология может выявляться только при микроскопическом исследовании.
Классификация
Врожденная миастения может быть обусловлена генетическими мутациями. Так же плод может получить антитела к рецепторам постсинаптической мембраны от матери, в этом случае речь идет о неонатальной миастении.
Приобретенная миастения может развиться у пациентов любого возраста. Данный диагноз ставят подросткам, молодым людям и пенсионерам. Наиболее часто недуг встречается в активном возрасте, от 20 до 30 лет. Причины могут быть внешними (инфекционные агенты) и внутренними (хронические заболевания, наследственность).
Условно, по распространенности мышечной слабости, миастения подразделяется на следующие виды:
Данное деление относительно, так как при углубленном исследовании чаще всего выявляется поражение всех мышц, но клинические проявления миастении могут возникать только в отдельных группах мышц определенной локализации.
По характеру течения различают:
Симптомы
Клинические проявления миастении зависят от формы заболевания.
Симптомы, характерные для генерализованной формы:
Симптомы, характерные для глазной формы:
Сложность диагностики миастении связана с тем, что вышеперечисленные симптомы могут появляться и пропадать. Наиболее выражено они проявляются, когда человек занимается спортом, длительно читает или работает за компьютером. То есть в те моменты, когда поперечнополосатые мышцы задействованы больше всего. Ведь даже поддержание определенной позы или чтение требуют постоянного напряжения определенных групп мышц.
При отсутствии адекватного лечения существует риск не только инвалидизации, но и смерти. В то время, когда уровень развития медицины не позволял проводить длительную искусственную вентиляцию легких, от миастении умирали 8 из 10 заболевших. При обнаружении тревожных симптомов миастении, необходимо записаться на прием к неврологу. При необходимости специалист направит на обследование и подберет эффективную терапию.
Диагностика
Врач-невролог ставит диагноз миастения на основе жалоб, данных анамнеза, осмотра и исследований. Специалист сравнивает жалобы пациента с симптомами, характерными для этой болезни. Для подтверждения диагноза проводят диагностические исследования.
Электронейромиография при миастении является «золотым стандартом» и обязательным исследованием. Используется специальный режим ЭНМГ – «декремент-тест». При проведении обследования с помощью электрической стимуляции исследуемую мышцу заставляют сокращаться с высокой частотой. В результате при миастении или миастеническом синдроме регистрируется уменьшение интенсивности мышечного сокращения.
Прозериновая проба. Выполняется самостоятельно или после проведения декремент-теста. Прозерин — вещество, улучшающее нервно-мышечную передачу. Подкожно вводится небольшое его количество, через 30 минут после этого пациент вновь осматривается врачом или проводится повторная ЭНМГ. Проба считается положительной, если отмечается клиническое улучшение или позитивная динамика при выполнении декремент-теста.
Лабораторная диагностика. Анализ крови на содержание специфических антител к рецепторам, мышцам. Антитела выявляются далеко не во всех случаях миастении.
Как правило, этих методов в сочетании с консультацией невролога бывает достаточно для установления диагноза.
Во время осмотра врач может провести пробы на повышенную мышечную утомляемость. Сначала на определенную группу мышц дается нагрузка, затем оценивается их состояние. При глазной форме миастении нагружают глазодвигательные мышцы, для этого больного просят в течение 30 секунд смотреть в одну точку. При жалобах на патологическую усталость мышц шеи, пациента укладывают на спину и просят держать голову поднятой в течение 1 минуты. При слабости в ногах, больному нужно сделать несколько приседаний либо походить на носочках. Для определения степени утомляемости мышц кисти и предплечья, человека просят несколько раз интенсивно согнуть и разогнуть кисть.
Болезни нервно-мышечного синапса
Общая информация
Краткое описание
Приобретенная миастения связана с образованием антител против ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса. В патогенезе аутоиммунной реакции активную роль, по-видимому, играет вилочковая железа.
Протокол «Болезни нервно-мышечного синапса»
Код по МКБ 10: G 70
G 70.0 Myastenia gravis
G 70.2 Врожденная и приобретенная миастения
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Клиническая классификация миастении
1. Генерализованная миастения:
1.1. Миастения новорожденных.
1.2. Врожденная миастения:
— доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией;
1.3. Юношеская миастения.
1.4. Генерализованная миастения взрослых:
— с ранним развитием атрофии.
2. Глазная миастения:
Классификация миастении по Б.М. Гехт
1. Степень генерализации двигательных расстройств:
2. Степень тяжести двигательных нарушений:
3. Течение миастенического процесса:
3.1. Ремиттирующее (миастенические эпизоды).
3.2. Непрогрессирующее (миастеническое состояние).
4. Степень компенсации двигательных расстройств под влиянием антихолинэстеразных препаратов:
4.1. Полная (вплоть до восстановления работоспособности).
4.2. Неполная (восстанавливается способность к самообслуживанию).
4.3. Плохая (больные нуждаются в постороннем уходе).
Диагностика
Диагностические критерии
Лабораторные исследования: выявление антител к антигенам холинорецепторам и антител к антигенам мышц (отсутствие последних свидетельствует против опухоли тимуса) в сыворотке крови.
Инструментальные исследования
Электромиография. Для миастении характерно временное снижение амплитуды мышечного ответа при постоянной стимуляции нерва с частотой 3-10 Гц. При миастении снижение амплитуды потенциалов сменяется фазой плато или повышением амплитуды, а при других заболеваниях (миотонии, полиомиелите, боковом амиотрофическом склерозе, нейропатиях) происходит неуклонное снижение амплитуды ответа. При регистрации активности отдельных мышечных волокон часто выявляются характерные признаки поражения нервно-мышечных синапсов.
Рентгенография грудной клетки направлена на выявление тимомегалии или тимомы.
КТ средостения: наиболее точный метод при тимомах, но менее надежный при гиперплазии.
Показания для консультаций специалистов:
1. Врач ЛФК для назначения индивидуальных занятий лечебной физкультуры.
2. Врач-физиотерапевт для назначения физиотерапевтических процедур.
3. Кардиолог для коррекции сердечнососудистых нарушений.
Минимум обследования при направлении в стационар:
1. Общий анализ крови.
2. Общий анализ мочи.
3. Кал на яйца глист.
Основные диагностические мероприятия:
1. Общий анализ крови.
2. Общий анализ мочи.
4. Неврологический осмотр.
5. Консультация кардиолога.
6. Рентгенография грудной клетки.
7. Осмотр психолога.
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
2. УЗИ органов брюшной полости.
Дифференциальный диагноз
Заболевание
Слабость скелетных мышц
Клиническая симптоматика
Проба с прозерином
Проксимальных отделов, мышц туловища, шеи, нарастает после физической нагрузки, уменьшается после отдыха, сна
Птоз, диплопия, дисфагия, дизартрия, нарушение дикции, слабость мышц, снижение сухожильных рефлексов с угасанием при повторном исследовании, нарушения дыхания и сердечнососудистой системы
При миастении снижение амплитуды потенциалов сменяется фазой плато или повышением амплитуды
Через 30-40 минут после введения р-ра прозерина в возрастной дозе происходит нарастание мышечной силы
Опухоль ствола мозга
Постоянная слабость в контралатеральных конечностях
Птоз, нарушения движения глаз, зрачковых реакций, поражение других черепно-мозговых нервов, чувствительные, мозжечковые нарушения
Не влияет на силу мышц
Боковой амиотрофический склероз
Постоянная слабость мышц, центральные и периферические парезы
Атрофии, фасцикуляции мышц, повышение сухожильных рефлексов, атрофии жевательных, мимических, височных мышц. Не поражаются наружные глазные мышцы
Выраженная денервация и фасцикуляции, но повторная стимуляция не вызывает слабости мышц
Введение прозерина усиливает фасцикуляции, но не влияет на силу мышц
Преходящая мышечная слабость
Бульбарные расстройства, диплопия, гиперрефлексия, отсутствие брюшных рефлексов, расстройство чувствительности координации, скотома, побледнение дисков зрительных нервов, псевдобульбарные расстройства
Введение прозерина не влияет на мышечную силу
Мышечная слабость, нарастающая при целенаправленных действиях
Легкий птоз, гипо- и арефлексия, симптомы поражения вегетативной нервной системы, боли в конечностях, парезы не характерны, если бывают, то проходят быстро
При повторном раздражении с высокой частотой отмечается повышение вызванных мышечных потенциалов
Введение прозерина не влияет на мышечную силу
Лечение
Немедикаментозное лечение:
— дозированная лечебная физкультура;
— занятия с психологом.
Медикаментозное лечение
Доза и частота приема ингибиторов АХЭ определяется тяжестью симптомов и индивидуальной чувствительности к препарату. Лечение приходится подбирать методом проб и ошибок. Вначале обычно назначают пиридостигмин взрослым по 60 мг каждые 4 часа или эквивалентную дозу другого препарата. Больной должен тщательно наблюдать за изменениями самочувствия; подбор схемы лечения возможен только при активном сотрудничестве больного с врачом. Парентеральное введение показано при внезапном ухудшении состояния, после операции, при дисфагии.
Плазмаферез проводят с целью удалить антитела, вызывающие миастению. С помощью плазмафереза можно добиться временного улучшения при тяжелой, устойчивой к лечению генерализованной миастении. Улучшение может продолжаться несколько месяцев, однако для стойкого улучшения плазмаферез приходится повторять. Наилучшие результаты получены при сочетании кортикостероидов, иммунодепрессантов и плазмафереза. Плазмаферез должен проводиться только в центрах, имеющих достаточный опыт применения этого опыта.
Иммуномодулирующая терапия. Иммуноглобулин (октагам, сандоглобуллин, хумаглобин и др.) вводят внутривенным введением в дозе 0,4 г/кг/сут. в 1 мл физиологического раствора, в течение 3-5 дней подряд (скорость инфузии 6-8 час), 5 дней ежедневно или 3 раза в неделю в течение 2-х недель.
— поливитамины: группы В, С, Е;
— ноотропные препараты: энцефабол, ноотропил;
При появлении признаков миастенического криза больной должен быть экстренно госпитализирован в отделение интенсивной терапии. Во время транспортировки, прежде всего, следует позаботиться о проходимости дыхательных путей, удалив слизь из глотки, и предупреждение аспирации, иногда необходима интубация. Больному нужно дать кислород (через маску или назальный катетер). В отсутствии признаков передозировки АХЭС можно ввести п/к 0,05% раствор прозерина в возрастной дозе. При этом предварительно вводят п/к атропин для устранения побочных эффектов.
Профилактические мероприятия:
— предупреждение миастенических и холинергических кризов;
— профилактика бульбарных, дыхательных и сердечно-сосудистых нарушений;
— профилактика вирусных и бактериальных инфекций;
— профилактика перегревания, стрессовых ситуаций.
Исключить прием: нейролептики, транквилизаторы, снотворные, наркотики, антибиотики (аминогликозиды, стрептомицин, полимиксин, линкомицин), хинидин, новокаинамид, триамцинолон, дифенин, триметин, пенициламин, салуретики, антиконвульсанты. Т.е. препараты, влияющие на нервно-мышечную передачу.
Дальнейшее ведение: диспансерный учет и наблюдение у невропатолога по месту жительства, регулярный прием антихолинэстеразных препаратов, дозированная физическая нагрузка.
Перечень основных медикаментов:
— аскорбиновая кислота, таблетки 0,05
— атропин, ампулы 0,1% 1 мл
— галантамин 0,25% 1 мл
— калимин (пиридостигмина бромид) драже 0,06
— калия оротат таблетки 0,1 и 0,5
— кальция лактат таблетки 0,5
— нейромидин, таблетки 20 мг
— пиридоксин гидрохлорид (витамин В6), ампулы 5% 1 мл
— преднизолон таблетки 0,005
— преднизолона гемисукцинат ампула 0,025
— прозерин, ампулы 0,05% 1 мл
— тиамин бромид (витамин В1), ампулы 5% 1 мл
— цианокобаламин (витамин В12), ампулы 200 и 500 мкг
Дополнительные медикаменты:
— азапритиоприн, таблетки 50 мг
— верошпирон таблетки 0,025
— дексаметазон, таблетки 0,5 и 1 мг
— дексаметазон, ампулы 1 мл по 0,004
— иммуноглобулин человека для внутривенного введения (Хумаглобин), 5 мл (250 мг), 10 мл (500 мг), 20 мл (1000 мг), 50 мл (2500 мг), 100 мл (5000 мг)
— ноотропил, ампулы 5 мл 20%
— пантокрин таблетки 0,15
— ретаболил, ампулы 1 мл 5% (50 мг)
— танакан, таблетки 40 мг
— церебролизин, ампулы 1 мл
— экстракты элеутерококка 50 мл
— эуфиллин раствор 10 мл 2,4 %
— эуфиллин таблетки 0,15
— эфедрин таблетки 0,025; 0,002; 0,003; 0,01
Индикаторы эффективности лечения:
1. Увеличение мышечной силы.
2. Повышение двигательной активности.
3. Улучшение эмоционально-волевой сферы.
Госпитализация
Показания к госпитализации (плановая): патологическая утомляемость, слабость поперечнополосатых мышц, двоение в глазах, птоз, дисфагия, дизартрия, одышка, расстройства дыхания и сердечной деятельности.
Информация
Источники и литература
Информация
Список разработчиков:
Разработчик
Место работы
Должность
Мухамбетова Гульнара Амерзаевна
КазНМУ, кафедра нервных болезней
Ассистент, кандидат медицинских наук
Кадыржанова Галия Баекеновна
РДКБ «Аксай», психоневрологическое отделение №3
Серова Татьяна Константиновна
РДКБ «Аксай», психоневрологическое отделение №1
Балбаева Айым Сергазиевна
РДКБ «Аксай», психоневрологическое отделение № 3
Болезни нервной системы (G00-G99)
Болезни нервно-мышечного синапса и мышц
G70 Myasthenia gravis и другие нарушения нервно-мышечного синапса
G70.0 Myasthenia gravis
Если болезнь вызвана лекарственным средством, для его идентификации используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).
G70.1 Токсические нарушения нервно-мышечного синапса
При необходимости идентифицировать токсичное вещество используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).
G70.2 Врожденная или приобретенная миастения
G70.8 Другие нарушения нервно-мышечного синапса
G70.9 Нарушение нервно-мышечного синапса неуточненное
G71 Первичные поражения мышц
G71.0 Мышечная дистрофия
врожденная мышечная дистрофия:
G71.1 Миотонические расстройства
Дистрофия миотоническая [Штейнера]
При необходимости идентифицировать лекарственное средство, вызвавшее поражение, используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).
G71.2 Врожденные миопатии
Врожденная мышечная дистрофия:
Диспропорция типов волокон
G71.3 Митохондриальная миопатия, не классифицированная в других рубриках
G71.8 Другие первичные поражения мышц
G71.9 Первичное поражение мышцы неуточненное
Наследственная миопатия БДУ
G72 Другие миопатии
G72.0 Лекарственная миопатия
При необходимости идентифицировать лекарственное средство используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).
G72.1 Алкогольная миопатия
G72.2 Миопатия, вызванная другим токсичным веществом
При необходимости идентифицировать токсичное вещество используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).
G72.3 Периодический паралич
Периодический паралич (семейный):
G72.4 Воспалительная миопатия, не классифицированная в других рубриках
G72.8 Другие уточненные миопатии
G72.9 Миопатия неуточненная
G73* Поражения нервно-мышечного синапса и мышц при болезнях, классифицированных в других рубриках
G73.0* Миастенические синдромы при эндокринных болезнях
Миастенические синдромы при:
G73.1* Синдром Ламберта-Итона (C00-D48*)
G73.2* Другие миастенические синдромы при опухолевом поражении (C00-D48*)
G73.3* Миастенические синдромы при других болезнях, классифицированных в других рубриках
G73.4* Миопатия при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках
G73.5* Миопатия при эндокринных болезнях
G73.6* Миопатия при нарушениях обмена веществ
G73.7* Миопатия при других болезнях, классифицированных в других рубриках
Нервно-мышечные заболевания
Панель «Нервно-мышечные заболевания»
Утрата или изменение нормальной двигательной активности из-за снижения силы и тонуса мышц может возникать как в результате поражения собственно мышц (первично-мышечные заболевания), так и в результате поражения периферических нервов (различные виды полинейропатий) или мотонейронов спинного мозга (спинальные мышечные атрофии), или дисфункции нервно-мышечного соединения (миастении), а также нарушений, косвенно влияющих на работу мышц.
Основными причинами возникновения НМЗ считаются аутоиммунные болезни, наследственные/генетические факторы и отравление различными веществами. Также в эту группу относятся часть врожденных дефектов метаболизма (в том числе болезни накопления и митохондриальные заболевания) и нейродегенеративных заболеваний со схожими симптомами.
Нервно-мышечные заболевания
Наследственные нервно-мышечные заболевания (ННМЗ)
Наиболее распространенная группа моногенных болезней нервной системы с различными типами наследования (аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, х-сцепленным, материнским) и практически во всех ранее обследованных территориях России и других популяций мира оставляет более 50% в структуре нозологического спектра наследственных болезней нервной системы.
Значительное сходство клинических проявлений в группе ННМЗ (симптомы вялого паралича различных мышечных групп) создает значительные трудности при проведении их дифференциальной диагностики на этапе клинического обследования.
Неправильно поставленный топический диагноз приводит к ошибкам в диагностике определенной нозологической формы ННМЗ, что увеличивает экономические затраты на проведение дорогостоящих молекулярно-генетических анализов и/или не позволяет осуществить профилактику возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях, определять генетический статус родственников больного, а также проводить подбор адекватной патогенетической терапии возможнойв некоторых случаях заболеваний этой группы.
Миастения Гравис: атака против нейромышечного синапса
Миастения гравис (МГ) — аутоиммунное заболевание, обусловленное образованием аутоантител против рецепторов ацетилхолина (AChR), мышечно-специфической киназы (MuSK) или других связанных с ацетилхолиновыми рецепторами белков постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса.
Основным проявлением заболевания является локальная или генерализованная мышечная слабость.
Эпидемиология
Патофизиология
МГ — заболевание, характеризующееся слабостью скелетной мускулатуры. Его причиной является нарушение нормального функционирования нейромышечного синапса вследствие образования аутоантител против структур, отвечающих за холинергическую передачу и сокращение мышечного волокна. Для лучшего понимания патогенеза следует рассмотреть работу нейромышечного синапса в норме (рис. 1) и в патологии (рис. 2) [1].
Аутоантитела, ассоциированные с МГ
MuSK — трансмембранный белок, состоящий из одной субъединицы, функция которого заключается в структурировании АцХР и связывания его с рапсином — белком, служащим мостиком между рецептором и цитоскелетом. MuSK активируется после фосфорилирования, индуцированного LRP4-агриновым комплексом, после чего и происходит кластеризация АцХР.
Анти-MuSK антитела выявляются в 1–10 % случаев. В основном они связываются с иммуноглобулино-подобным доменом тирозинкиназы. Большинство этих антител относится к IgG4 субклассу, что делает невозможным активацию комплемента и антигенную модуляцию, так как анти-MuSK функционально моновалентны, а для антигенной модуляции необходимо связать 2 молекулы с антителом.
Так образом, негативное явление секреции этих антител проявляется перекрыванием сайта связывания MuSK, предотвращая его активацию через LRP4 и коллаген (ColQ). В результате происходит снижение плотности АцХР на постсинаптической поверхности и нарушение их расположения.
LRP4 — трансмембранный белок, состоящий из одной субъединицы с крупным внеклеточным доменом, содержащим множество повторов липопротеидов низкой плотности. Как уже было описано выше, связь LPR4 с агрином обуславливает активацию MuSK.
Анти-LPR4 антитела не являются строго специфичными для МГ. В 10–23 % случаев они также обнаруживаются у пациентов с боковым амиотрофическом склерозом.
Агрин связывается с белками мышечной мембраны, такими как LRP4, дистрогликан и ламинин, структурируя поддерживающий и способствующий регенерации нейромышечный синапс. Аутоантитела к агрину ингибируют фосфорилирование MuSK, вероятно, через подавление образования комплекса LRP4-агрин.
Коллаген Q (коллагеновый хвост ацетилхолинэстеразы, ColQ) концентрирует и удерживает ацетилхолинэстеразу, которая способствует деградации ацетилхолина, во внеклеточном матриксе нейромышечного синапса. Анти-ColQ антитела выявляются среди 3 % пациентов с МГ и у 2,3 % здоровых людей (не больных МГ). Мутации гена, кодирующего ColQ, также приводят к заболеваниям, одним из синдромов которых является миастения. Точный патофизиологический аспект развития МГ при секреции аутоантител к ColQ неизвестен.
Антитела к вольтаж-зависимым калиевым каналам скелетных мышц Kv1.4 выявлялись в японских и европейских группах больных с МГ в 10–20 % случаев. Также среди только японской группы проявлялись нарушения ритма сердца, ввиду наличия Kv1.4 в эндокарде.
Наличие антител к внутриклеточным белкам является отягчающим прогностическим фактором в отношении выраженности МГ и наличия тимомы. К таким внутриклеточным белкам относятся тинтин, кортактин и рианодиновые рецепторы.
Тинтин (Tintin) является обязательным компонентом мышечных сокращений. Анти-тинтиновые антитела выявляются среди 20–30 % пациентов с анти-АХР антителами, при часто сопутствующей тимоме либо при позднем дебюте МГ. Анти-тинтиновые антитела являются высоко чувствительными и специфичными маркерами тимомы.
Кортактин (Cortactin) связывается с актином в скелетных мышцах, способствуя его сборке, а также кластеризации АцХР. Антитела к кортактину в 20 % случаев встречаются среди дважды серонегативных пациентов с МГ и в 5–10 % случаев среди пациентов с антителами к АцХР. Однако эти антитела могут встречаться среди здоровых (5 %), а также больных другими аутоиммунными заболеваниями, включая полимиозит (20 %), что делает этот маркер малоспецифичным для выявления МГ.
Рианодиновые рецепторы (RyR) — это кальциевые каналы саркоплазматического ретикулума. Они открываются при деполяризации, обеспечивая мышечное сокращение путем предоставления кальция из сарколеммы в цитоплазму. Анти-риадиновые антитела выявляются у 70 % больных МГ с тимомой и среди 14 % пациентов с поздним началом МГ. Антитела к RyR можно также использовать как индикатор тимомы и тяжелой МГ.
МГ часто ассоциируется с тимомой. Вероятно, аутоиммунная агрессия связана с нарушением формирования периферической толерантности в результате патологии тимуса. Механизмы работы тимуса изображены на рисунке 3.
Патогенез образования аутоантител
Механизмы, приводящие к избирательной продукции мышечных аутоантител при МГ, неясны. Тимус поражен у большинства пациентов с антителами к АцХР, с тимомой (10 % случаев) либо с фолликулярной гиперплазией тимуса (более чем в 80 % случаев с ранним началом МГ). Тимэктомия у пациентов с гиперплазией часто приводит к значительному клиническому улучшению. Гиперплазия характеризуется наличием большого количества зародышевых центров (участков развития и созревания В-клеток). В норме зародышевые центры находятся в органах, ответственных за продуцирование В-клеток, почти отсутствуют в нормальном тимусе и не наблюдаются в скелетных мышцах. Однако в рамках заболевания, наличие многих зародышевых центров с В-клетками в тимусе, продуцирующих анти-АцХР антитела, наводит на предположение о ключевом аспекте воспалительной патологии тимуса и потери иммунной толерантности. Эпителиальные клетки тимуса, миоидные клетки и профессиональные антигенпрезентирующие клетки вносят свой вклад в процесс иммунизации, что приводит к образованию зародышевых центров.
Тимус является органом созревания Т-клеток и отвечает за развитие центральной толерантности за счет делеции аутореактивных Т-клеток (рис. 3). Аутореактивные Т-клетки обычно контролируются регуляторными Т-клетками (Тreg-клетки, Treg cell) путем формирования периферической толерантности (рис. 3). Такие аутореактивные Т-клетки, направленные против мышечных антигенов, можно обнаружить во всех подгруппах пациентов с МГ, но также они наблюдаются и у здоровых людей. CD8+-лимфоциты представляют собой важные эффекторные клетки, необходимые для инициации МГ. Иммунорегуляторные дефекты, наблюдаемые у пациентов с антителами к АцХР и MuSK, обусловлены нарушением функционирования как Treg-клеток, так и обычных клеток. Дефекты работы Treg-клеток были продемонстрированы практически при всех аутоиммунных заболеваниях, включая МГ с гиперплазией тимуса. Стоит отметить, что для МГ на первый план выходит дисфункция Тreg-клеток, нежели подавление активация кластеров дифференцировки или других маркеров. Однако независимо от того, является ли дисфункция Treg-клеток причиной или следствием заболевания, дефектный противовоспалительный ответ очень важен для инициации и/или прогрессирования МГ. Тимус больных МГ обогащен подмножеством Т-клеток, экспрессирующих высокие уровни Fas (трансмембранные белки, относящиеся к семейству факторов некроза опухоли), участвующих в аутоагрессии к АцХР. На данный момент можно утверждать потерю центральной толерантности вследствие опухоли вилочковой железы. Отсутствие внутри опухоли миоидных клеток, Treg-лимфоцитов и экспрессии AIRE, вероятно, приведет к ненормальному отбору Т-клеток. Клинические проявления МГ наступают спустя долгое время после развития опухоли тимуса, что предполагает вовлечение других факторов регуляции, таких как цитокины, интерфероны и антигены класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Неясна роль тимуса в случаях позднего дебюта миастении, а также секреции других аутоантител.
В зависимости от типа секреции аутоантител, возраста начала и наличия/отсутствия патологии тимуса, МГ дифференцируется на подгруппы. Ознакомиться с ними можно, рассмотрев таблицу 1.
Таблица 1 | Подгруппы миастении гравис
Определенные генетические факторы также вносят вклад в развитие заболевания, в частности, ассоциации таких HLA, как HLA-B8, DRw3, DQw2 с МГ и DR14, DQ5 для MuSK-позитивных пациентов. Кроме того, для этих пациентов характерна повышенная вероятность приобретения других аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, а также, в отличие от общей популяции, наличие в семейном анамнезе упоминаний об аутоиммунных заболеваниях среди родственников [2,3].
Клиника
Мышечная слабость усиливается при повторных мышечных сокращениях. Частое вовлечение глазодвигательных мышц обусловливает развитие диплопии и птоза, которые обычно асимметричные (рис. 4).
Рисунок 4 | Типичное проявление глазной формы МГ (либо генерализованной с вовлечением глазодвигательных мышц), проявляющееся в виде двустороннего асимметричного птоза
Лицо, шея, конечности и туловище также могут быть вовлечены при генерализованной форме заболевания; слабость чаще симметричная.
Слабость бульбарных и дыхательных мышц является жизнеугрожающим состоянием и требует интенсивной терапии.
Диагностика
Клиническая:
Иммунологические исследования на выявления аутоантител к AChR, MuSK и LPR4.
Декремент-тест ЭНМГ — декремент амплитуды М-ответа более чем на 10 % от первого к четвертому ответу рассматривается как патология. Тест высоко специфичен, но его чувствительность варьируется от 80 до 50 % при анти-MuSK МГ.
Электромиография одиночных мышечных волокон (ЭМГ ОМВ) более чувствительна, чем декремент-тест, но менее специфична; положительна и для других неврологических заболеваний, в частности, для митохондриопатий и болезней мотонейрона. ЭМГ ОМВ разделяется на два теста: волевой и стимуляционный. Волевой состоит в измерении вариабельности скорости активации (измеряется в «джиттерах») между мышечными волокнами, иннервируемыми одним аксоном во время волевого мышечного сокращения, тогда как стимуляционный измеряет вариабельность стимуляции нерва и скорости мышечного ответа (джиттер).
Дифференциальная диагностика
Врожденный синдром миастении — редкая группа заболеваний, манифестирующих обычно во младенчестве, чаще наследственных. Однако встречаются формы дебюта в подростковом и раннем взрослом периодах, а в некоторых случаях и аутосомно-рецессивное наследование может мимикрировать под проявления МГ.
В отличие от наследственных миастений, при МГ отмечается наличие асимметричного птоза и глазодвигательных нарушений, отсутствие слабости тыльного сгибания стопы и положительный ответ на иммунотерапию.
Кроме того, симптом усиления слабости на фоне приема пиридостигмина примечателен для заболеваний медленных каналов, ColQ- или DOK7-синдромов.
Синдром Ламберта — Итона — паранеопластическое (приблизительно в 60 %) или аутоиммунное заболевание, характеризующееся секрецией антител против пресинаптических потенциал-зависимых кальциевых каналов (выявляются в > 90 % случаев) и проявляющееся мышечной слабостью. Слабость выражена в проксимальных отделах конечностей, сильнее в нижних конечностях; также наблюдается автономная дисфункция и гипо/арефлексия с ахилловых сухожилий. Мышечная слабость уменьшается после повторных мышечных напряжений, при ЭНМГ наблюдается обратный МГ паттерн.
Психиатрические, постинфекционные, аутоиммунные (полимиозит), а также эндокринные заболевания (гипотиреоз/гипертиреоз) могут вызывать мышечную слабость и имитировать МГ.
Кроме того, существует довольно-таки большой спектр различных препаратов, способных имитировать или усугубить течение МГ (таб. 2 и 3). Необходимо учитывать эти препараты при сборе анамнеза, дабы выявить возможную причину усугубления течения МГ у пациента либо предотвратить ятрогению.
Таблица 2 | Препараты, которые могут имитировать, либо усугубить МГ
Таблица 3 | Препараты, которые обычно хорошо переносятся, но могут быть ассоциированны с экзацербацией МГ*
* Это неполный список всех препаратов, которые у отдельных пациентов могут отрицательно влиять на нервно-мышечную передачу.
¶ Только при необходимости среди госпитализированных пациентов и с особой осторожностью при слабости дыхательных мышц.
Δ При внутривенном введении.
◊ Противопоказан при миастении.
§ Также используется как противорвотное средство.
¥ Хотя глюкокортикоиды являются средством лечения миастении, в высоких дозах они могут вызвать значительное обострение симптомов данного заболевания на ранних этапах лечения. По этой причине глюкокортикоиды следует назначать в высоких дозах только среди госпитализированных пациентов с возможностью получения плазмафереза или ВВИГ по поводу миастенического криза, а также перевода на ИВЛ.
В перечень препаратов, применение которых следует ограничить при МГ, следует также добавить депрессантов дыхательного центра (напр., барбитураты, бензодиазепины, опиоиды, седатики).
Диагностика МГ основывается на вышеописанных методах клинического, инструментального и лабораторного исследований. Для упрощения можно придерживаться алгоритма, представленного ниже (схема 1).
Схема 1 | Упрощенный алгоритм диагностики МГ
Градация тяжести основывается на сравнении выраженности мышечной слабости аксиальной и/или конечностей либо орофарингеальной и/или дыхательной областей (таблица 4).
Таблица 4 | Классификация Оссермана (MGFA)
Шкала количественной оценки тяжести миастении (QMGS) полезна для достоверной оценки тяжести состояния пациентов с миастенией гравис, согласно классификации MGFA, а также позволяет оценить динамику клинических проявлений при проведении фармакологических проб с введением антихолинэстеразных препаратов (табл. 5) [4].
Таблица 5 | Шкала количественной оценки тяжести МГ
Терапия
Основные методы терапии МГ:
Схема 2 | Тактика назначения лекарственных средств при установленной миастении гравис
Симптоматическая терапия
Ингибитор ацетилхолинэстеразы пиридостигмин является наиболее предпочтительным препаратом в симптоматической терапии МГ, ответ на который проявляется среди большого количества пациентов, за исключением разве что больных с MuSK-позитивной МГ. Существуют как внутривенная, так и пероральная формы.
Пероральная форма препарата начинает действовать через 15–30 мин, достигая пиковой концентрации через 2 часа, продолжительность действия до 3–4 часов, иногда дольше [5].
Несмотря на малую продолжительность действия некоторым пациентам достаточно применять его каждые шесть или восемь часов в день. Другим необходима доза каждые три часа для поддержания эффекта.
Для взрослых и подростков старшего возраста обычной начальной дозой является прием 30 мг пиридостигмина трижды в день во время еды в течение 2–3 дней c целью определения холинергических побочных эффектов. При развитии чрезмерных побочных эффектов следует добавить M-холинолитики, чтобы уменьшить выраженность этих симптомов.
Тем, кто хорошо переносит пиридостигмин с антихолинергическими средствами или без них, стоит пошагово увеличивать дозу на 30 мг до хорошего терапевтического эффекта либо до развития выраженных побочных явлений. Максимальная доза обычно составляет 120 мг каждые четыре часа во время бодрствования. Иногда пациенту может потребоваться принимать его каждые три часа. Почти всем взрослым пациентам требуется общая суточная доза ≤960 мг, разделенная на 4–8 приемов.
Для детей и подростков начальная доза составляет от 0,5 до 1 мг/кг каждые 4–6 часов во время еды. Ее можно постепенно увеличивать в зависимости от терапевтического ответа и побочных эффектов. Максимальная суточная доза составляет 7 мг/кг в сутки, ее делят на 5–6 приемов.
Побочные явления приема антихолинэстеразных препаратов можно разделить на 2 типа: мускариновые и никотиновые. Среди мускариновых наиболее неприятные проявляются спазмами в животе и диареей. К другим относятся гиперсаливация, повышенное выделение бронхиального секрета, тошнота, гипергидроз и брадикардия. Также часты никотиновые побочные эффекты, включая фасцикуляции и мышечные спазмы. Однако они обычно менее обременительны, чем желудочно-кишечные проявления.
Мускариновые побочные эффекты можно контролировать, используя пероральные антихолинергические средства, оказывающие незначительное влияние на никотиновые рецепторы или не оказывающие такового (т. е. не вызывающие повышенной слабости).
К ним относятся следующие препараты:
Эти антихолинергические препараты можно принимать с профилактической целью три раза в день или вместе с пиридостигмином.
Выраженную диарею можно уменьшить путем использования лоперамида с другими антихолинергическими препаратами или без них.
Потенциальным основным побочным эффектом чрезмерного приема антихолинэстеразных препаратов является слабость, которую трудно отличить от ухудшения МГ. Холинергический криз настолько редок, что он не может быть предполагаемой причиной усиления слабости, если известно, что принятые дозы не превышают 120 мг каждые три часа или общую суточную дозу (960 мг).
В противном случае даже при наличии холинергических побочных эффектов следует предположить ухудшения основного заболевания и начать соответствующее лечение.
Патогенетическая терапия
У пациентов, слабость которых в значительной степени сохраняется в ответ на пиридостигмин, следует применять иммуносупрессивную терапию. Первоначально используются глюкокортикоиды, однако некоторым пациентам может потребоваться добавление к терапии нестероидных иммунодепрессантов (например, азатиоприна или микофенолата мофетила) с терапевтической целью и с целью профилактики побочных эффектов длительной терапии глюкокортикоидами.
Тактика ведения пациентов описана в схеме 2.
Терапия миастенического криза происходит в отделении интенсивной терапии, при необходимости подключают ИВЛ. Применяются иммуноглобулины (2–5 дней) в/в или плазмаферез (5 процедур 7–14 дней), либо пульс-терапия глюкокортикоидами в течение 1–2 дней, после чего может наступить транзиторное усиление мышечной слабости с последующим улучшением. Следует избегать одновременного назначения ИГ в/в или плазмафереза с использованием в/в метилпреднизолона, так как это может спровоцировать развитие миопатии критических состояний.
Терапию преднизолоном можно начать с 20 мг в день, затем увеличивать на 5 мг каждые 3–5 дней до целевой дозы 60 мг в день (или 1 мг/кг в день, максимум 80 мг в день). Часто это занимает от четырех до восьми недель. К этому времени обычно становится ясно, есть ли ответ на глюкокортикоиды. Снижение дозировки следует проводить примерно через месяц. При любом режиме суточная доза может снижаться на 5–10 мг каждый месяц до уровня не ниже 30 мг, а затем еще более медленно (например, 5 мг в месяц или менее). Кроме того, возможно использование терапии по типу “качелей”. Например, для снижения дозы с 80 мг сначала чередуется 80 мг и 60 мг в день, затем (через месяц) 80 мг и 40 мг в день, и в конечном итоге 80 мг и 0 мг в день. Затем идет сокращение высоких доз. Может потребоваться вернуться к более высокой дозе (как минимум на 10–20 мг), если симптомы возвращаются [6].
Тем не менее ежедневный прием предпочтителен в случае терапии детей и пациентов с сахарным диабетом.
Основные побочные эффекты приема глюкокортикоидов хорошо известны и зависят от дозы и длительности применения. К ним относят увеличение массы тела, кушингоидное лицо, стрии, асептический некроз головки плечевой или бедренной костей, стероидный диабет, артериальную гипертензию, остеопороз, желудочно-кишечное кровотечение и т. д.
С целью снижения выраженности побочных явлений следует проводить тщательный мониторинг, а также рекомендовать пациенту диету, прием витамина D и кальция, возможно, бисфосфонатов, проводить своевременную терапию АГ, использовать гастропротекторы.
Нестероидные иммунодепрессанты
В случае развития рефрактерной к стероидам МГ, а также развития осложнений и при наличии противопоказаний к терапии глюкокортикостероидами используются нестероидные иммунодепрессанты (табл. 6).
Таблица 6 | Характеристика основных иммунодепрессантов, использующихся при МГ
Параллельно с симптоматическим лечением пиридостигмином и иммунодепрессантами тимэктомия играет терапевтическую роль в зависимости от показаний:
Ведение пациентов вне стационаров также включает в себя профилактику развития инфекционных осложнений при возможной экзацербации заболевания. Пациентам показана и пневмококковая вакцинация, и вакцинация против гриппа. Однако следует избегать использования живых вакцин, особенно среди пациентов, находящихся на иммуносупрессивной терапии.
Психиатрическая коморбидность
Среди пациентов с МГ аффективные расстройства и нарушения сна встречаются гораздо чаще, чем в общей популяции, по разным источникам, более чем на 40 % [7,8,9]. Данные расстройства могут усугублять течение заболевания, а в некоторых случаях при неправильном подходе к терапии привести к экзацербации может и само лечение. Препараты, побочные явления которых могут усугублять течение МГ, представлены в таблице 7.
Таблица 7 | Препараты, использующиеся при нарушениях сна и психических расстройствах, и их потенциальные негативные проявления среди пациентов с МГ [10]
Качество жизни пациентов, разумеется, страдает. Учитывая необходимость приема препаратов, развитие побочных явлений, коморбидность по аутоиммунным заболеваниям, аффективным расстройствам и нарушениям сна, следует проводить тщательное исследование качества жизни больных МГ. Для этих целей подойдут шкалы, состоящие из 15 или 60 параметров оценки качества жизни пациентов (MG-QoL15/60), индекс оценки нарушений при МГ (MGII), неспецифические опросники SF-36, шкалы оценки депрессии, тревоги, нарушений сна.
Миастения гравис — одно из немногих аутоиммунных заболеваний, для которых известны подробные сведения как об антигенах-мишенях, так и о влияющих факторах, включая патологию тимуса, генетическую предрасположенность и внешние причины, такие как беременность и роль некоторых лекарств.
Основной задачей, стоящей перед исследователями, является поиск новых чувствительных и специфических диагностических инструментов и биомаркеров для прогнозирования течения заболевания и реакции на терапию, а также определение основной причины заболевания и разработка специфической терапии, направленной на восстановление иммунной толерантности.