Как понять что ты генетически одаренные
Что передается по наследству от родителей
Гены обоих родителей влияют на то, какие черты и характеристики получит их ребенок, и они называются наследственными чертами. Гены влияют не только на внешность человека, но и на его здоровье. Поэтому сегодня многие пары стараются учитывать семейную историю заболеваний в процессе планирования беременности. Современные методы диагностики позволяют оценить риски проявления тех или иных заболеваний у будущего потомства. В этой статье мы рассмотрим, какие генетические особенности передаются по наследству от родителей к ребенку и на что следует обращать внимание при планировании беременности и после рождения ребенка.
Генетические особенности, которые передаются по наследству
Дети наследуют свои гены как от матери, так и от отца, и в каждом человеке проявляются доминантные гены. Мальчики получают одну Х-хромосому и одну Y-хромосому, а девочки – две Х-хромосомы. Х-хромосома содержит больше генов, чем Y-хромосома, и, следовательно, девочки получают двойную возможность демонстрации доминантных генетических признаков, унаследованных от родителей. Например, гемофилия – это рецессивный признак. Мальчик может унаследовать гемофилию, в то время как его сестра не будет страдать этим расстройством, а только будет нести ген этого заболевания. Что передается по наследству от родителей:
Исследователи не выделили гены, которые могли бы нести маркеры для всех черт личности. Поскольку гены по-разному взаимодействуют друг с другом, может потребоваться несколько различных генетических комбинаций, чтобы ребенок приобрел какую-либо черту личности. Кроме того, гены могут включаться и выключаться также под влиянием факторов окружающей среды, образа жизни. По данным Genome News Network, гены могут влиять на химические вещества, такие как серотонин и дофамин, способные оказывать глубокое воздействие на мозг и способствовать появлению таких личностных качеств, как беспокойство или застенчивость.
Здоровье зубов передается по наследственности
Наследственность может повлиять на здоровье и красоту наших зубов, поскольку существует связь между некоторыми проблемами здоровья полости рта и генетикой. Вот некоторые из проблемы здоровья зубов, связанные с ДНК:
Хотя форму и размер зубов можно унаследовать от любого из родителей, гены отца в этом случае будут доминирующими. Так что, если у отца плохие зубы, ребенок, вероятно, тоже столкнется с похожими проблемами.
Однако не стоит винить в плохих зубах только гены, поскольку на их здоровье намного сильнее влияет окружающая среда, образ жизни человека и тщательность гигиены. Если вы знаете, что некоторые проблемы с зубами у вас семейные, вы можете снизить риск их проявления. Например, если у кого-то в семье был диагностирован рак полости рта, избегайте курения и употребления чрезмерного количества алкоголя.
Какие генетические особенности передаются от отца
Какие гены передаются от отца:
Какие генетические особенности передаются от матери
Вот набор некоторых черт, что передается генетически от матери к ребенку:
Близкие родственные связи нередко становятся причиной генетических мутаций, однако хотя многие состояния и болезни передаются на генетическом уровне, совершенно необязательно, что они проявятся у ребенка. К примеру, при таких состояниях, как волчанка или диабет, это уравнение выглядит намного сложнее. Хотя гены матери (или отца) могут нести повышенные риски возникновения этих заболеваний у ребенка, произойдет это только при сочетании генетики с рядом неблагоприятных факторов окружающей среды. Поэтому важно не только то, какие гены передаются от матери и отца, но и то, в каких условия и как живет человек. А знание о рисках эффективно помогает в предупреждении проявления наследственных заболеваний.
Преимущества проведения анализов в лаборатории Медикал Геномикс Украина
Лаборатория Медикал Геномикс Украина работает в сфере ДНК-тестов уже более 18 лет и предлагает широкий спектр генетических исследований, которые помогут вам найти ответы на самые сложные вопросы относительно вашего родства с кем-либо или узнать больше о вашем здоровье.
Здесь вы можете пройти тест для установления отцовства/материнства и родства с другими предполагаемыми родственникам, медицинские тесты по таким направлениям, как онкогенетика, репрогенетика, кардиогенетика, неврогенетика. Почему стоит выбрать лабораторию Медикал Геномикс Украина:
Все тесты выполняются конфиденциально и при необходимости их результаты могут быть обезличены. Позвоните нам, если вы хотите пройти ДНК-тест – наши консультанты ответят на все вопросы и помогут оформить заказ.
Генетическое тестирование: Когда и что назначать, как интерпретировать
Предлагаем вашему вниманию статью, подготовленную ассистентом кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ПП УГМУ, кандидатом медицинских наук, акушером-гинекологом, клиническим генетиком и научным консультантом медико-генетического центра «Геномед». Кудрявцевой Е.В. Материал рассчитан для широкого круга читателей: пациентов медико-генетических центров, людей, в семье которых выявлена хромосомная патология, а также медицинских специалистов.
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ: КОГДА И ЧТО НАЗНАЧАТЬ, КАК ИНТЕРПРЕТИРОВАТЬ
Наша жизнь, судьба, состояние здоровья, внешний вид и даже характер предопределены генетически. Знаменитый британский учёный Джеймс Уотсон, получивший Нобелевскую премию за расшифровку структуры ДНК, заявил: «Раньше считали, что судьба человека написана на звёздах. Теперь мы знаем, что она записана в его генах». В последние годы появилась возможность прочитать эти записи природы, понять, что же нас ожидает в будущем.
В настоящее время стало доступно множество различных генетических тестов. Создаётся впечатление, что, заплатив определённую сумму денег, можно узнать о себе всю информацию: выяснить, являетесь ли вы носителем наследственных заболеваний, существует ли у вас риск рождения детей с хромосомной патологией, обладаете ли вы индивидуальными способностями, определить предрасположенность к любым заболеваниям, примерную продолжительность жизни и многое другое.
Значение генетических тестов, действительно, огромно – они часто помогают определить причину патологии, скорректировать лечение, рассчитать риск заболеваний для потомства. Тем не менее, не стоит и переоценивать эти исследования, придавая им первостепенное, определяющее значение. И тем более не стоит рассчитывать, что какой-то один тест поможет ответить на все вопросы.
Надо помнить о том, что для некоторых заболеваний основной причиной, действительно, являются различные мутации в генах и хромосомах (например, синдром Дауна). Однако значительно чаще генетические изменения являются лишь предрасполагающими факторами, а наиболее важную роль в развитии заболеваний играет окружающая среда и образ жизни человека, реализуются, так называемые, эпигенетические механизмы развития патологии.
Существуют следующие группы заболеваний:
· Наследственные заболевания, которые вызываются мутациями в генах или хромосомах (генные и хромосомные болезни).
· Мультифакториальные заболевания, в развитии которых играет роль как наследственная предрасположенность, так и окружающая среда. Большинство хронических заболеваний относятся именно в этой группе. Группа генов, играющих роль в развитии патологии, называется гены-кандидаты.
· Заболевания, вызванные исключительно факторами окружающей среды (например, инфекции и травмы).
Рис 1. Классификация наследственных болезней.
Не существует генетического теста, который был бы полезен во всех случаях. Несмотря на то, что многие современные исследования ДНК направлены на диагностику не одного конкретного заболевания или генетического синдрома, а группу патологий, для каждого из них существуют определённые показания и ограничения.
Рис. 2. Выбор генетического теста в зависимости от группы заболеваний.
Для того чтобы генетическое исследование было для вас максимально эффективным и полезным, нужно точно понять – что вы хотите получить в результате, с каким запросом вы решили провести тест.
Если в семье существует заболевание и есть подозрение, что оно наследственное, важно определить, какую «поломку» в генетическом аппарате стоит искать – мутацию в конкретном гене или же изменение числа и структуры хромосом. Нужно понимать, на диагностику какой болезни или группы заболеваний направлен анализ, позволит ли проведение исследования поставить окончательный диагноз. Если супружеская пара готовится к беременности и хочет узнать, каков риск осложнений беременности и рождения больного ребёнка, обследование будет совершенно иным.
Существуют также тесты, которые нужно проводить при уже наступившей беременности, но и они не позволяют исключить ВСЕ врожденные заболевания у будущего малыша, по крайней мере, потому что его здоровье зависит не только от его генетики, но и от того, как протекает беременность и роды его мамы.
Некоторые люди на момент обследования здоровы и о деторождении ещё не задумываются, но хотят определить, какие вредные факторы для них наиболее опасны и к каким заболеваниям есть предрасположенность. В этом случае нужно всегда понимать, что выявление генетической предрасположенности, то есть наличие полиморфизмов в определённых генах (генах-кандидатах), это ещё не диагноз, и интерпретация данных анализов носит вероятностный характер.
Исходя из всего выше перечисленного, недостаточно просто прочитать информацию о тесте в Интернете (которая часто носит рекламный характер и может быть несколько приукрашена), необходима консультация специалиста. Врач поможет определить целесообразность генетического тестирования. Если имеет место заболевание, врач должен сформулировать предварительный диагноз, разработать клиническую гипотезу. Чем более верной окажется эта гипотеза, тем больше вероятность, что будет подобран правильный метод исследования по оптимальной стоимости. Для этого врачу нужно не только ответить на вопросы человека касательно тестов, но и осмотреть пациента, собрать семейный анамнез, выяснить, какие существуют средовые факторы риска, какова наследственность.
Часто у пациентов создаётся впечатление, что они сами знают, какое обследование необходимо пройти, поэтому достаточно лишь позвонить в лабораторию и узнать стоимость и срок выполнения того или иного теста, но в этом случае вы можете получить совсем не то что ожидаете, и испытать разочарование.
При этом не всегда более современный, дорогой тест окажется и более подходящим в конкретной клинической ситуации. Например, супругов с бесплодием и привычным невынашиванием беременности часто направляют на традиционный цитогенетический анализ кариотипа для того, чтобы оценить хромосомный набор в их паре. На сегодняшний день существует молекулярное кариотипирование (хромосомный микроматричный анализ) — это высокотехнологичный метод исследования с более высоким разрешением, он позволяет выявлять намного более мелкие перестройки хромосом, приводящие к недостатку или избытку генетического материала (делеции и дупликации), недоступные традиционной цитогенетической диагностике. Именно этот метод является оптимальным для детей с подозрением на хромосомную патологию. Однако при репродуктивном консультировании важно выявлять другие структурные изменения хромосом — сбалансированные хромосомные перестройки, при которых имеется нарушение структуры хромосом, но при этом количество генетического материала остаётся неизменным. И традиционное кариотипирование их выявляет, а молекулярное кариотипирование — нет. В таких тонких нюансах разбирается только врач.
Имеются какие-то сомнения? Уточните, почему конкретный тест является более подходящим. Если же лечащему врачу сложно разобраться в многообразии ДНК-исследований, требуется консультация врача-генетика.
При этом даже при грамотном консультировании не всегда удаётся сразу подобрать оптимальный метод исследования. В некоторых случаях генетические болезни «маскируются» под заболевания, обусловленные окружающей средой. Например, педиатры нередко выставляют такие диагнозы, как «родовая травма», «внутриутробная инфекция», «детский церебральный паралич». Однако если подробно обследовать этих пациентов с применением современных генетических инструментов, могут быть выявлены совсем другие заболевания, например, микроделеционные синдромы. Сбор анамнеза и прицельный клинический осмотр пациента помогают определить, какой же фактор является определяющим в конкретном случае заболевания, но не всегда дают возможность точно поставить диагноз.
В клинической практике встречается и другая ситуация, когда врач правильно поставил диагноз, но заболевание может возникнуть как по причине мутации в гене, так и быть следствием небольшой делеции хромосомы. Например, в практике неврологов и эпилептологов встречается такая патология, как синдром Драве. Чаще всего заболевание возникает вследствие мутаций в гене SCN1A, поэтому основным методом диагностики является поиск мутаций в этом гене. Однако мутации и в некоторых других генах могут вызывать схожую клинику, поэтому лучше направить пациента не на анализ одного гена, а на панель генов, ответственных за эпилепсию. И даже в этом случае нет гарантии получения результата – так как есть вероятность, что та же клиника обусловлена не мутацией гена, а делецией хромосомы в определённом участке, и тогда результат даст не секвенирование, а хромосомный микроматричный анализ. А у некоторых пациентов с тем же синдромом вообще может быть не выявлено никаких мутаций.
При проведении секвенирования генов и молекулярного кариотипирования помимо однозначно патогенных мутаций могут быть выявлены так называемые «вероятно патогенные» и «мутации с неопределённой клинической значимостью». В этих случаях особенно важно сопоставлять результат генетического тестирования с клиникой, а также может потребоваться дополнительное обследование, в том числе, проверка наличия аналогичных мутаций у ближайших родственников. Существенную роль играет правильно заполненное направление, где указан не только предварительный диагноз, но также и краткие сведения об анамнезе пациента и результатах лабораторно-инструментального обследования.
При анализе предрасположенности к заболеваниям важно брать в расчёт не только наличие полиморфизмов в генах-кандидатах, но и образ жизни пациента, а также факторы окружающей среды. Нужно принимать во внимание и сведения о семье. В некоторых случаях важно провести тестирование не только пациента, но и его родственника с той или иной мультифакториальной патологией, чтобы сопоставить их генотипы.
Кроме предтестового консультирования обязательно и послетестовое, поэтому с результатом анализа необходимо повторно обратиться к врачу, который выписал направление. Если вы прошли исследование самостоятельно, может возникнуть проблема поиска специалиста, который работает с конкретными тестами и может понять результат. Ещё принципиальный момент: у врача и пациента должна быть обратная связь с лабораторией, где проводилось тестирование, чтобы можно было уточнить какие-то непонятные вопросы, проконсультироваться по поводу целесообразности дальнейшего тестирования.
Немаловажно, чтобы медицинский центр, предлагающий услуги по генетическому тестированию, имел не только оборудование для тестов и проведения компьютерной обработки результата. Для эффективной интерпретации результатов необходимо и наличие врача-генетика, способного сопоставить результаты, полученные при обработке массива информации, с клиническими данными.
Оптимально, если по результатам ДНК-исследования пациент будет направлен на консультацию врача-генетика. Это поможет с разъяснением полученных данных, уточнением диагноза, расчётом повторного риска в семье. Однако основные рекомендации по лечению даёт не этот доктор, а профильные специалисты (неврологи, детские хирурги, педиатры, гематологи и т.д.). В некоторых случаях лечащий врач может сам связаться с клиническим генетиком.
Таким образом, чтобы тестирование оказалось максимально полезным, требуется следующее:
— Чёткое понимание того, что вы ожидаете от этого исследования. На какие вопросы он должен дать ответ?
— Консультация врача, включающая в себя осмотр, сбор анамнеза, формирование клинической гипотезы.
— Выбор теста (при необходимости — с помощью клинического генетика), обсуждение возможностей и ограничений для теста.
— Заполнение направления на исследование с указанием предварительного диагноза, данных анамнеза и обследования.
— Послетестовое консультирование с формированием окончательного диагноза, либо направление на дообследование.
Неправильное и неразумное использование тестов приводит к разочарованию, и это может дискредитировать современные исследования (давайте вспомним басню И.А. Крылова «Мартышка и очки»). Любой инструмент будет работать только в умелых руках, а полученная информация будет полезной лишь при грамотном истолковании.
#родоваятравма, #внутриутробнаяинфекция, #ДЦП, #ДжеймсУотсон, #генетик, #генетиквЕкатеринбурге, #генетиквМоскве, #генетикКудрявцева, #Геномед, #ДНКисследования, #микроделеционныесиндромы
Что ребенок наследует от отца? И при чем тут анализ ДНК
По мнению большинства обывателей, наследование индивидуальных черт строения тела, болезней и предрасположенностей к тем или иным видам деятельности – это генетическая рулетка. Однако, это не так. По данным исследований, проведенных британскими учеными, наследование генов от отца и матери происходит в равной мере, однако агрессивность последних различна. Отцовские гены имеют более выраженную агрессивность, именно поэтому ребенок так часто имеет сходные внешние черты с отцом.
Y-хромосома: что это?
Генотип мужчины можно схематично представить как XY, что означает различный состав половых хромосом у представителей мужского пола. Y-хромосома содержит сцепленные с ней аллельные гены, которые специфичны только для мужской ДНК.
Отцовская хромосома определяет пол ребенка
Пол ребенка формируется посредством передачи половой хромосомы от матери (всегда Х) и половой хромосомы от отца (может быть как Х, так и Y – вероятность того или иного исхода 50%). Если в процессе образования зиготы сперматозоид передаст Y-хромосому, то на свет родится мальчик, если X-хромосому, то появится девочка.
Механизм, отвечающий за передачу той или иной части ДНК мужчины, до сих пор неизвестен. Однако имеется статистический факт, согласно которому: если у родителей мужчины рождались преимущественно дочки, то скорее всего большинство его детей будут иметь женский пол, и, наоборот, если у родителей мужчины на свет появлялись в основном мальчики, то его дети будут иметь мужской пол. По поводу мужчин, у которых нет родных братьев и сестер, однозначно нельзя предсказать пол будущих детей.
Заболевания, передающиеся от отца к сыну
К сожалению, гены, связанные с Y-хромосомой, всегда имеют доминантный характер. Существует большое количество заболеваний, которые передаются только от отца к сыну:
Также существуют исследования, которые декларируют, что предрасположенность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы также передается от отца к сыну. Девочки не наследуют от отцов предрасположенность к развитию заболеваний, связанных с патологическими изменениями в функционировании сердечно-сосудистой системы.
Заболевания, передающиеся от отца к дочери
Девочки больше защищены от «некачественных» отцовских генов нежели мальчики. Проявление той или иной патологии зависит от характера аллельных генов, сцепленных с отцовской и материнской Х-хромосомой. Если патологические гены, передаваемые от отца, окажутся рецессивными, а мамины доминантными, то девочка будет носителем патологии, которая у неё не будет проявляться. Про рецессивные и доминантные гены в наследовании внешних признаков (цвет волос, глаз и прочее) можно прочитать в нашей статье.
Однако если папина Х-хромосома все же окажется доминантной, то у дочери могут развиться следующие патологии:
Отцовские гены определяют рост ребенка
Согласно современным научным данным рост ребенка определяется более чем восьмьюдесятью генами, которые наследуются от папы и от мамы. Однако существуют исследования, которые указывают на то, что рост ребенка в большей степени зависит от отцовских генов. Подтверждением данной теории является тот факт, что инсулиноподобный фактор роста (посредник действия гормона роста) экспрессируется генами, которые сцеплены с мужской хромосомой. Гены матери экспрессируют инсулиноподобный рецептор гормона роста, который посредством связывания соматотропного гормона, замедляет рост человека.
Важно отметить, что рост родителей прямым образом не коррелирует с ростом ребенка. Так, например, если мама ребенка высокая, а отец нет, то нельзя однозначно определить длину их будущего чада. Рост ребенка определяется «борьбой» генов матери и отца, которые отвечают за данный параметр.
Британские ученые в недавних исследованиях обнаружили занимательный факт: чем старше отец, тем более высокие получаются дети. На данный момент биологического обоснования этому факту нет, однако существует целый статистические перечень, подтверждающий обнаруженную в Англии закономерность.
Случай из нашей практики
К сожаление, к нам часто обращаются клиенты с целью провести тест на отцовство или материнство, в случае, когда у ребенка обнаруживается то или иное генетическое заболевание. Потому что не понимают, как, например, абсолютно здоровый отец может передать ребенку генетическое заболевание. Но это не совсем так. Оба родители могут иметь определенный набор генов, отвечающие за предрасположенность к конкретному заболеванию, и эти предрасположенности могу подавляться «нормальными генами». Например, если оба родители не болеют муковисцидозом, но являются носителями этого гена, то с вероятностью 25% у них может родится ребенок с таким заболеванием.
Гены и безумие: генетическое тестирование в психиатрии
Гены и безумие: генетическое тестирование в психиатрии
Гены — это фундамент, на котором выстраивается весь наш организм. Изменения в фундаменте, его дефекты могут привести к серьезным последствиям, например, к психическим расстройствам.
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Психиатрия на протяжении долгих лет была в стороне от всех основных отраслей медицины. Пока травматологи делали рентгеновские снимки, а терапевты изучали анализы крови, психиатры просто беседовали со своими пациентами и наблюдали за ними. Теперь на помощь психиатрам приходит генетика с ее современными технологиями.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Биомедицина сегодня и завтра» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Психиатрии всегда недоставало объективности. Несколько десятилетий назад пациенту могли сделать электроэнцефалографию или пневмовентрикулографию для исключения неврологического расстройства. А если оно подтверждалось, то пациент переходил в руки нейрохирургов или неврологов. Психиатры продолжали работать с теми пациентами, у кого ничего существенного обнаружить не удалось.
С увеличением и усложнением арсенала медицинских исследований психиатрия вроде бы стала заявлять свои права на применение их на регулярной основе, но на деле это не так. Например, мы знаем, что прогрессирование болезни Альцгеймера [1] сопровождается снижением объема гиппокампов — отделов мозга, связанных с памятью [2]. Также известно, что лечение противодементными препаратами может замедлить потерю гиппокампального вещества [3]. Возникает вопрос: как часто пациенту с деменцией делают МРТ головного мозга с подсчетом объема гиппокампов? Ответ лежит на поверхности: практически никогда.
Психические заболевания не берутся на пустом месте. Часто можно выделить провоцирующий социальный фактор в развитии расстройства, но не надо забывать и о биологических факторах. У каждого из нас есть гены, на основе которых строится сложная жизнь наших клеток, в том числе и нейронов. Для того чтобы понять насколько приложимым к реальности может быть генетическое тестирование в психиатрии, необходимо оценить его эффективность и полезность до внедрения в широкую практику. Нам нужно получить ответы на несколько вопросов. Их примерный список может выглядеть так:
Список можно дополнять в зависимости от обстоятельств, но общий вектор размышлений ясен. Предлагаемое исследование должно быть информативным, а его применение должно быть обоснованным с экономической точки зрения и морально приемлемым. Если нам удастся совместить эти факторы вместе, то генетическое тестирование при психических расстройствах будет иметь смысл.
Происхождение ненормальности
Фундаментальные генетические исследования при психических расстройствах могут принести значительную пользу. Молекулярные методы помогут в классификации психических расстройств, в уточнении их взаимоотношений так же, как они оказались полезны при определении и уточнении степени родства у растений, животных и микроорганизмов. Стоимость генетических исследований постепенно снижается [4], растет их доступность для рядового пользователя и системы здравоохранения в целом (рис. 1). Это означает, что обширные генетические исследования будут все больше и больше входить в повседневную практику исследователей и врачей.
Рисунок 1. Стоимость исследований генома за последние 15 лет значительно снизилась, опередив даже темпы закона Мура.
Диагностика психических расстройств построена на жалобах пациента и результатах осмотра, а не на данных инструментальных исследований. Сейчас в США реализуется проект RDoC (Research Domain Criteria), который направлен на выявление связей между конкретными генетическими вариантами и особенностями функционирования нормального мозга и мозга, затронутого психическим расстройством [5]. Накопление данных по этому проекту может привести к изменению классификации психических расстройств, подходов к их диагностике и лечению.
Сейчас методы генетического тестирования при психических расстройствах, в основном, ограничены поиском хромосомных нарушений (как, например, синдром Дауна) или определением моногенных заболеваний (как, например, ганглиозидоз) (рис. 2).
Рисунок 2. Кариотип пациента с синдромом Дауна. Красным обведена дополнительная 21-я хромосома (трисомия по 21-й хромосоме).
Эти нарушения в структуре ДНК хорошо известны уже десятилетия, и их выявление вошло в привычную медицинскую практику. Проблема психических расстройств заключается в том, что для подавляющего большинства из них нельзя найти конкретный ген, отвечающий за развитие болезни. Психические расстройства — это полигенные заболевания, развитие которых связано с нарушением функции сразу нескольких генов, а также изменениями в сети их взаимодействия. Кроме того, значительная часть случаев заболевания, например, при шизофрении, связана с возникновением мутаций de novo, которые не так уж легко определить [6].
Это приводит к тому, что в сфере генетических исследований появляются новые методы, позволяющие по-новому взглянуть на этот компонент патогенеза [7]:
В дополнение к этим методам можно исследовать белки, функционирующие внутри нервных клеток, и их взаимодействие. Анализ транскриптома перспективен для изучения генетики психических расстройств. Транскриптом — это совокупность всех РНК, которые производятся в клетке. Благодаря их изучению мы узнаем, какие белки, в каких вариантах и в каком количестве производятся клеткой. Альтернативный сплайсинг происходит в мозге чаще, чем в других органах [8], поэтому сама последовательность ДНК не способна дать нам достаточно информации о том, какие белки синтезируются на ее основе.
В свою очередь сумма генетических нарушений может дать больше, чем каждое из них по отдельности. Уже известны такие сетевые взаимодействия при шизофрении [9] и болезни Альцгеймера с поздним началом [10]. В обширном исследовании 2014-го года обнаружили около 4000 генов, связанных с возникновением расстройств аутистического спектра, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), шизофрении и X-сцепленных нарушений интеллектуального развития [11]. Из ряда этих генов выделили 435 наиболее значимых, которые содержали в общей сложности 789 несинонимичных однонуклеотидных замен (SNP). Как показал дальнейший анализ, обнаруженные генетические варианты могли повлиять на ряд важных процессов внутри нервной клетки (рис. 3). Подобные «перекрытия» были обнаружены и в других исследованиях. Например, в развитии пограничного расстройства личности и биполярного аффективного расстройства вовлечен ряд одинаковых генов, например DPYD и PKP4 [12]. Кроме того, при расчете полигенного риска развития некоторых психических расстройств обнаружили их генетическую близость (рис. 4).
Рисунок 3. Самые разные психические расстройства имеют общие молекулярные основы на уровне белков. Представлены 13 модулей протеинов, вовлеченных в ключевые процессы внутри нейронов. Модули со значительными различиями в частоте первичных генов-кандидатов обозначаются звездочкой. Линии с числами — взаимодействия белков между модулями. Условные обозначения: ASD — расстройства аутистического спектра, ADHD — синдром дефицита внимания и гиперактивности, SZ — шизофрения, XLID — X-сцепленные нарушения интеллектуального развития.
Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Рисунок 4. При расчете полигенного риска биполярного аффективного расстройства, шизофрении и депрессии обнаружено, что часть генов, ответственных за развитие одной болезни, вовлечена в патогенез других психических расстройств. Условные обозначения: Mean standardized PRS — средняя стандартизованная оценка полигенного риска, BOR — пограничное расстройство личности, BIP — биполярное аффективное расстройство, SCZ — шизофрения, MDD — депрессия.
Отход от поиска конкретных генов приводит к поиску связи между эндофенотипами при шизофрении и изменениями в обширных областях генома [13]. Эндофенотип — это совокупность поведенческих или физиологических признаков, которая является устойчивой и стабильно связана с конкретными изменениями в генетических данных. При этом сами признаки не достигают уровня симптома. Скорее всего, к ним подходит термин «особенность». К эндофенотипам, например, ученые относят нарушение распознавания эмоций и проблемы с тем, как пациент управляет своими движениями. Проблемы с распознаванием эмоций оказались связаны с изменениями на участке хромосомы 1p36, где находится ген, кодирующий серотониновый рецептор 6-го типа. Этот рецептор является мишенью для типичных и атипичных антипсихотиков — препаратов, которые показывают высокую эффективность при лечении шизофрении.
В целом, ситуация с генетическими исследованиями в происхождении психиатрической патологии неутешительна. Слишком много генов влияют на развитие психических расстройств. При этом они оказывают слишком слабые эффекты, требующие новых математических методов для их анализа. Слишком сложные исследования требуются для определения этих слабых связей: они пока малодоступны в широкой практике.
Проверка совместимости
Генетические исследования при психических расстройствах не ограничиваются только поиском причин болезни и их различий. Сейчас все большую популярность приобретает фармакогенетическое тестирование — обнаружение особенностей ферментов, которые задействованы в метаболизме лекарственных средств. В нашем организме есть удивительные труженики — семейство ферментов под названием «цитохром p450». Это семейство включает более 50 ферментов, 6 из которых вовлечены в метаболизм около 90% всех медицинских препаратов [14]. Вот эти ударники метаболического фронта: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5. Для метаболизма психотропных лекарственных препаратов большое значение имеют CYP2C19 и CYP2D6.
Так, например, 85% антидепрессантов и 40% нейролептиков метаболизирует фермент CYP2D6 [15]. Это находит свое отражение в частоте развития специфических побочных эффектов при использовании психотропных препаратов. Пациенты с высокой активностью CYP2D6, получающие терапию нейролептиками, больше предрасположены к развитию поздней (тардивной) дискинезии, чем те, у кого этот фермент работает менее активно [16]. Поздняя дискинезия представляет собой специфический синдром, вызванный длительным приемом нейролептиков и сохраняющийся после их отмены. При его развитии у пациента появляются насильственные, повторяющиеся движения языка и губ. При тяжелых формах вовлекаются другие группы мышц: у пациента возникают насильственные движения туловища, конечностей. Эти проблемы могут сочетаться с неусидчивостью, тремором и лекарственным паркинсонизмом. Коррекция поздней дискинезии при помощи лекарственных средств — это сложная задача. По этой причине обычно прикладываются усилия по ее предотвращению. Есть данные, которые указывают, что недостаточная активность CYP2D6 может привести к злокачественному нейролептическому синдрому [17]. После приема нейролептиков пациент начинает жаловаться на подъем температуры. У него фиксируется выраженное повышение тонуса мышц, выраженные изменения частоты пульса и артериального давления, а также нарушения сознания различной степени. Это одно из тех редких состояний в психиатрии, которое само по себе может привести к смерти пациента.
Существующие фармакогенетические данные в психиатрии связаны с работой ферментов CYP2C19 и CYP2D6 [18]. Генетическое тестирование может определить скорость работы ферментов в зависимости от того, какая аллель гена представлена у человека и в каком количестве копий. К функциональным вариантам CYP2D6 относятся варианты CYP2D6*1, CYP2D6*2 в любых сочетаниях с другими аллелями. Если этот ген имеет дополнительные копии, то фермент работает слишком активно, что переводит его обладателя в группу «ультрабыстрых» метаболизаторов. «Промежуточные» и «медленные» метаболизаторы по CYP2D6 могут иметь повышенный риск развития побочных эффектов, а значит, требуют меньших доз препаратов при лечении психических расстройств. По активности фермента CYP2C19 людей также можно разделить на «ультрабыстрых», «экстенсивных», «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов. Распространенность различных аллелей меняется в зависимости от расы, к которой принадлежит пациент.
Ферменты CYP2C19 и CYP2D6 играют ключевую роль в метаболизме трициклических антидепрессантов, среди которых необходимо упомянуть амитриптилин. Его широко используют психиатры, неврологи и терапевты при самых различных заболеваниях. В ходе метаболизма амитриптилин претерпевает трансформации, приводящие к изменению его влияния на психическое состояние (рис. 5) [18]. Амитриптилин как третичный амин оказывает выраженное воздействие на серотониновую систему. Благодаря воздействию CYP2C19, он превращается в нортриптилин, который активно вмешивается в работу норадреналиновой передачи. Чем активнее работает фермент, тем слабее «серотониновый» компонент воздействия амитриптилина и тем сильнее норадреналиновый. Так как CYP2D6 вовлечен в метаболизм трициклических антидепрессантов, его активность влияет на способность препаратов воздействовать на состояние пациента. У «ультрабыстрых» метаболизаторов по CYP2D6 терапию рекомендуют начинать не с этого класса препаратов. Если пациент с такими особенностями метаболизма получает терапию трицикликами, то необходимо регулярно оценивать концентрацию препарата в плазме. Для «медленных» метаболизаторов рекомендации такие же. Если им приходится принимать трициклические антидепрессанты, то начальная доза должна составлять 50% от рекомендованной стартовой. Схожие рекомендации существуют и для CYP2C19 [18]. При этом не надо думать, что генетическое тестирование обсуждаемых ферментов — это какая-то экзотика. В 2005 году FDA одобрила систему AmpliChip CYP450, которая дает данные по генетике этих ферментов. Отдельные исследования генов CYP2C19 и CYP2D6 доступны и в нашей стране.
Рисунок 5. В организме человека амитриптилин при помощи фермента CYP2C19 превращается в нортриптилин, активный метаболит амитриптилина. CYP2D6 участвует в превращении обеих молекул в неактивную форму.
Еще одним примером уже существующего фармакогенетического тестирования, направленного на предотвращение редких, но опасных побочных эффектов, является скрининг маркера HLA-B*1502 у лиц азиатского происхождения. При терапии карбамазепином у пациентов, имеющих этот ген, повышается риск развития синдрома Стивенса—Джонсона, потенциально смертельного поражения кожи, при котором клетки эпидермиса отделяются от дермы [19]. FDA рекомендует проводить определение маркера HLA-B*1502 перед началом терапии карбамазепином.
Многие знания — многие печали?
Каждый раз, когда речь заходит о внедрении и использовании диагностического метода в медицинскую практику, необходимо оценить его полезность. Если мы начнем проводить генетические тесты пациентам с психическими расстройствами, будет ли это полезно для них? Получим ли мы какую-то значимую информацию для диагностики и лечения этой группы заболеваний?
На текущем этапе развития генетики психических расстройств польза от них сомнительна. Слишком много неопределенных и плохо применимых на практике результатов дают исследования даже с большой выборкой. Главной причиной этого является кардинальное отличие психических расстройств от моногенных заболеваний. В классическом случае моногенного заболевания (например, болезни Гентингтона) достаточно проанализировать структуру одного гена, чтобы понять, есть у пациента это расстройство или нет. С такой же определенностью это будет работать для прогнозирования развития болезни Гентингтона у потенциального носителя гена. Можно вспомнить Тринадцатую из сериала «Доктор Хаус», которая одним анализом выяснила, разовьется у нее болезнь Гентингтона или нет [20].
Психические расстройства имеют другую генетическую основу. Это полигенные заболевания, развитие которых связано с изменением работы многих генов одновременно. Выявление каждого из этих генов не принесет важной диагностической информации для врача, по крайней мере, на текущем этапе развития этой области знаний. Также мало смысла сейчас в прогнозировании риска развития психического расстройства на основе генетических исследований у каждого человека и родственников уже известных пациентов. В развитии психических расстройств большую роль играют средовые факторы — социально-экономическое положение, серьезные потрясения в жизни, место проживания человека. Неопределенная информация, которую получит человек, не страдающий психическим расстройством, приведет к повышению тревоги у него за свое здоровье, а это излишнее беспокойство может спровоцировать возникновение у него болезни («Я беспокоился, что сойду с ума, и в итоге сошел с ума»). Другой стороной выявления у человека подобных генетических рисков является негативное отношение к нему со стороны окружающих («У него есть гены шизофрении, а значит, он в любой момент может стать шизофреником»). Это будет существенно осложнять жизнь человека. Хотя риск сам по себе может быть незначительным, все слова и решения человека могут быть восприняты через призму его потенциального безумия. Человек с просчитанным риском психического расстройства может быть признан больным еще без самой болезни. Польза тут, конечно, сомнительна.
Подобная проблема хорошо иллюстрируется исследованиями гена 5-HTTLPR (серотониновый транспортер), который часто связывают с риском антисоциального поведения (агрессия, преступления против собственности). Короткая версия гена с небольшим количеством повторов в его структуре делает человека уязвимым к внешним проявлениям угрожающих ситуаций и провоцирует повышенную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [21]. В итоге подросток-обладатель короткой версии гена 5-HTTLPR будет с большей вероятностью демонстрировать антисоциальное поведение, чем тот, у кого есть длинный вариант этого гена. Пока все ясно: возьмем всех подростков, протестируем их на этот ген. Затем сформируем группу риска и будем вести за ней пристальное наблюдение, чтобы предотвращать преступления и попадание этих молодых людей в тюрьму. Как говорится, было гладко на бумаге да забыли про овраги. «Оврагом» в этом случае выступают факторы среды, в частности, социально-экономические условия, в которых растет подросток. Если мы говорим о неблагополучных районах, то в них преобладающие влияние на антисоциальное поведение оказывают экономические и социальные факторы (безработица, уровень образования) [22]. Значит, для предотвращения преступлений необходимы интервенции на уровне всей местности, меры, улучшающие социальный климат в целом. Влияние вариантов гена 5-HTTLPR становится заметным при благополучных социально-экономических условиях. Получается, что «генетических» хулиганов надо искать не в трущобах и гетто, а среди представителей среднего класса и обеспеченных горожан, что несколько обескураживает.
Развитие генетических исследований в сфере психических расстройств будет продолжаться. Благодаря проведенным исследованиям, у нас есть данные по фармакогенетике, которые позволяют с умом подобрать лечение, чтобы избежать побочных эффектов и достичь хорошего результата терапии. Расчет рисков развития болезни и диагностика психических расстройств пока остаются сложной и недостижимой на практике задачей. Будем надеяться, что со временем это изменится.