М холиноблокирующий эффект что это
Бронхолитические препараты в терапии болезней органов дыхания
В структуре болезней органов дыхания хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) являются ведущими причинами заболеваемости и смертности. Патофизиологическую основу обеих нозологических форм составляет бронхиальная обструк
В структуре болезней органов дыхания хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) являются ведущими причинами заболеваемости и смертности.
Патофизиологическую основу обеих нозологических форм составляет бронхиальная обструкция, для купирования или коррекции которой требуется назначение бронхолитической терапии. Это положение закреплено в международных и национальных руководствах по диагностике и лечению БА и ХОБЛ [1–6].
Необходимо отметить, что БА и ХОБЛ представляют собой два самостоятельных заболевания, которые имеют различные этиологию, патогенез, прогноз, а также требуют разных подходов к лечению. Так, в частности, вентиляционные нарушения при БА характеризуются обратимой бронхиальной обструкцией и бронхиальной гиперреактивностью, что обусловливает целесообразность применения бронхолитиков, использующихся при этом заболевании. Напротив, бронхиальная обструкция при ХОБЛ неуклонно прогрессирует и обратима лишь частично. Последнее обстоятельство аргументирует целесообразность клинического применения бронхолитиков и при этом заболевании.
Естественно, что указанные различия между БА и ХОБЛ требуют дифференцированного подхода как к выбору конкретных бронхолитиков, так и к тактике их назначения. Так, если больным ХОБЛ бронхолитики назначаются преимущественно на постоянной основе, то пациентам с БА — чаще «по требованию» и/или в сочетании с базисной противовоспалительной терапией (глюкокортикостероидами или кромонами).
Современные бронхолитические препараты можно разделить на три группы, перечисленные ниже в том порядке, в котором они внедрялись в клиническую практику.
Антихолинергические препараты. На протяжении многих тысячелетий при необходимости лечения болезней органов дыхания применялись средства народной медицины. Упоминания об использовании растений семейства пасленовых были найдены еще в древнеегипетских папирусах. Гиппократ рекомендовал людям с болезнями легких применение курений и дымов порошков, приготовленных из высушенных корней и листьев белладонны (Atropa belladonna), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyoscyamus niger). Недавними исследованиями было установлено, что эффект от курения антиастматических сигарет, содержащих листья Datura stramonium, сопоставим с таковым при применении современных бронхолитических средств [7].
К началу XIX в. уже было известно антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, несколько позже ученые установили роль парасимпатической нервной системы в развитии бронхоспазма, а с середины 19-го столетия холиноблокаторы — атропин и синтезированный вскоре платифиллин — становятся «золотым стандартом» в лечении БА. Широкое использование холинолитиков по этому показанию продолжалось до 70-х гг. XX в. Лишь с появлением мощных селективных β2-агонистов, а также метилксантинов атропин утратил свое значение в лечении больных БА. Этому в немалой степени способствовало и наличие большого количества нежелательных явлений, сопутствующих введению препарата: сухость во рту, нарушения мукоцилиарного клиренса, мидриаз и др. [8].
В 70-х гг. XX в. были выделены и классифицированы мускариновые рецепторы в дыхательных путях человека (М1-, М2-, М3-рецепторы). Установление важной роли парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при БА дало толчок к дальнейшим разработкам антихолинергических лекарственных средств, что привело к созданию принципиально нового препарата — ипратропия бромида [8, 9]. Однако при проведении клинических исследований у больных БА его эффективность оказалась невелика. Напротив, препарат продемонстрировал отчетливый клинический и в ряде случаев бронхолитический эффект у больных ХОБЛ. Таким образом, удалось доказать частичную обратимость бронхиальной обструкции при ХОБЛ и впоследствии установить две ее патофизиологические составляющие — обратимую и необратимую.
Обратимый («бронхолитический») компонент бронхиальной обструкции представлен воспалительным отеком слизистой дыхательных путей, аккумуляцией клеток воспаления, слизи и плазмы в просвете бронхов, спазмом гладкой мускулатуры, которые в основном контролируются парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы, тонус которой при ХОБЛ закономерно повышен [10].
Необратимый («эмфизематозный») компонент бронхиальной обструкции обусловлен развитием и прогрессированием эмфиземы легких и так называемой болезни мелких бронхов (снижение эластической тяги легочной ткани вследствие неравномерной преимущественно центриацинарной эмфиземы, ранний экспираторный коллапс, деформация и сужение мелких бронхов). Предполагалось, что данные структурные изменения не могут служить точкой приложения бронхолитических и/или противовоспалительных лекарственных средств. Однако в дальнейшем удалось установить, что именно эти изменения в паренхиме легких обусловливают формирование гиперинфляции легких с развитием «воздушной ловушки», приводящей к нарушению опорожнения альвеол во время выдоха (наиболее наглядно этот патофизиологический феномен можно продемонстрировать при выполнении физических нагрузок). Именно этот механизм и объясняет развитие таких кардиальных симптомов ХОБЛ, как выраженная одышка и снижение толерантности к физической нагрузке, заметно ухудшающих качество жизни данной категории пациентов [11].
Наиболее известным и широко распространенным лекарственным средством из числа ингаляционных антихолинергических препаратов в настоящее время является ипратропия бромид. Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического действия. При этом важно отметить, что чувствительность М-холинорецепторов с возрастом не уменьшается. Вот почему в рекомендациях по ведению больных ХОБЛ подходы к назначению этого препарата определяют следующим образом: лечить «так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту» [2].
Продолжительность действия ипратропия бромида — 4–6 ч, в результате чего возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), поэтому иногда проблематично контролировать возможные ухудшения бронхиальной проходимости в ночные или предутренние часы. Подобно атропину, ипратропия бромид не является селективным холиноблокатором и одинаково быстро блокирует все три типа мускариновых рецепторов, поэтому следует бдительно наблюдать за пациентом, так как блокада М2-рецепторов иногда может приводить к парадоксальной бронхоконстрикции [9].
Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропия бромид, зарегистрированный в России в 2003 г. Особенности химической структуры препарата объясняют своеобразие его взаимодействия с мускариновыми рецепторами, а именно уникальную кинетическую селективность, т. е. различия в скорости блокирования, соответствующих подтипов мускариновых рецепторов, а также увеличение продолжительности действия [12, 13].
В ходе проведенных исследований, в частности, было показано, что длительная бронходилатация (
24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции тиотропия бромида, сохраняется и при длительном его приеме (на протяжении 12 мес) [14, 15]. Уже через 30 мин после первой ингаляции увеличивались показатели объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), в дальнейшем не снижавшиеся в течение последующих 24 ч. Наибольший бронхолитический эффект отмечался ко второй неделе лечения тиотропия бромидом.
Продолжительная терапия тиотропия бромидом (в течение 12 мес) сопровождается оптимизацией показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни пациентов [16]. При этом отчетливо уменьшалась выраженность одышки. Известный пульмонолог P. Jones высоко оценил возможности симптоматического контроля с помощью ингаляций тиотропия бромида, отметив его саногенетический эффект: больные, длительно принимавшие препарат, более не испытывали одышки при физической нагрузке и передвигались в темпе, характерном для их возраста [17]. Регресс одышки объясняется уменьшением гиперинфляции легких и размера «воздушной ловушки». При этом в рамках длительного лечения больных ХОБЛ удалось продемонстрировать терапевтическое превосходство тиотропия бромида над ипратропия бромидом [18].
Важное преимущество ингаляционных антихолинергических препаратов — минимальная частота и выраженность нежелательных явлений. Самое распространенное из них — сухость во рту, как правило, не приводит к прекращению приема лекарственных средств [16, 18].
Метилксантины. В течение многих десятилетий метилксантины (теофиллин и др.) применяются при лечении больных БА, хотя механизм их действия длительное время оставался неясным. В 1859 г. появилось сообщение доктора Hyde Salter о том, что чашка крепкого кофе способна купировать приступ БА. В 1888 г. был выделен теофиллин из листьев чая. Длительное время подход к использованию теофиллина был чисто эмпирическим и только после уточнения механизма его действия в конце 1930-х гг. препарат получил широкое распространение. Бронхолитический эффект теофиллина осуществляется посредством ингибирования изоформ фосфодиэстеразы с последующим увеличением внутриклеточного содержания цАМФ и релаксацией гладких мышц дыхательных путей. Кроме того, установлены иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты теофиллина, что позволяет назначать данное средство в рамках монотерапии при невозможности применения ингаляционных противовоспалительных и/или бронхолитических препаратов. Кратковременный прием пролонгированных теофиллинов в течение 6–12 нед сопровождается улучшением показателей симптоматического контроля над заболеванием, увеличением ОФВ1 [19, 20].
Обсуждая возможности применения теофиллина у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями, важно учитывать и его внелегочные эффекты: улучшение периферической вентиляции, уменьшение развития «воздушных ловушек», улучшение функции диафрагмы, особенно при гиперинфляции легкого, улучшение (восстановление) мукоцилиарного клиренса, дилатацию артерий малого круга кровообращения, снижение давления в легочной артерии и гемодинамическую «разгрузку» правых отделов сердца, повышение физической работоспособности.
В то же время известно, что метаболизм теофиллина подвержен значительным изменениям. Так, у курильщиков, лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, больных, принимающих рифампицин или противосудорожные препараты, клиренс теофиллина ускорен, а значит, при использовании стандартного режима дозирования плазменная концентрация препарата может не достигать терапевтических показателей. Напротив, с возрастом, при наличии артериальной гипоксемии (РаО2
И. Л. Клячкина, кандидат медицинских наук, доцент
ГИУВ МО РФ, Москва
М-холиноблокаторы в лечении гиперактивного мочевого пузыря
Как правило, распространенность ГАМП недооценивается, так как подавляющее большинство исследований включает пациентов только с одним из симптомов императивного недержания мочи (14, 16). С возрастом значительно увеличивается число больных с различными расстройствами функции нижних мочевых путей, особенно это относится к ГАМП (рисунок 1) (8, 20).
Некоторые современные данные отображают тот факт, что роль М2-рецепторов может быть более резко выраженной с возрастом. Полагают, что указанные рецепторы могут играть важную роль в возрастзависимом повышении ответа a1-адренорецепторов в тканях мочевого пузыря, а облегчение контрактильного ответа, связанного с a1А-адренорецепторами может быть причиной гиперактивности мочевого пузыря у пожилых людей.
Для клинического проявления гиперактивности детрузора характерны безотлагательные (императивные) позывы на мочеиспускание, поллакиурия, ноктурия и неудержание мочи при позыве (или ургентное недержание мочи) (рисунок 2). Возникая в любой период времени и зачастую в неудобном месте, указанные симптомы приносят значительное беспокойство больным.
Недержание мочи, или даже неудержание мочи, может быть также следствием нестабильности уретры, обусловленной колебаниями максимального уретрального давления более 15 см водн. ст. Неудержание мочи не является обязательным условием для постановки диагноза ГАМП, так как у половины пациентов отмечаются только сенсорные симптомы: частые дневные и ночные мочеиспускания, императивные позывы. Этот вариант симптомокомплекса получил название сухого ГАМП.
Следует иметь в виду, что наличие детрузорной гиперактивности, выявленной при уродинамическом исследовании, не означает, что больной должен страдать недержанием мочи. К примеру, бессимптомная детрузорная гиперактивность регистрируется у 42% здоровых женщин старше 65 лет (20). В случае присоединения императивного недержания мочи принято говорить о влажном, или мокром, ГАМП (14, 20, 22).
С возрастом исследователи отмечают значительное увеличение доли мокрого ГАМП. В возрасте от 65 до 74 лет ургентное недержание мочи отмечают до 20% женщин. По данным шведского исследования, у пожилых людей 75 лет и старше ургентным недержанием мочи страдают 42% женщин и 35% мужчин (Stenzelius K., Mattiasson A., Hallberg I.R., Westergren A.,2004).
С возрастом частота симптомов возрастает до 30% у лиц старше 65 лет и до 40% после 70 лет. В европейских странах почти 22 млн человек страдают этим тяжелым заболеванием, но лишь 27% из них получают лечение, что свидетельствует о недостаточной оценке проблемы как пациентами, так и медицинскими работниками (20).
Распространенность учащенного мочеиспускания и императивных позывов одинакова среди мужчин и женщин, а императивное недержание мочи чаще встречается у женщин старших возрастных групп. Этиология и патогенез императивных расстройств мочеиспускания, обусловленных гиперактивностью мочевого пузыря, до настоящего времени не ясны. Существует несколько теорий развития данного заболевания. Нервная дегенерация является общим признаком развития нестабильного мочевого пузыря. Возможно, детрузорная гиперактивность обусловлена возрастными изменениями не только в мочевых путях, но и в центральной нервной системе (ЦНС). Очевидно, что различные изменения как в периферической нервной системе, так и в ЦНС могут быть причиной гиперактивности детрузора.
Существует мнение, что этиология ГАМП связана с качественными изменениями самой гладкой мускулатуры. В норме в мочевом пузыре гладкомышечные клетки находятся в состоянии спонтанной активности. Во время наполнения, тем не менее, их активность не синхронизирована, потому что каждая из клеток связана лишь с несколькими из своих соседей, и нет особой взаимосвязи между отдельными пучками. Синхронная активация, наблюдаемая во время мочеиспускания, невозможна без густой плотной иннервации, и большое количество гладкомышечных клеток должно быть активировано с помощью нервных импульсов.
Elbadawi A. и соавт. (1997) использовали электронную микроскопию для исследования образцов тканей, полученных в результате биопсии у пожилых пациентов с дисфункцией мочеиспускания, подтвержденной уродинамическим исследованием. Исследователи описали так называемую размыкательную модель, или разобщенный паттерн, выявленный у пациентов с ГАМП. Особенность данной модели состояла в умеренном расширении межклеточных пространств, наличии редких промежуточных связей между клетками, но отличалась избыточным содержанием особых характерных выступающих сочленений и тесным прилеганием клеточных опор. Было высказано предположение, что выступающие сочленения и клеточные границы-опоры осуществляют непосредственное связывание между отдельными гладкомышечными клетками и что они вовлечены в генерацию мышечного сокращения у пациентов с ГАМП. У 5 пациентов, участвующих исходно в этом исследовании со стабильностью детрузора, со временем развилось состояние гиперактивности детрузора. Ультраструктурные исследования новых материалов биопсии показали наличие так называемой размыкательной модели в отличие от предыдущей биопсии, проведенной у тех же пациентов (Elbadawi A., Hailemariam S., Yalla S.V., Resnick N.M., 1997).
У пожилых мужчин развитие симптомов ГАМП часто сопровождается инфравезикальной обструкцией (ИВО) в результате заболеваний простаты. Около 60% мужчин с ИВО отмечают симптомы ГАМП. Точного объяснения взаимосвязи между инфравезикальной обструкцией и ГАМП пока нет. По данным Wein A.J. (2003), ГАМП встречается у 52-80% мужчин с ИВО вследствие гиперплазии простаты, а у 38% мужчин он продолжает иметь место и после хирургического устранения обструкции.
Существующие исследования указывают на ряд неврологических изменений (Steers W.D., De Groat W.C., 1988, Sibley G.N.,1987) и увеличение a-адренергической активности в результате ишемии детрузора (Perlberg S., Caine M., 1982) вследствие его гипертрофии на фоне ИВО. При гипертрофии детрузора, возникшей в результате обструкции, увеличиваются метаболические потребности в сочетании с уменьшением притока крови, что приводит к аноксии и гибели нейронов (Levin R.H. et al., 1999). Более того, имеются данные о том, что плотность холинергических нервных волокон в детрузоре на 60% меньше в группе больных с ДГПЖ и ИВО по сравнению с группой больных того же возраста и отсутствием ИВО. Авторы считают, что значительное снижение плотности нервных волокон в ответ на ИВО вследствие ДГПЖ может привести к нарушению нейромышечного контроля мочевого пузыря.
Большая роль в развитии императивных нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии уделяется дефициту эстрогенов и связанным с ним атрофическим изменениям в уротелии, дистрофическим изменениям в мышце мочевого пузыря (2-4). Возможно, это является причиной сенсорных симптомов, сопровождающих сухой ГАМП (поллакиурии, ноктурии, императивного позыва к мочеиспусканию). 70% женщин связывают их появление с наступлением климактерия (16), что рассматривают как один из основных факторов риска развития ГАМП у женщин. По данным Versi E. с соавт. (1995), частота стрессового недержания мочи у женщин снижается с увеличением длительности постменопаузы, и одновременно с увеличением возраста нарастает частота детрузорной гиперактивности. Некоторые исследования показали, что отдельные нейроны в спинном мозге содержат эстрогеновые рецепторы и являются мишенями для эстрогенов. Присутствие эстрогеновых рецепторов в нейронах центральных областей головного мозга повышает возможность того, что эндокринные возрастные изменения могут действовать через супраспинальный контроль мочеиспускания.
Развитие гипоксии детрузора и, как следствие ее, метаболических нарушений в его структуре нарушает его сократительную способность. Это позволяет предположить, что ишемия и гипоксия могут лежать в основе повреждения интрамуральных нейронов и приводить к изменению функции гладкой мускулатуры мочевого пузыря у пациентов с гиперактивностью детрузора. Ишемия приводит к апоптозу гладкомышечных клеток, кроме того, к нарушению нервной проводимости. Нервная ткань более чувствительна к ишемии, чем гладкая мускулатура, и некоторые из этих повреждений практически необратимы. Нервная дегенерация является общим признаком развития нестабильного мочевого пузыря. При гипертрофии детрузора, возникшей в результате обструкции, увеличиваются метаболические потребности в сочетании с уменьшением притока крови, что приводит к аноксии и гибели нейронов (Levin R.H., 1999).
Abrams P. (1985) считает, что гиперактивность детрузора у больных с ДГПЖ является не результатом ИВО, а следствием возрастных изменений в стенке мочевого пузыря. Несмотря на противоречивость данных, следует признать, что как возраст, так и ИВО могут привести к постсинаптической денервации мочевого пузыря. Это обстоятельство еще раз подчеркивает важную роль нервной системы в контроле за накопительной функцией мочевого пузыря.
Роль наследственных факторов изучается, а ряд современных исследований свидетельствует о возможности генетических изменений при наличии ГАМП.
Согласно классической физиологической концепции, функция мочевого пузыря обеспечивается антагонистическим взаимодействием симпатического и парасимпатического отделов нервной системы (14). Симпатический отдел ответственен за расслабление детрузора и сокращение уретрального сфинктера, парасимпатический – за сокращение детрузора и расслабление сфинктера. Активация той или иной системы определяет состояние нижних мочевых путей. Рецепторы в области окончаний симпатических нервов мочевого пузыря и мочеиспускательного канала в зависимости от физиологических эффектов, возникающих при их стимуляции, разделяются на a- и b-адренорецепторы.
Стимуляция a-адренорецепторов приводит к сокращению гладкомышечных волокон указанных отделов мочевых путей и увеличению уретрального сопротивления. Стимуляция b-адренорецепторов вызывает торможение активности детрузора и его физиологическую адаптацию к поступающему объему мочи. Адренергические ингибиторные нейроны в основном отходят от n. hypogastricus, в то время как возбуждающие нервы, как полагают, отходят от тазового нерва и относятся к холинергическому типу. Рецепторы системы парасимпатических (холинергических) нервов равномерно расположены в мышечной стенке мочевого пузыря и почти не встречаются в области его основания и уретры. Стимуляция этих рецепторов вызывает сокращение детрузора.
В настоящее время известно пять молекулярных подтипов мускариновых М-холинорецепторов, и ткани могут содержать разное количество разных подтипов (таблица 1).
Например, гладкая мускулатура мочевого пузыря человека содержит смешанные популяции М2 и М3 подтипов. Особого внимания заслуживают М3-рецепторы, посредством которых осуществляется передача импульса на сокращение детрузора, и М2-рецепторов, воздействие на которые препятствует расслаблению его гладкой мускулатуры. Основное количество мускариновых рецепторов в мочевом пузыре приходится на М2 подтип (80%). Известно, что М2-рецепторы составляют 4/5 всех мускариновых рецепторов мочевого пузыря.
Стимуляция М3-рецепторов ацетилхолином приводит к гидролизу фосфоинозитола и в конечном счете к аккумуляции внутриклеточного кальция и сокращению гладкой мускулатуры. Активация М2-рецепторов ведет к ингибированию аденилатциклазы и возвращает симпатически-ассоциированное расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря. В конечном результате это обусловливает наиболее эффективное полное опорожнение мочевого пузыря.
Некоторые современные данные отображают тот факт, что роль М2 мускариновых рецепторов может быть более резко выраженной с возрастом. Преобладание активности холинорецепторов парасимпатического отдела вегетативной нервной системы характеризует уменьшение физиологической емкости мочевого пузыря в фазу наполнения, быстрое нарастание при этом детрузорного давления, а также повышение внутрипузырного и детрузорного давлений в фазу опорожнения с увеличением максимальной объемной скорости потока мочи и сокращением времени мочеиспускания.
О превалировании активности b-адренергических элементов симпатического звена ориентируются по увеличению физиологической емкости мочевого пузыря и снижению при этом максимальных значений внутрипузырного и детрузорного давлений. Наличие некоординированных сокращений детрузора расценивается как свидетельство повышенной активности мускарино-чувствительных холинергических нейроструктур, равномерно расположенных во всем теле детрузора. Известно, что функция нижних мочевых путей осуществляется благодаря тесному антагонистическому взаимодействию адрено- и холинорецепторов симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Поэтому понятно, что при поражении или функциональной недостаточности хотя бы одного вида рецепторов вся эта система гармоничного равновесия непременно нарушается ввиду превалирования действия противоположной группы рецепторов (11).
Согласно современным представлениям в нижнем мочевом тракте обнаружено много рецепторов для различных трансмиттеров, включающих такие, как оксид азота и субстанция Р. Различные ко-трансмиттеры и нейромодуляторы имеют стимулирующий эффект на гладкую мускулатуру мочевого пузыря, такие как АТФ, субстанция Р, GABA, NPY и различные другие. Возможное наличие различных нейротрансмиттеров и модуляторов в нижнем мочевом тракте много дискутировалось в течение последних двадцати лет.
Связь гиперактивности детрузора с повышением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы доказана и объясняет лечебный эффект применения блокаторов периферических мускариночувствительных холинорецепторов. На их фоне влияние парасимпатического звена ослабевает, а симпатического возрастает, тем самым снижается внутрипузырное давление, снижаются или подавляются некоординированные сокращения детрузора, увеличивается эффективная емкость мочевого пузыря и улучшается адаптационная функция детрузора (5, 6).
Фармакотерапия – один из самых распространенных методов лечения ГАМП. Согласно рекомендациям это метод выбора. Затем следует поведенческая терапия, физиотерапия и остальные виды лечения. Медикаментозный метод вызывает интерес прежде всего благодаря своей доступности, возможности длительного применения и индивидуального подбора дозы и режима лечения. Патогенетическая фармакотерапия должна быть ориентирована на возможные механизмы развития ГАМП – миогенный и нейрогенный. Фармакологическое лечение гиперактивности мочевого пузыря представляет собой сложную проблему. Вопросом симптоматического лечения этого состояния занимались и отечественные, и зарубежные ученые.
Для лечения ГАМП наиболее часто применяют антихолинергические препараты, впервые предложенные Langworthy O. (1936), нарушающие проведение импульсов в парасимпатических ганглиях или препятствующие взаимодействию парасимпатического медиатора ацетилхолина с М-холинорецепторами (Diokno А. Lapides J., 1972). Большинство из этих препаратов вызывают неизбежные нежелательные явления, что обусловливает необходимость поддержания врачом баланса между преимуществами и недостатками препаратов. Антимускариновое действие обычно вызывает сухость во рту, запоры, трудности аккомодации, сонливость. Препараты нельзя назначать пациентам с нарушенным оттоком мочи из мочевого пузыря (обструктивной уропатией), обструкцией кишечника, язвенным колитом, глаукомой или миастенией. В нормальном мочевом пузыре сцепление между пучками мышечных волокон гарантирует, что возникновение диффузной активности не приведет к повышению давления в мочевом пузыре. В нестабильном (гиперактивном) мочевом пузыре эти связи усилены, что приводит к возникновению волны диффузного возбуждения, императивному позыву и неконтролируемым сокращениям детрузора. Эта гипотеза объясняет эффективность антимускариновых препаратов при ургентном недержании мочи. Если часть ганглиев возбуждается непосредственно сенсорными нервами, то подавление этого эффекта должно привести к устранению как императивных позывов, так и нестабильных сокращений.
Один из самых известных антихолинергических препаратов – атропин, который имеет выраженное системное действие. И хотя некоторые пилотные исследования показали достоверную эффективность и безопасность его внутрипузырного применения при гиперрефлексии, самый распространенный метод введения в настоящее время – это электрофорез. Отсутствие селективности действия препарата, вне всякого сомнения, становится негативным фактором, так как определяет низкую эффективность его терапевтических доз в отношении симптомов гиперактивности. Препарат в настоящий момент представляет больше исторический интерес, и его практически не применяют в лечении гиперактивности детрузора.
Fowler С. (1996) предложил препарат антихолинергического действия – оксибутинин. Ранее оксибутинин, обладающий антимускариновым, антиспазматическим и местным анестезирующим действием, назывался «золотым стандартом» в лечении ГАМП, хотя не все из вышеперечисленных свойств наблюдаются при использовании терапевтических доз. Необходим индивидуальный подбор дозы, и пациентов предупреждают, что это займет определенный период времени, в течение которого необходимо посещать врача. Оптимальной считают дозу, которая дает нужный эффект при минимальных побочных эффектах. Дозы для приема внутрь составляют от 2,5 мг однократно до 5 мг 4 раза в сутки. Стандартная стартовая доза для взрослых составляет 5 мг 2-3 раза в сутки. У пожилых рациональная стартовая доза составляет 2,5 мг 2-3 раза в сутки. Дозу необходимо поддерживать в течение 7 суток до корректировки (либо уменьшения, либо увеличения, в зависимости от выраженности клинического эффекта). С целью уменьшения выраженности побочных эффектов дозу оксибутинина снижают. Malone-Lee J. и соавт. (1992) предложили уменьшить дозу до 5 мг в сутки, Moore K. и соавт. (1990) – до 3 мг, а Bemelmans B.L.H. и соавт. (2002) – до 2,5 мг 3 раза в день.
При невозможности перорального применения оксибутинина Brendler C. и соавт. (1989), Maderbacher H., Jilg G. и соавт. (1985), Weese D.и соавт. (1993) предложили метод введения 5 мг оксибутинина непосредственно в мочевой пузырь, растворенного в 30 мл стерильной воды, 2-3 раза в день. Enzelsberger и соавт. (1995) предложили 20 мг оксибутинина, растворенные в 40 мл воды, вводить в мочевой пузырь в течение 10 дней. При двойном слепом рандоминизированном исследовании не было отмечено побочных реакций, и рекомендовано применение внутрипузырного введения оксибутинина при выраженных побочных эффектах при пероральном введении.
Альтернативный метод применения оксибутинина в ректальных свечах предложили Wiskind A.K. и соавт. (1994). Был отмечен хороший терапевтический эффект, однако такие побочные эффекты, как сухость во рту и торможение перистальтики, сохранялись.
Толтеродин – первый препарат, целенаправленно разработанный для лечения пациентов с гиперактивностью мочевого пузыря, проявляющейся учащенными императивными позывами на мочеиспускание, императивным недержанием мочи. Данный препарат разработан с использованием комплексного подхода к достижению селективности в отношении мочевого пузыря. Толтеродин – конкурентный антагонист М-холинергических рецепторов, являющийся смешанным антагонистом М2- и М3-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах, блокирует кальциевые каналы и, таким образом, обладает двойным действием на мочевой пузырь. Препарат отличается селективностью в отношении мочевого пузыря. Безопасность, эффективность и переносимость толтеродина оценивали в четырех рандоминизированных двойных-слепых, параллельных, мультицентровых, 12-недельных исследованиях у больных с гиперактивностью мочевого пузыря (Appell R.A., и соавт., 2001, Drutz H., Appell R.A., 1997, Nilvebrant L. и соавт., 1997). Исследования показали хорошую переносимость препарата, высокую эффективность и выраженную селективность в отношении холинергических мускариновых рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами слюнных желез в отличие от оксибутинина (таблица 2).
Селективность толтеродина обеспечивает возможность длительного применения препарата. Более того, по результатам исследований частота побочных эффектов при длительном (до 2 лет) применении толтеродина не увеличивается, а наоборот снижается. Так, частота возникновения сухости во рту через год применения препарата составляет 36%, а уже ко второму году приема препарата снижается до 19% (16). Частота мочеиспусканий через 12 месяцев использования снизилась на 22% а частота эпизодов ургентного недержания мочи – на 58%.
В зарубежной литературе есть данные о применении толтеродина у детей по 1 мг 2 раза в сутки, что привело к снижению частоты мочеиспусканий, уменьшению эпизодов недержания мочи, серьезные побочные явления отсутствовали. В исследовании M. Munding, H. Wessells (2001) установлено, что толтеродин уменьшает количество эпизодов ургентного недержания. У 73% принимавших препарат детей наблюдалось улучшение или излечение. По данным P. Abrams и соавт. (2001), толтеродин незначительно снижает максимальную скорость потока мочи, не снижает детрузорное давление при максимальной скорости потока мочи и не вызывает клинически значимого увеличения остаточной мочи у мужчин с ГАМП и ИВО вследствие ДГПЖ. Данный эффект толтеродина несомненно очень важен у столь многочисленной категории урологических больных.
Еще одна форма толтеродина – капсулы пролонгированного действия по 4 мг, используемые 1 раз в сутки (за исключением пациентов с выраженными нарушениями функции печени и почек – в этом случае применяют капсулы по 2 мг в сутки).
Еще один M-холиноблокатор, который используют для лечения ГАМП, – троспия хлорид. Это парасимпатолитик с периферическим, атропиноподобным действием, а также ганглионарным миотропным действием, подобным папаверину. Троспия хлорид является конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран, блокирует мускариновое действие ацетилхолина и ингибирует ответ, вызванный постганглионарной парасимпатической активацией блуждающего нерва. Имеет высокое сродство к М1- и М3-холинорецепторам. Троспия хлорид снижает тонус гладкой мускулатуры мочевого пузыря, оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру детрузора мочевого пузыря как за счет антихолинергического эффекта, так и вследствие прямого миотропного антиспастического влияния.
Троспия хлорид – четвертичное аммониевое соединение с антимускариновым типом действия. Хотя биодоступность троспия хлорида уступает таковой третичных аминов, это не оказывает влияния на его эффективность, а только определяет необходимость его применения в более высоких дозах. Дозу препарата подбирают индивидуально от 30 до 90 мг в сутки, в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания. Концентрация троспия хлорида при однократном приеме составляет от 20 до 60 мг, пропорциональна принятой дозе. Троспия хлорид является более гидрофильным относительно третичных соединений оксибутинина и толтеродина, хуже проникает через гематоэнцефалический барьер и реже вызывает побочные эффекты со стороны ЦНС.
При исследовании 75 женщин с недержанием мочи при ГАМП (Fuertes и соавт., 2000) было продемонстрировано не только эффективное воздействие троспия хлорида (суточная доза 40 мг, продолжительность лечения 8 недель) на клинические проявления гиперактивности детрузора и уродинамические показатели, но и улучшение показателей качества жизни пациенток на 35%. При проведении сравнения эффективности троспия хлорида и толтеродина в двойном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с императивными нарушениями мочеиспускания оба препарата показали снижение частоты мочеиспусканий – на 23% и 28% для толтеродина и троспия хлорида соответственно, увеличение объема мочеиспускания – на 39% и 33% соответственно. Число эпизодов недержания мочи снизилось на 67% и 73% для толтеродина и троспия хлорида соответственно. Выраженность побочных эффектов была одинаковой в обеих подгруппах (12). По данным Д.Ю. Пушкаря и соавт. (2004), на фоне приема троспия хлорида в течение 12 недель отмечено снижение числа мочеиспусканий за сутки на 20%, снижение среднего числа эпизодов недержания мочи до 40%, увеличение объема мочеиспускания на 18,8%.
Новым препаратом, с успехом применяемым для лечения ГАМП, является M-холиноблокатор солифенацин (Везикар). Солифенацин – активное вещество препарата Везикар – является специфическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов (М-холинорецепторов), преимущественно М3 подтипа. При этом солифенацин имеет низкое или не имеет сродства к другим рецепторам и ионным каналам. Максимальный эффект после приема Везикара в дозах 5 или 10 мг может быть выявлен через 4 недели, что было показано в двойных слепых рандомизированных клинических испытаниях у мужчин и женщин с синдромом ГАМП. Клинический эффект от приема Везикара наблюдается уже в течение первой недели лечения, а эффективность сохраняется в течение по крайней мере 12 месяцев. Нет необходимости корректировать дозу Везикара в зависимости от возраста пациента. Площадь под кривой концентрация/время (AUC) сходна у пожилых (65-80 лет) и у здоровых молодых людей (менее 55 лет). Время достижения максимальной концентрации несколько ниже, а период полувыведения увеличивается на 20% у пожилых пациентов. Эти различия не являются клинически значимыми.
Начальная доза Везикара составляет 5 мг 1 раз в сутки, при необходимости доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз в сутки. Наиболее частый побочный эффект Везикара – сухость во рту (отмечается у 11% пациентов при суточной дозе 5 мг и у 4%, получавших плацебо). Для солифенацина характерна низкая частота типичных для антимускариновых средств побочных эффектов (например, сухость во рту), что обусловлено более высокой селективностью препарата к тканям мочевого пузыря. Везикар более селективен в отношении мочевого пузыря, чем толтеродин и оксибутинин (таблица 3).
Эффективность препарата в дозах 5 мг 10 мг изучена и доказана во многих клинических исследованиях у больных с синдромом ГАМП: отмечено статистически значимое снижение числа мочеиспусканий (включая ночные), эпизодов ургентности, увеличение среднего объема мочеиспусканий. Эффект проявлялся уже в течение 1-й недели лечения, достигая максимальной величины через 4 недели. Эффективность препарата сохраняется в течение длительного применения (по меньшей мере 12 месяцев).
По данным проведенных исследований, на фоне применения солифенацина в дозе 5 мг и 10 мг в сутки число эпизодов ургентности снижается на 49% и 55% соответственно, число эпизодов ургентного недержания мочи – на 58% и 62% соответственно, частота мочеиспусканий (на 5 мг в сутки) – на 19%, а объем выделенной мочи увеличивается на 21% (Vesicare Ò SmPC, Astellas, 2005).
С учетом высокой селективности и хорошей переносимости препарата отмечается его высокая эффективность при длительном (до 60 недель) применении. По результатам исследования, проведенного Haab F. и соавт. (2005), после 60-недельного использования солифенацина в дозировке 5 мг в сутки 62,7% пациентов стали удерживать мочу, у 43,1% снизились эпизоды ургентности, у 41,8% снизилась частота мочеиспусканий, 23,1% больных избавились от ноктурии. 81% больных, участвующих в исследовании, завершили его до конца, и лишь 4,8% выбыли из-за нежелательных побочных явлений.
Из незарегистрированных пока в России М-холиноблокаторов необходимо отметить дарифенацин и фезотеродин. Дарифенацин является антагонистом М3-рецепторов, но характеризуется более избирательным действием по сравнению с другими антихолинергическими препаратами. Пока известно, что в дозе 2,5 мг он не влияет на слюнные железы. При лечении дарифенацином уродинамические параметры улучшаются лишь в случае применения дозы 10 мг в день (24).
Фезотеродин – новый антагонист мускариновых рецепторов, также применяемый в качестве лекарственного препарата для лечения синдрома ГАМП. Эффективность фезотеродина была показана в слепых рандомизированных контролируемых исследованиях в сравнении с плацебо и с толтеродином. Европейское медицинское агенство (European Medicines Agency) в апреле 2007 года одобрило использование фезотеродина в клинической практике. Рекомендуемая стартовая доза фезотеродина составляет 4 мг в сутки однократно (доза может быть увеличена до 8 мг однократно). Бионакопление активного метаболита фезотеродина составляет 52%. После однократно или многократно принятой per os дозы фезотеродина от 4 мг до 28 мг плазменные концентрации активного метаболита пропорциональны принятой дозе. Приблизительно после 5 часов достигаются максимальные плазменные уровни препарата. Накопления препарата в крови не происходит даже при многократно принятой дозе фезотеродина. Результаты клинических 12-недельных исследований фезотеродина в отношении основных симптомов ГАМП представлены в таблице 4.
Помимо указанной выше селективности в отношении мочевого пузыря, важным свойством Везикара и других селективных М-холинолитиков является удобство приема – 1 раз в сутки, что наряду с высокой безопасностью существенно повышает приверженность к лечению со стороны пациентов. Появление подобных современных лекарственных средств дает надежду на более эффективное, безопасное и удобное лечение больных ГАМП в будущем. Результаты проведенных исследований демонстрируют более значимые показатели эффективности М-холиноблокаторов в комплексе с a-адреноблокаторами у различных групп пациентов, а также препаратами для заместительной гормонотерапии у женщин в климактерии.
Вероятно, в будущем необходимо отходить от принципов монотерапии симптомов комплекса императивных нарушений мочеиспускания, так как реальный путь повышения эффективности лечения этого сложного заболевания мы видим в проведении комплексной терапии, включающей не только различные виды фармакотерапии, но и физические, психологические и другие методы лечения.