Каберголин достинекс что лучше

Достинекс®: безопасное решение проблемы бесплодия при гиперпролактинемии

Одна из причин женского бесплодия – эндокринные дисфункции, в частности гиперпролактинемия. Агонисты дофамина – препараты первой линии терапии, среди которых наибольшей эффективностью и безопасность для будущей матери и ее ребенка обладает каберголин.

Роль пролактина и причины гиперпролактинемии

Одной из самых частых причины патологической гиперпролактинемии являются пролактиномы (микро- и макроаденомы), которые составляют 40% гормонально-активных опухолей гипофиза. Реже повышенный уровень пролактина связан с идиопатической гиперпролактинемией, гипоталамо-гипофизарными заболеваниями, в том числе травматического характера, с системными болезнями (ХПН, цирроз печени) и медикаментозными, алкогольными и психогенными причинами. Вторичная гиперпролактинемия может развиваться при заболеваниях, сопровождающихся избыточным содержанием эстрогенов и андрогенов: синдроме поликистозных яичников, врожденной дисфункции коры надпочечников, опухоли гонад и т.д. 8

Патогенез репродуктивных нарушений на фоне гиперпролактинемии

Избыточный синтез пролактина приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма. Высокие концентрации пролактина подавляют продукцию ГнРГ в гипоталамусе, что в свою очередь подавляет секрецию гонадотропинов — ЛГ и ФСГ. Нарушение пульсовой активности ЛГ вызывает сбой работы репродуктивной системы. Кроме того, высокий уровень пролактина блокирует эффекты гонадотропинов и на уровне органов-мишеней, уменьшает содержание эстрогена и прогестерона и стимулирует секрецию надпочечниковых андрогенов 9, 10

Бесплодие при гиперпролактинемии: симптоматика и диагностика

Бесплодие является одной из основных жалоб пациенток с гиперпролактинемией.

Невозможность зачатия или выкидыши на ранних сроках беременности могут быть связаны с огромным количеством причин. Гиперпролактинемия, как одна их них, может сопровождаться достаточно характерным симптомокомплексом, выявление которого на основании клинической картины, данных осмотра и лабораторных исследований поможет своевременно выявить это состояние и быстро его скорректировать.

Согласно последним международным рекомендациям, диагноз гиперпролактинемии ставится на основании определения повышенного уровня пролактина в сыворотке крови. Методом выбора в диагностике аденом гипофиза является МРТ.

Эффективные инструменты терапии бесплодия при гиперпролактинемии

Одной из главных целей терапии гиперпролактинемии является не только нормализация уровня гормона в крови, но и решение проблемы бесплодия. К сожалению, до сих пор среди пациенток и даже некоторых специалистов распространено заблуждение, что на фоне курса терапии зачатие является невозможным или нежелательным, тогда как наступление беременности при приеме препарата Достинекс® не только возможно, но закономерно и безопасно, как для будущей матери, так и ее ребенка. На основании результатов клинических исследований можно с уверенностью говорить, что применение Достинекс® у пациенток с бесплодием отличается высокой эффективностью и рекомендуется вплоть до достижения желанного результата – долгожданной беременности.

Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2020 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.

OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С)
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
PP-DOS-RUS-0369 07.09.2020

Источник

Достинекс®: Эффективная терапия полного спектра симптомов гиперпролактинемии

Патологическая гиперпролактинемия – одна из наиболее распространенных нейроэндокринных проблем, связанных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией. Основа терапии – применение агонистов дофамина, наибольшее предпочтение среди которых отдается каберголину.

Таким образом, любые патологические изменения уровня пролактина неизбежно отражаются на состоянии как женского, так и мужского организма. Наиболее распространенным нарушением является гиперпролактинемия, то есть стойкое повышение уровня пролактина выше нормального.

Причины и эпидемиология гиперпролактинемии

Повышение уровня пролактина может быть связано с физиологическими причинами, к которым относятся беременность и грудное вскармливание, половой акт, стрессовые состояния, физические упражнения, прием белковой пищи или гипогликемия. В отличие от преходящего характера физиологической гиперпролактинемии, патологическое повышение уровня гормона всегда продолжительно и свидетельствует об имеющихся системных нарушениях.

Высокий уровень пролактина может сопровождать некоторые гинекологические заболевания: аднексит, эндометриоз, миому матки или синдром поликистозных яичников.

Симптомы гиперпролактинемии

Практикующие врачи-гинекологи имеют дело со множеством патологических состояний, связанных с гиперпролактинемией. В связи с обилием функций пролактина и мощным влиянием на репродуктивную систему, патологическое повышение его концентрации можно заподозрить при любых дисфункциях естественного цикла, от аномального маточного кровотечения до гонадотропной аменореи, особенно если они сопровождаются остеопеническим или метаболическим синдромами.

Так, к частым симптомам гиперпролактинемии можно отнести:

• Снижение плотности костной ткани. Гиперпролактинемия индуцирует целый каскад метаболических нарушений, приводящих, в частности, к подавлению стероидогенеза в яичникахи и остеопеническому синдрому. В клинических рекомендациях Международного эндокринологического общества «Диагностика и лечение гиперпролактинемии» (Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Аn Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011) приводятся данные, согласно которым плотность костной ткани позвоночника у женщин с повышенным пролактином уменьшается примерно на 25% и после нормализации уровня гормона не всегда восстанавливается.

Таким образом, оптимальная терапия гиперпролактинемии должна достигать следующих целей:

Регуляция секреции пролактина и основы патогенетической терапии

Секреция пролактина носит импульсный характер, который подчиняется циркадным ритмам, и находится под контролем гипоталамуса. Однако в отличие от других гормонов гипофиза, на синтез пролактина гипоталамус оказывает в основном тоническое ингибирующее воздействие.

Регуляция происходит преимущественно с помощью двух гормонов гипоталамуса: дофамина, который ингибирует синтез пролактина, и ТТГ, который ее стимулирует.

Центральная регуляция пролактина обеспечивается также и другими стимуляторами его синтеза – серотонином и эндорфинами.

Дофамин занимает ключевую позицию в цикле секреции пролактина. Он высвобождается непосредственно в портальную систему гипофиза и прямо ингибирует лактотрофы. Через дофамин осуществляется и собственная регуляция продукции пролактина: он корректирует уровень своей секреции с помощью регуляции уровня дофамина в гипоталамусе. Механизма же отрицательной обратной связи у пролактина нет.

Именно поэтому, воздействие на метаболизм дофамина является наиболее действенным и перспективным направлением патогенетической терапии гиперпролактинемии.

Первая линия терапии гиперпролактинемии

Наиболее содержательными источниками по диагностике и лечению гиперпролактинемии на сегодняшний день являются клинические рекомендации Международного эндокринологического общества (International Society of Endocrinology?–?ISE, 2011) и Федеральные клинические рекомендации по пролактинемии Российской ассоциации эндокринологов (2015). Рекомендации детально описывают доказательные подходы к оценке этиологии гиперпролактинемии, тактики лечения различных ее видов, включая лекарственно-индуцированную, и аденом гипофиза.

Согласно всем действующим руководствам, основная роль в медикаментозной терапии симптоматических пролактин-секретирующих микроаденом или макроаденом принадлежит агонистам дофамина. При выборе конкретного препарата этой группы предпочтение отдается каберголину (оригинальный препарат Достинекс®), благодаря его высокой эффективности в отношении нормализации уровня пролактина и высокой частоте случаев уменьшения размера опухоли.

Таким образом, помимо быстрого развития эффекта и его стойкости, еще одним преимуществом Достинекс® является его редкий прием, всего 2 раза в неделю, что с одной стороны позволяет избежать резких колебаний концентрации препарата в крови, а с другой, увеличивает комплаентность к лечению и снижает стоимость курса в пересчете на сутки.

Клиническая эффективность

Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2020 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.

OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С)
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
PP-DOS-RUS-0366 07.09.2020

Источник

«Достинексовые / каберголиновые детки». Всё о лечении гиперпролактинемии при беременности

Продолжая тему гиперпролактинемии (повышенного уровня пролактина), не могу не остановиться на этом вопросе. Один из самых важных вопросов в лечении повышенного уровня пролактина – это лечение женщин с гиперпролактинемией (более того с опухолью, вырабатывающей пролактин – пролактиномой) при беременности и после неё (при кормлении). На этот вопрос много мнений, зачастую очень противоречивых. Поэтому заголовок статьи такой необычный, позднее вы поймёте почему.

Сам гормон пролактин, бывает 3 типов (он делится на фракции): монопролактин (активная фракция), big-пролактин (малоактивная фракция), макропролактин (неактивная фракция). Соответственно малоактивный и неактивный не имеют действия на организм и существуют только в виде «аномальной выработки в организме» не несущей последствий. Сейчас в лабораториях Санкт-Петербурга определяют монопролактин, макропролактин, общий пролактин (сумма трех), и только big-пролактин в настоящее время в рутинной практике пока не определяется, считается, что коррелирует с уровнем макропролактина.

В норме соотношение монопролактина /и двух неактивных форм пролактина должно быть 85% к 15%. Уровень пролактина определяется обязательно двукратно для постановки диагноза (об условиях определения пролактина я писала ранее) и диагноз можно ставить без проведения гормональных проб! НО при пролактине более 1000 Ед/мл (не зависимо от фракции) с проведением МРТ гипофиза с контрастом.

В этой статье я не буду описывать ведение после завершения кормления. Если оно, конечно, будет разрешено по показаниям, обычно разрешается не более 12 мес при наличии пролактиномы – это отдельная тема.

Скажу о главном – на сегодняшний день (доказано!) нет последствий действия на ребёнка приёма Достинекса всю беременность, и не доказано! повышения риска выкидыша на лечении (при условии, что лечение проведено правильно!).

Важно! Обращение администрации сайта о вопросах в блоге:

Уважаемые читатели! Создавая этот блог, мы ставили себе цель дать людям информацию по эндокринным проблемам, методам диагностики и лечения. А также по сопутствующим вопросам: питанию, физической активности, образу жизни. Его основная функция – просветительская.

В рамках блога в ответах на вопросы мы не можем оказывать полноценные врачебные консультации, это связано и недостатком информации о пациенте и с затратами времени врача, для того чтобы изучить каждый случай. В блоге возможны только ответы общего плана. Но мы понимаем, что не везде есть возможность проконсультироваться с эндокринологом по месту жительства, иногда важно получить еще одно врачебное мнение. Для таких ситуаций, когда нужно более глубокое погружение, изучение медицинских документов, у нас в центре есть формат платных заочных консультаций по медицинской документации.

Как это сделать? В прейскуранте нашего центра есть заочная консультация по медицинской документации, стоимостью 1200 руб. Если эта сумма вас устраивает, вы можете прислать на адрес patient@mc21.ru сканы медицинских документов, видеозапись, подробное описание, все то, что сочтете нужным по своей проблеме и вопросы, на которые хотите получить ответы. Врач посмотрит, можно ли по представленной информации дать полноценное заключение и рекомендации. Если да, вышлем реквизиты, вы оплатите, врач пришлет заключение. Если по предоставленным документам нельзя дать ответ, который можно было бы рассматривать как консультацию врача, мы пришлем письмо о том, что в данном случае заочные рекомендации или выводы невозможны, и оплату брать, естественно, не будем.

С уважением, администрация Медицинского центра «XXI век»

Источник

Эффективность препарата каберголин в лечении гиперпролактинемии

Гиперпролактинемия наблюдается у 15–30% женщин с вторичной аменореей и почти у 70% страдающих бесплодием. При этом опухоли гипофиза при гиперпролактинемии обнаруживаются в 32% случаев [1, 3, 5, 6].

Медикаментозные средства для лечения гиперпролактинемии в течение последних 30 лет постоянно совершенствовались. Однако несмотря на высокую (64–100%) эффективность большинства лекарственных средств – аналогов дофамина, у ряда больных отмечается резистентность к лечению, либо плохая их переносимость [2, 4]. Так, резистентность к наиболее распространенному агонисту дофамина – бромокриптину (парлоделу) отмечается у 17%, плохая переносимость – у 10–70%. Необходимость многократного приема в течение дня приводит к отказу от лечения приблизительно у 5–20% пациенток [11, 15, 18].

Это обусловило появление нового агониста дофамина каберголина (достинекса), производного деривата спорыньи, относящегося к III поколению препаратов для лечения гиперпролактинемии. Каберголин является высокоселективным, мощным и пролонгированным ингибитором секреции пролактина. По данным литературы, каберголин эффективен у 90% пациенток, резистентных к лечению бромокриптином, и у 70% – резистентных к лечению квинаголидом [7, 8, 10].

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности (с учетом оценки изменения уровня пролактина, восстановления менструального цикла, овуляций и/или наступления беременности) и переносимости каберголина в лечении пациенток с гиперпролактинемией.

Исследуемую группу составили 24 пациентки в возрасте 23–45 лет (средний возраст 32,7±1,2 года) с олиго- или аменореей и уровнем пролактина (ПРЛ), превышающим верхнюю границу нормы в 2 раза и более (от 1100 до 9000 мкМЕ/мл) при двукратном определении. Критериями исключения явились наличие синдрома поликистозных яичников, нарушение функции щитовидной железы и коры надпочечников, тяжелые острые или хронические заболевания, терапия препаратами, влияющими на секрецию ПРЛ, и др.

Проведены общеклинические исследования (клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови), ультразвуковые исследования (УЗИ) органов малого таза, гормональное исследование, электрокардиография, магнитно-резонансная томография (МРТ), определение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), R_t. Концентрации гормонов (ПРЛ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, Т) определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью соответствующих тест-систем на автоматическом анализаторе Cobas Core II. МРТ проводилась на оборудовании Magnetom Impact (Siemens) c использованием контрастного вещества (Magnevit).

Cтатистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакета программного обеспечения Microsoft Excel (Версия 7.0). Различия в полученных показателях считались достоверными при p меньше 0,05.

Начальная недельная дозировка каберголина составляла 0,5 мг (1 таблетка) – по 1/2 таблетки 2 раза в неделю. При необходимости (отсутствие нормализации уровня ПРЛ) доза увеличивалась каждые 4 нед на 0,5 мг. Максимальная доза в неделю в исследовании составила 2 мг. Продолжительность терапии 24 нед, длительность последующего наблюдения 6 мес после прекращения лечения.

Опухолевые формы, по данным МРТ, выявлены у 91,6%, при этом микроаденомы у 79,1%, макроаденомы у 12,5%, у остальных 8,4% пациенток диагностирован симптом пустого» турецкого седла.

В клинической картине гиперпролактиновых состояний преобладали нарушения функций яичников: аменорея – у 21 (87,5%), олигоменорея – у 3 (12,5%). Длительность аменореи составила в среднем 2,3±0,74 года. Бесплодие отмечено у 18 (75%), галакторея – у 23 (95,8%) женщин. У 21 (87,5%) пациентки имелись жалобы на головную боль, у 7 (29,1%) – на боли в молочных железах, у 1 (4,2%) – на головокружение, у 13 (54,2%) – на прибавку массы тела, у 18 (75%) – на снижение либидо.

Средний возраст наступления менархе в среднем составил 13±0,2 года. Дебют нарушения менструального цикла в среднем проявился к 25±1,6-летнему возрасту. Длительность нарушения менструального цикла составила 8,2±1,3 года. Начало нарушения менструального цикла протекало по типу олигоменореи с постепенным увеличением интервалов между менструациями – у 19 (79,2%), в то время как внезапное возникновение аменореи отмечено у 5 (20,8%).

У 5 (20,8%) пациенток в среднем после года приема оральных контрацептивов и у 3 (12,5%) после перенесенных тяжелых стрессовых ситуаций появились нарушения менструального цикла и выявлена гиперпролактинемия.

По данным репродуктивного анамнеза, в группе имелось 35 беременностей, которые закончились нормальными родами в 37,1% случаев, искусственными абортами в 48,6%, самопроизвольными выкидышами в 11,4%, внематочной беременностью в 2,9%, что не превышает соответствующие показатели в общей популяции. Бесплодие имелось у 18 (75%) пациенток, частота первичного и вторичного бесплодия распредилилась поровну – по 50%. Галакторея выявлена у 23 (95,8%) женщин, средняя выраженность галактореи составила 2 балла, длительность галактореи 4±0,9 года.

В исследуемой группе увеличение массы тела в сравнении с нормативными показателями отмечено у большинства пациенток: индекс массы тела (ИМТ) больше 26 у 14 (58,3%) пациенток, причем ИМТ выше 29 – у 10 (41,7%). Исходный уровень ПРЛ превышал значения верхней границы нормы в среднем в 6 раз: 3155,7±369,5 и 3192,4±359,6 мкМЕ/мл в двух определениях.

Исходный уровень других гипофизарных гормонов (за исключением ЛГ, уровень которого был несколько снижен – 3,3±0,6 мМЕ/мл) был в пределах нормы: ФСГ – 6,5±0,6 мМЕ/мл, ТТГ – 2,2±0,3 мкМЕ/мл; уровень Т соответствовал нормальным показателям – 1,2±0,1нмоль/л.

Курс терапии каберголина составил 24 нед, доза препарата подбиралась в соответствии с нормализацией уровня ПРЛ: 0,5 мг каберголина получали 9 (37,5%) пациенток, 1 мг – 10 (45,8%), 1,5 мг – 1 (4,2%), 2 мг – 3 (12,5%).

На фоне лечения каберголином нормализация уровня ПРЛ произошла у 22 (91,6%) пациенток, причем к 4-й неделе лечения – у 9 (37,5%), к 8-й неделе – у 20 (83,5%), с 16-й недели – у 22 (91,6%). Однако сохранение нормальных значений пролактина через 6 месяцев после отмены терапии выявлено только у 1 (4,2%) больной.

Динамика снижения уровня ПРЛ свидетельствовала о почти трехкратном уменьшении его после начала приема препарата уже через месяц (p меньше 0,0001) (табл. 1).

Таблица 1.
Динамика снижения уровня ПРЛ на фоне лечения каберголином (M±m; p меньше 0,0001)

Значения ПРЛ через 6 мес наблюдения (после отмены терапии) составили 2617,1±423,1 мкМЕ/мл, что свидетельствует о тенденции к снижению его уровня в сравнении с исходными значениями (p больше 0,05).

Восстановление ритма менструаций на фоне лечения каберголином наблюдалось у всех больных, за исключением 1 пациентки, у которой имелось сочетание гиперпролактинемии и гипергонадотропной аменореи. Менструальный цикл восстановился у большинства пациенток с 8-й недели лечения [на 4-й неделе – у 4 (16,6%), на 8-й неделе – у 17 (70,8%), на 12-й неделе – у 21 (87,5%), с 16-й недели – у 24 (95,8%) пациенток (рис. 1).

Рис. 1.Восстановление менструального цикла на фоне 24-недельного лечения каберголином.

После отмены терапии регулярность менструального цикла постепенно исчезала. Так, на 28-й неделе (1-й месяц отмены каберголина) регулярный ритм менструаций сохранялся у 20 (84,2%) пациенток, на 32-й и 36-й неделях – у 19 (78,9%), на 40-й неделе – у 10 (42,1%), на 44-й неделе – у 8 (33,3%), на 48-й неделе – лишь у 5 (20,8%).

До лечения у всех пациенток отмечалась стойкая ановуляция. На фоне лечения каберголином удалось достичь овуляторных циклов у 18 (75%) пациенток. На 4-й неделе лечения овуляторные циклы отмечались только у 2 (8,3%) пациенток, на 8-й неделе – у 3 (12,5%), на 12-й неделе – у 8 (33,3%), на 16-й неделе – у 12 (50%), на 20-й неделе – у 16 (66,6%), на 24-й неделе – у 18 (75%) (рис. 2).

Рис. 2.Восстановление овуляций на фоне 24-недельного лечения каберголином.

В исследуемой группе беременность наступила у 6 пациенток, заинтересованных в беременности. У 3 пациенток беременность завершилась рождением здоровых, доношенных детей (1 девочка и 2 мальчика), у 1 пациентки – самопроизвольным выкидышем в срок 7–8 нед, у 1 пациентки прерыванием беременности по медицинским показаниям (патология развития плода) в 13 нед, у 1 пациентки – искусственным абортом в срок 7–8 нед.

Если до лечения галакторея наблюдалась у абсолютного большинства пациенток – у 23 (95,8%), к концу курса лечения каберголином прекращения галактореи удалось достичь у 19 (82,6%) пациенток. К 24-й неделе лечения галакторея сохранилась у 4 (17,4%) пациенток, при этом выраженность галактореи у больных снизилась и составила в среднем 1 балл. К концу периода последующего наблюдения, через 6 мес после отмены терапии галакторея отмечалась менее чем у половины больных – у 10 (41,6%).

Положительная динамика, по данным МРТ, отмечена у 18 (75,4%) пациенток: у 15 (62,5%) – тенденция к уменьшению размеров аденомы гипофиза и у 3 (12,5%) – образование кисты (табл. 2).

Таблица 2.
Динамика размеров аденомы гипофиза на фоне лечения каберголином (данные МРТ)

Примечание. p больше 0,05 в сравнении с показателями до лечения.

При УЗИ гениталий у 1 пациентки выявлена миома матки, у 1 – внутриматочные синехии, у 1 – полип эндометрия, у 2 – картина хронического эндометрита. М-эхо до лечения в подавляющем большинстве случаев было линейным. На фоне проводимой терапии средние значения М-эхо составили 6 мм, что косвенно свидетельствовало о стимуляции функции яичников.

В ходе исследования (до лечения и на фоне терапии) всем пациенткам проводилось общеклиническое обследование, включавшее клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, запись ЭКГ. В исследуемой группе не выявлено существенных отклонений исходных показателей, также отсутствовали сколь-либо значимые изменения показателей на фоне лечения.

На протяжении всего исследования осуществлялся мониторинг АД и ЧСС. Артериальная гипотензия выявлена у 4 (16,6%) пациенток, артериальная гипертензия – у 1 (4,2%). Средние цифры АД у наблюдавшихся больных составили 110/70 мм рт. ст. На фоне лечения отмечалась тенденция к снижению систолического АД на 10 мм рт. ст., диастолического АД на 5 мм рт. ст. (p больше 0,05).

Из побочных явлений на фоне приема каберголина наблюдались: слабость – у 8 (33,3%), головокружение – у 2 (8,4%), головная боль – у 1 (4,2%), сонливость – у 8 (33,3%), тошнота – у 2 (8,4%), боли в эпигастрии – у 1 (4,2%) пациенток. У 33% пациенток побочные явления прекратились в первый месяц приема препарата, у 76% наблюдались в процессе лечения в виде транзиторных, слабовыраженных явлений прекращения терапии в этих случаях не требовалось. Обращала на себя внимание низкая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечные расстройства были крайне слабо выражены и прекратились у всех пациенток в первый месяц приема препарата. Побочные эффекты, включающие симптомы вегетососудистой дистонии (слабость, головокружение и др.) встречались у пациенток, склонных к артериальной гипотензии – с исходной гипотонией, либо у пациенток, у которых на фоне лечения произошло некоторое понижение АД.

Действие аналогов дофамина при лечении гиперпролактинемии основано на их связывании со специфическими дофаминергическими Д₂ рецепторами на поверхности лактотрофов (дофаминергическое действие). Это приводит к снижению уровня цАМФ и внутриклеточного Са++, и, таким образом, к подавлению секреции ПРЛ (быстрый эффект, наблюдаемый через несколько часов), а также снижению транскрипции гена ПРЛ и синтеза ПРЛ (медленный эффект, наблюдаемый через несколько дней) [9].

Исследования «бромокриптин-, квинаголид-устойчивых» пациентов выявило наличие различного числа и типов рецепторов или пострецепторных дефектов, вызывающих резистентность к лечению аналогами дофамина. Исследования культуры клеток этих аденом показали, что в них снижено число дофаминсвязующих участков и структурно изменены рецепторы. При соединении рецепторов с бромокриптином и квинаголидом в этих случаях закономерного ингибирования аденилатциклазы не происходит. Исследование кодирующего гена Д₂ рецептора хромосомы 11 показало наличие 2 подтипов Д₂ рецепторов Д_2А и Д_2В, которые кодируются отдельными экзонами и различаются по степени подавления аденилатциклазы. Это может объяснять наличие гетерогенности Д₂ рецепторов, различие ответных реакций резистентных клеток аденомы.

Эффективность лечения гиперпролактинемии оценивается по нормализации уровня ПРЛ (лабораторная или биохимическая эффективность), а также по восстановлению нарушений репродуктивной системы (клиническая эффективность): восстановление ритма менструации, овуляторных циклов, наступление беременности.

Высокая эффективность каберголина может объясняться высоким (20-кратным) сродством рецепторов дофамина по сравнению с бромокриптином и выраженным пролонгированным действием.

По нашим данным, снижение уровня ПРЛ более чем в 2 раза при лечении каберголином произошло у 24 (100 %) пациенток, отсутствие нормализации уровня ПРЛ условно отмечено у 2 (8,4%), причем об отсутствии нормализации с уверенностью можно говорить только в одном случае, так как у второй пациентки имелось лишь незначительное повышение содержания ПРЛ (806 мкМЕ/мл, при исходных цифрах 3785 мкМЕ/мл) после 3 мес нормализации уровня ПРЛ и приема конечной дозировки 1 мг в неделю.

Как отмечено выше, дозировка каберголина варьировала от 0,5 до 2 мг в неделю, подбиралась индивидуально с учетом показателей содержания ПРЛ в сыворотке крови. Средняя дозировка каберголина составила 1±0,1мг в неделю.

Контроль клинической эффективности показал восстановление регулярных менструальных циклов у большинства (у 70,8%) больных с 8-й недели лечения, а с 16-й недели – у абсолютного большинства пациенток (у 95,8%). В течение 3 мес отмены регулярность менструального цикла сохранялась у большинства женщин – у 19 (78%). Овуляции наступили у 75% пациенток, что полностью соответствует данным зарубежных авторов, которые выявили, что восстановление овуляторных менструальных циклов в течение 6-месячного периода у 71% пациенток, принимавших каберголин [15].

Наши исследования показали, что у большинства женщин – у 18 (75%) – овуляторные циклы восстановились только после 24-й недели приема препарата. Следовательно, прием препарата можно рекомендовать не менее 6 мес, а учитывая его пролонгированность действия, только через месяц после его отмены можно разрешать наступление беременности.

Экспериментальные исследования показали, что каберголин не вызывает тератогенных или эмбриотоксических эффектов. Зарубежная литература представлена обнадеживающими, однако разрозненными и недостаточными данными по течению и исходам беременностей, индуцированных каберголином. Проведенные исследования не выявили увеличения частоты самопроизвольных абортов (10,2% от общего количества беременностей), не отмечено увеличения частоты врожденных аномалий развития (2,4%). Динамическое наблюдение за 107 детьми не выявило каких-либо отклонений в физическом и психическом развитии [17].

Наши данные продемонстрировали высокую эффективность каберголина в плане наступления беременности. Принимая во внимание, что через 1 мес после отмены терапии от беременности не предохранялись лишь 12 (50%) пациенток, а также наличие у 4 из них сочетанной (трубно-перитонеальной) формы бесплодия, можно говорить о том, что беременность наступила у 6 (75%) из 8 пациенток с изолированно эндокринной формой бесплодия, либо у 50% всех женщин, заинтересованных в беременности. Из 6 беременностей, индуцированных каберголином, 3 закончились рождением здоровых детей (в 1 случае через естественные родовые пути, в 2 случаях произведено оперативное родоразрешение в связи со слабостью родовой деятельности и миопией высокой степени тяжести), 1 закончилась самопроизвольным выкидышем в срок 7–8 нед, 2 – искусственным абортом. В 1 случае искусственный аборт произведен по медицинским показаниям на 13-й неделе беременности по поводу патологии развития плода. Данная первая беременность наступила у пациентки 37 лет, у которой диагностированы седловидная матка – опущение почки, а также первичный эпизод генитального герпеса.

Отечественная и зарубежная литература представлена разнородными данными о частоте встречаемости галактореи у пациенток с гиперпролактинемией. В исследуемой нами группе абсолютное большинство пациенток (95,8%) предъявляли жалобы на наличие галактореи. К концу лечения у 4 (17,4%) из них сохранилась галакторея, причем выраженность последней значительно снизилась. Безусловно позитивным моментом является стойкое подавление галактореи у 14 (60,8%) пациенток и через 6 мес после отмены терапии.

При динамическом МРТ-исследовании не получено достоверного, статистически значимого уменьшения размеров аденомы гипофиза на фоне лечения, однако выявлена тенденция к уменьшению размеров опухоли гипофиза.

В то же время, по данным иностранной литературы, у большинства пациенток (у 85%) с макропролактиномами гипофиза при лечении каберголином происходит сокращение размеров опухоли вплоть до полного ее исчезновения у 82,3% пациенток [12]. По-видимому, эффективность консервативного лечения аденом гипофиза зависит от исходных размеров образования – чем больше размеры образования, тем будет более ощутима динамика. Нами выявлена некоторая корреляция между размером пролактиномы и степенью ее уменьшения. Так, отмечена прямая корреляция между разницей (динамика) размеров аденомы и исходными абсолютными значениями вертикальных/горизонтальных/сагиттальных размеров (по вертикальному размеру r = 0,5, по горизонтальному – r = 0,6, по сагиттальному отмечена слабая корреляция – r = 0,3).

Различная переносимость бромокриптина и каберголина объясняется селективностью их действия. Идентифицированы несколько подтипов дофаминергических рецепторов (D₁ и D₂ рецепторы в ЦНС и DA₁ и DA₂ рецепторы в кардиоваскулярной системе). Каждый дофаминергический препарат обладает сродством к определенным подтипам рецепторов, в связи с чем оказывает индивидуальное действие на эндокринную, центральную нервную и кардиоваскулярную системы [14]. Неселективность действия бромокриптина, обусловленная антагонистическим действием на D₁-рецепторы, a₁-адренорецепторы, серотониновые рецепторы, может приводить к появлению у 10–70% пациенток ряда побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, головокружение, ортостатический коллапс, тошнота, рвота, боли в эпигастрии [13]. Селективность аналогов дофамина II поколения (квинаголид) и в особенности высокая селективность к Д₂ рецепторам лактотрофов современного агониста дофамина III поколения каберголина позволила значительно снизить частоту побочных эффектов и сократить частоту отказа от лечения до минимума.

Согласно нашим данным, переносимость каберголина была значительно выше, чем бромокриптина: слабость отмечалась у 33,3% в сравнении с 64,7% пациенток при приеме бромокриптина, головокружение – у 8,3 и 35,3% соответственно, обмороков при лечении каберголином не отмечено, в то время как при лечении бромокриптином у 11,8% пациенток имелись обмороки, тошнота отмечалась – у 8,3 и 64,7%, боли в эпигастрии – у 4,2 и 11,8%.

Выраженная пролонгированность действия каберголина обусловлена особенностями его фармококинетики, которая характеризуется быстрой абсорбцией его после однократного приема (концентрация ПРЛ в плазме здоровых людей значительно снижалась уже через 3 ч после назначения каберголина в дозе 0,2–0,6 мг), и медленной экскрецией препарата и его метаболитов. Достигнутый уровень ПРЛ сохранялся в течение 96 ч после назначения 0,2 мг и 168 ч после назначения 0,4 мг каберголина [16]. Каберголин обладает наибольшей пролонгированностью действия в сравнении с другими аналогами дофамина: продолжительность действия бромокриптина в среднем 8 ч, квинаголида 24 ч, каберголина более 168 ч. Значительная длительность действия каберголина позволяет назначать данный препарат 2 раза в неделю в отличие от схемы назначения бромокриптина (несколько раз в день). Это, в свою очередь, оптимизирует режим следования приему препарата. Так, согласно нашим данным, пропуски приема бромокриптина отмечали 30% женщин, в то время как пропусков приема каберголина не отмечалось; по данным литературы, пропуски приема препарата обнаружены у 44 и 18% пациенток соответственно [15].

В настоящее время препаратом выбора для лечения гиперпролактинемии, особенно опухолевого генеза, является современный аналог дофамина III поколения каберголин. Каберголин обладает рядом крайне важных терапевтических свойств: большой продолжительностью действия, высокой эффективностью, снижением частоты побочных эффектов. Это позволяет успешно назначать его пациенткам с гиперпролактинемией, в том числе с резистентностью к бромокриптину и квинаголиду или их непереносимостью.

Однако требуются дальнейшие исследования, посвященные изучению влияния каберголина на плод и исход беременности. Крайне важно помнить, что на фоне приема каберголина и в течение ближайшего месяца после его отмены показано предохранение от беременности.

Целесообразен индивидуальный подбор дозировки препарата (0,5–2 мг в неделю) с обязательным ежемесячным определением уровня ПРЛ. Длительность приема каберголина у пациенток с гиперпролактинемией при лечении бесплодия, учитывая сроки восстановления овуляций, должна составлять 6 мес, при лечении пролактином гипофиза либо при выраженнной гипофункции яичников – 1–2 года.

Создание нового агониста дофамина каберголина позволило эффективно контролировать уровень ПРЛ и корригировать измененные функции репродуктивной системы у пациенток с гиперпролактинемией, в особенности опухолевого генеза.

В.П. Сметник, Л.А. Марченко, А.А. Осипова
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Источник