Магний б6 при коронавирусе для чего назначают взрослым

МАГНЕ В6®

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит

Описание

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, гладкие, блестящие, овальной формы

Фармакотерапевтическая группа

Минеральные добавки. Прочие минеральные вещества. Препараты магния. Комбинация различных солей магния

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Приблизительно половина внутриклеточного магния входит в состав костной ткани, а остальное количество находится в гладких или поперечно-полосатых мышцах, а также в эритроцитах.

Магний, прежде всего, выводится с мочой. После клубочковой фильтрации 70% магния, присутствующего в плазме, приблизительно 90% магния повторно поглощаются почечными канальцами. Магний в моче составляет, в среднем, одну треть потребляемого магния.

Пиридоксин преобразовывается в активный пиридоксальфосфат и пиридоксамина фосфат, которые являются активными метаболитами пиридоксина.

Фармакодинамика Магний, помимо калия, является самым важным катионом, который в основном, находится внутри клеток.

Он играет важную роль в функционировании нескольких ферментов: фосфатазы, пирофосфатазы и действует в качестве катализатора в реакциях АТФ зависимого фермента. Он уменьшает нейронную возбудимость, регулирует импульсную проводимость и сократимость мышц. Он уменьшает нейромускульную передачу. Повышение или уменьшение уровня магния оказывает влияние на функционирование сердечно-сосудистой системы. Недостаток магния увеличивает нейронную и мускульную возбудимость, тремор, атаксию, судороги, нарушение сердечного ритма (экстрасистолии, тахикардию), нарушение желудочно-кишечной деятельности и уменьшение переносимости стресса.

Возникновение следующих симптомов может являться признаком недостатка магния:

— нервозность, раздражительность, умеренное беспокойство, преходящая усталость, умеренная сонливость

— желудочно-кишечный спазм или учащенное сердцебиение (без нарушения сердечного ритма) как признак беспокойства

— мышечный спазм (спазм голени), онемение

Дополнительный приём магния может улучшить эти симптомы.

Пиридоксин является растворимым в воде витамином, и коэнзимом ферментов, отвечающих за метаболизм аминокислот. Помимо магния, количество витамина B6 также имеет значение в биосинтезе белков. Витамин B6 также важен для синтеза гемоглобина.

Магний и пиридоксин обладают синергическим действием, пиридоксин поддерживает процесс всасывания магния.

Клинические аспекты: Концентрации магния в сыворотке: 12- 17 мг/л (0.5-0.7 ммоль/л) указывает на умеренный дефицит магния; ниже 12 мг/л (0.5 ммоль/л) указывает на значительный дефицит магния.

(Тем не менее, принимая во внимание, что магний является внутриклеточным ионом, уровень магния в сыворотке не адекватно коррелируется с гомеостазом магния в организме человека. При недостатке магния в организме уровень магния в сыворотке носит только информативный характер).

Причины дефицита магния могут быть:

• первичными, вызванными врождёнными аномалиями метаболизма магния

• вторичными, вызванными недостаточным поступлением (серьезное недоедание, алкоголизм, парентеральное питание, мальабсорбция, хроническая диарея, желудочно-кишечный свищ) или вследствие избыточной потери магния при нарушении на уровне почек (хронический пиелонефрит, гломерулонефрит, полиурия вследствие приёма тиазида и канальцевых диуретиков, диурез после трансплантации почки, заболевания почечных канальцев, синдрома Бартера, диабетического кетоацидоза, применения препаратов аминогликозидов, циклоспорина и цисплатином, при хроническом стрессе), и при некоторых гормональных нарушениях (например, гипопаратиреозе, первичном гиперальдостеронизме).

Показания к применению

— Установленный дефицит магния, изолированный или ассоциированный.

Комбинация следующих симптомов может свидетельствовать о дефиците магния:

нервозность, раздражительность, тревожные состояния легкой степени, преходящая усталость, незначительные нарушения сна

признаки тревоги, такие как желудочно-кишечные спазмы или учащенное сердцебиение (без какой-либо патологии со стороны сердца)

мышечные судороги, ощущение покалывания в мышцах

Способ применения и дозы

Взрослые: по 4-6 таблеток, разделив их на 2-3 приёма в день.

Дети: таблетки, покрытые оболочкой, не следует назначать детям младше 6 лет (Дети до 6 лет могут применять другие формы препарата).

Подростки старше 14-летнего возраста (массой тела >50 кг) могут принимать препарат, как и взрослые.

Лечение следует прекратить, как только уровень магния в крови нормализуется.

Для приёма внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая большим количеством воды, после еды.

Побочные явления

Частота неблагоприятных эффектов, перечисленных ниже, была определена с использованием следующих критериев: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до 1/10); не часто (≥ 1/1000 до 1/100); редко (≥ 1/10000 до 1/1000); очень редко (до 1/10000), с неизвестной частотой (не может быть оценена по доступным данным).

Противопоказания

— повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата

— тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м2)

— одновременный прием с леводопой не рекомендуется в связи с содержанием пиридоксина в составе препарата

— тяжелые нарушения водно-солевого баланса

Лекарственные взаимодействия

— следует избегать одновременного назначения с леводопой, активность леводопы ингибируется, если прием этого препарата не сочетается с приемом ингибиторов периферической допа-декарбоксилазы. Следует избегать приема любых пиридоксин-содержащих препаратов, если одновременно с леводопой не назначены ингибиторы периферической допа-декарбоксилазы.

Фосфатные или кальциевые соли, препараты, содержащие ионы железа (III) угнетают всасывание магния в тонком кишечнике.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

— Перорально назначаемые тетрациклины

Необходимо соблюдать интервал не менее трех часов между приемом перорального тетрациклина, бисфосфонатами, гликозидами наперстянки, фторидом натрия и Магне В6®, так как магний снижает их всасывание в желудочно-кишечном тракте.

Особые указания

Лечение больных с тяжёлой формой недостаточности следует начинать c внутривенного введения препарата. Это рекомендовано и для больных, страдающих нарушением всасывания. Прежде чем приступить к лечению гипокальцемии рекомендуется скорректировать недостаточность магния.

Этот лекарственный препарат предназначен для взрослых и детей старше 6 лет.

Существуют лекарственные формы, более подходящие для детей младше 6 лет.

При легкой или умеренной почечной недостаточности пациент может лечиться сниженной дозой и под строгим контролем уровня магния в плазме, меры предосторожности следует соблюдать, чтобы предупредить риск, связанный с гипермагниемией.

Повышение уровня магния влияет на работу сердца, немного снижая артериальное давление, замедляет проведение импульса сердца, может ослабить сердечную функцию, поэтому препарат может назначаться только дигитализированным пациентам, находящимся под тщательным медицинским наблюдением (контроль ЭКГ, падение артериального давления).

При применении пиридоксина в течение длительного времени (от нескольких месяцев или даже лет) может развиться сенсорная аксональная нейропатия, однако это также может произойти при применении малых доз (50-300 мг/день). Симптомы включают: онемение, нарушения проприоцептивной чувствительности, тремор дистальных отделов конечностей, и постепенно развивающаяся сенсорная атаксия (нарушения координации движений). В большинстве случаев эти симптомы исчезают после прекращения приема пиридоксина.

Поскольку в этом препарате содержится сахароза, данный лекарственный препарат не должен быть предписан пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции галактозы-глюкозы или недостатка сахарозы-изомальтозы.

Беременность и период лактации

В связи с отсутствием доступных данных относительно безопасности применения у беременных или кормящих женщин, не рекомендуются превышение максимально рекомендуемых терапевтических доз (т.е. рекомендуемая суточная норма каждого из компонентов, а именно магния: 250 мг/день; рекомендуемая суточная норма витамина B6: 25 мг/день).

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Передозировка

Долгосрочный приём больших доз может привести к гипомагнезиемии. Передозировка магния при его приеме внутрь не приводит к возникновению токсических реакций у пациентов с нормальной почечной функцией. У пациентов с почечной недостаточностью возможно развитие отравления магнием.

Уровень токсичности зависит от концентрации магния в крови и может вызвать следующие признаки и симптомы:

— падение артериального давления

угнетение ЦНС, нарушенные рефлексы

патологические изменения на ЭКГ

развитие угнетения дыхания, кома, остановка сердца и дыхательный паралич

Лечение: регидратация, форсированный диурез. При почечной недостаточности необходим гемодиализ или перитонеальный диализ.

Форма выпуска

По 10 таблеток помещают в контурные ячейковые упаковки из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 5 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не принимать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Производитель/Упаковщик

ХИНОИН, завод фармацевтических и химических продуктов ЗАО, Венгрия

Владелец регистрационного удостоверения

Санофи-Авентис ЗАО, Будапешт, Венгрия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»

Республика Казахстан, 050013, г. Алматы, ул. Фурманова, 187Б

телефон: +7 (727) 244-50-96

факс: +7 (727) 258-25-96

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»

Республика Казахстан, 050013, Алматы, ул. Фурманова 187Б

Источник

Магне B6 ® (Magne B6 ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено и расфасовано:

Упаковка и выпускающий контроль качества:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Магне B6 ®

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гладкой блестящей поверхностью.

Фармакологическое действие

Магний является жизненно важным элементом, который находится во всех тканях организма и необходим для нормального функционирования клеток, участвует в большинстве реакций обмена веществ. В частности, участвует в регуляции передачи нервных импульсов и в сокращении мышц.

Организм получает магний вместе с пищей. Недостаток магния в организме может наблюдаться при нарушении режима питания (диета), при увеличении потребности в магнии или при дисбалансе поступления, метаболизма и выведения магния (например, при повышенной физической и умственной нагрузке, стрессе, в период беременности, при применении диуретиков).

Пиридоксин (витамин В 6 ) участвует во многих метаболических процессах, в регуляции метаболизма нервной системы. Витамин В 6 улучшает всасывание магния из ЖКТ и его проникновение в клетки.

Содержание магния в сыворотке:

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Магний выводится преимущественно с мочой (по меньшей мере, 1/3 принятой дозы магния).

Показания препарата Магне B6 ®

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Перед приемом препарата пациенту необходимо проконсультироваться с врачом.

Взрослым рекомендуется принимать 6-8 таб./сут.

Суточную дозу следует разделить на 2-3 приема, принимать во время еды.

Таблетки следует запивать стаканом воды.

Лечение следует прекратить сразу же после нормализации концентрации магния в крови.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинический опыт применения препарата у достаточного количества беременных женщин не выявил какого-либо неблагоприятного влияния на возникновение пороков развития плода или фетотоксического действия.

Магне В6 ® можно применять при беременности только в случае необходимости и по рекомендации врача.

Период грудного вскармливания

Магний проникает в грудное молоко. Следует избегать применения препарата в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности умеренной степени, т.к. существует риск развития гипермагниемии.

Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Применение у детей

Особые указания

В случае тяжелой степени дефицита магния или синдрома мальабсорбции лечение начинают с в/в введения препаратов магния.

При сопутствующем дефиците кальция рекомендуется устранить дефицит магния до начала приема препаратов кальция или пищевых добавок, содержащих кальций.

При частом употреблении слабительных средств, алкоголя, напряженных физических и психических нагрузках возрастает потребность в магнии, что может привести к развитию дефицита магния в организме.

Информация для больных сахарным диабетом: таблетки, покрытые оболочкой, содержат сахарозу в качестве вспомогательного вещества.

Использование в педиатрии

Препарат в форме таблеток предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет. Для детей младшего возраста (старше 1 года) рекомендуется применять препарат в форме раствора для приема внутрь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет. Особых рекомендаций нет.

Передозировка

При нормальной функции почек передозировка магния при его приеме внутрь обычно не приводит к возникновению токсических реакций. Однако в случае почечной недостаточности возможно развитие отравления магнием. Выраженность симптомов зависит от концентрации магния в крови.

Симптомы: снижение АД, тошнота, рвота, угнетение ЦНС, снижение рефлексов, изменения на ЭКГ, угнетение дыхания, кома, остановка сердца и паралич дыхания, анурический синдром.

Лечение: регидратация, форсированный диурез. При почечной недостаточности необходим гемодиализ или перитонеальный диализ.

Лекарственное взаимодействие

С леводопой: активность леводопы ингибируется пиридоксином (если прием этого препарата не сочетается с приемом ингибиторов периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот). Следует избегать приема любого количества пиридоксина, если леводопа не принимается в сочетании с ингибиторами периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Одновременное применение препаратов, содержащих фосфаты или соли кальция, может ухудшать всасывание магния в кишечнике.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Условия хранения препарата Магне B6 ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

Источник

Дотации магния для повышения резерва адаптации и стрессоустойчивости организма в период пандемии

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Громова О.А. 1,2 , Торшин И.Ю. 1,2 , Калачева А.Г. 2,3

1 ФИЦ ИУ РАН, Институт фармакоинформатики, Москва, Россия

Пандемия ассоциирована со значительным возрастанием психофизиологического стресса, усиливающего потери организмом магния и других эссенциальных микроэлементов. Поскольку магний является кофактором белков нейротрансмиттерного метаболизма и противовирусной защиты, то стресс способствует снижению адаптационных резервов и иммунной защиты организма. Восполнение недостаточности магния снижает уровень стресса, активирует белки защиты против одноцепочечных РНК-вирусов (в т.ч. SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19), способствует компенсации хронического и острого воспаления, провоцирующего т.н. «цитокиновый шторм». Кроме того, дотации магния предотвращают потери магния, вызванные приемом противовирусных препаратов и антибиотиков. Поэтому, регулярный приём магния в период пандемии способствуют снижению риска тяжёлого течения COVID-19, в т.ч. у пациентов с хроническими коморбидными патологиями.

Ключевые слова: стресс, цитрат магния, рибофлавин, коронавирусы, пандемия

Введение

Объявление в Китае эпидемической ситуации, связанной с распространением COVID-19, 20 января 2020 года имело психологические последствия. Пандемия COVID-19 стимулировала широкий спектр психологических и психиатрических проблем среди широких слоев населения (беспокойство, депрессия, панические расстройства и др.) [1, 2]. Например, при психологическом тестировании 285 жителей Уханя и соседних городов Китая наиболее пострадавших во время вспышки коронавируса, через месяц после начала вспышки COVID-19 установлен более высокий показатель посттравматического стресса (негативное настроение, перевозбуждение, плохое качество сна, снижение длительности ночного сна и т.д.), особенно среди женщин. В целом, почти каждый десятый человек в некоторых регионах Китая пострадал от посттравматического стресса [3].

Среди медицинских работников 34 госпиталей КНР, в которых лечились пациенты с COVID-19, были широко распространены симптомы депрессии (50.4%), беспокойства (44.6%), расстройства сна (34.0%), на фоне высокого уровня стресса и перегрузок (71.5%) [4]. Мета-анализ 38 исследований среди медицинских работников, работавших с пациентами инфицированными COVID-19, показал, что как острый, так и посттравматический психологический стресс был выше у медицинского персонала находившегося в прямом контакте с пациентами, заболевшими COVID-19 (отношение шансов (ОШ) 1,71, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,28-2,29) [5].

Анализ сообщений в социальных сетях на платформе Weibo в Китае методами искусственного интеллекта указал возрастание беспокойства, депрессивных настроений, негодования, падение позитивных эмоций и удовлетворенности жизнью. Такие изменения указывают на необходимость заблаговременной профилактики соответствующих эмоциональных и психических расстройств [6]. В настоящее время, КНР повсеместно применяет меры противодействия психологическому кризису у населения [7].

Действительно, длительная «добровольно-обязательная» самоизоляция (уже не говоря о строгом карантине) отнюдь не способствуют повышению оптимистического настроения. Как известно, воспроизведение модели «иммобилизационного стресса» в экспериментальной фармакологии приводит к комплексу негативных изменений: возрастанию уровней катехоламинов, нарушениям гемодинамики, формированию язвенной болезни желудка и др. Поскольку карантинные меры носят исключительно массовый характер, у некоторых людей могут обостряться упоминаемые выше нежелательные психологические явления. При этом важно понимать абсолютную неприемлемость использования «тяжелой» психофармакологии (антидепрессанты, седативные средства) в масштабах населения целой страны.

Стрессовый новостной фон, связанный с пандемией коронавируса и с экономическими проблемами, безработицей, вынужденной самоизоляцией, ломкой стереотипов поведения, информацией об отсутствии лекарственных средств, способных противостоять распространению вируса, постоянное нагнетание коронавирусной истерии через СМИ способствуют формированию стресса и тревожности. Уже с начала февраля 2020 г отмечен неуклонный рост потребления безрецептурных снотворных и седативных средств (+37.5% по отношению к аналогичному периоду 2019 г). Эпидемия спровоцировала рост продаж легких противотревожных средств типа препаратов валерианы, пустырника и антидепрессантов (амитриптилин, трициклических антидепрессантов и других). С середины февраля продажи антидепрессантов в России показывают стабильный прирост [8].

Гораздо более правильным представляется использование «мягкой силы», т.е. восполнения дефицитов тех микронутриентов, которые повышают стрессоустойчивость организма. Например, цинк активирует системы противовирусной защиты организма [9]. Органические соли лития характеризуются нормотимическими свойствами [10, 11]. Магний повышает резервы адаптации организма, способствуя снижению стресса, активации белков противовирусной защиты и снижению хронического воспаления [12].

В настоящей работе рассмотрены антистрессорные эффекты магния. Представлены результаты анализа патофизиологии COVID-19, показывающие, что магний не только способствует снижению стресса, но и поддерживает противовирусный иммунитет, необходим для компенсации хронического и острого воспаления, провоцирующего т.н. «цитокиновый шторм». Дотации магния необходимы для предотвращения потерь магния, возникающих в результате приёма противовирусных препаратов и антибиотиков.

Биологические роли магния и реакция организма на стресс

Слова «стресс» и «адаптация» прочно вошли в повседневный лексикон. Однако, следует помнить, под стрессом могут пониматься, по меньшей мере, два феномена [1] «стресс-реакция», т.е. физиологическая реакция организма на внешний раздражитель, включающая резкое повышение выработки адреналина и других катехоламинов (в 10-100 раз) и глюкокортикоидов, активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы (повышение частоты сердечных сокращений, артериального давления) и [2] «стрессор», т.е. сам внешний раздражитель, вызывающий стресс реакцию организма – страх, высокая или низкая внешняя температура, гиподинамия, воздействие вирусов и др. [12].

Способность адекватно реагировать на стресс, заключающаяся в адаптации организма к окружающей среде, относится к наиболее важным свойствам организма. Стресс-адаптация зависит от сложных взаимодействий между эндокринной и нервными системами. Поэтому, нарушения баланса гормонов и нейротрансмиттеров, обусловленные теми или иными факторами, неизбежно приведут к снижению адаптационного резерва организма.

Магний является одним из важнейших адаптогенных факторов. Хотя количество связанного белками магния не превышает 0,1% от общего количества магния в организме, магний является кофактором 720 различных белков протеома человека. Дефицит магния, приводит к частичной потере функции магний-связывающих белков, задействованных в таких процессах, как поддержание энергетических и пластических процессов, синтез АТФ[1]; обмен электролитов и поддержание электрического равновесия клетки [2]; окисление жирных кислот, метаболизм простагландинов [3]; процессы возбуждения/торможения в ЦНС, обмен катехоламинов и других нейротрансмиттеров [4].

Следует отметить, что отклонения в функционировании нервной системы являются одним из ранних признаков недостаточности магния. Дефицит магния в нервной и мышечной ткани приводит к гиперакузии, парестезиям, непроизвольным вздрагиваниям, спазму пищевода и ощущению «кома в горле», судорогам, зябкости, головным болям, усталости, беспокойству и страху (или, наоборот, к апатии и депрессии). Это обусловлено тем, что магний является физиологическим регулятором возбудимости нервных клеток. При недостатке магния клетка становится сверхвозбудимой вследствие нарушений функции, по крайней мере, трёх типов белков: NMDA-рецепторов, катехол-О-метилтрансферазы и аденилат циклаз (Рис. 1).

Наиболее известным молекулярным механизмом влияния магния на возбудимость нейронов является ингибирование активности NMDA-рецепторов (глутаматных рецепторов). Активация NMDA рецепторов необходима для быстрой синаптической передачи сигнала в головном мозге, которая происходит в результате изменения потока натрия/калия через мембрану. Чрезмерная стимуляция NMDA рецепторов может ухудшает реакцию на стресс и приводить к судорогам, в то время как блокирование NMDA рецепторов магнием снижает возбудимость нервных путей (рис. 1A).

NMDA рецепторы надпочечников вовлечены в реагирование на стресс и, в частности, в секрецию катехоламинов. Вызываемое стрессом подавление активности нейронов может быть предотвращено путем ингибирования NMDA рецепторов их антагонистами. Ингибирование NMDA рецепторов магнием приводит к уменьшению нервной возбудимости практически всех отделов головного мозга, что способствует снижению острой реакции на стресс и нормализации цикла сон-бодрствование [12].

Состояние и острого, и хронического стресса сопровождается повышенными катехоламиновыми влияниями, тесно взаимосвязанными с недостаточностью магния. В стрессовой ситуации увеличивается выброс норадреналина и адреналина, способствующих выведению магния из клеток. Насыщенная магнием моча образуется после острых переживаний, состояния страха, волнения (экзамен, соревнование, жизнь в условиях карантина). Недостаточность магния усугубляет нарушения баланса катехоламинов за счет снижения активности катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), в которой ион магния образует часть активного центра (Рис. 1Б). Поэтому, при недостаточности магния уровни катехоламинов и их метаболитов в крови будут возрастать, что приводит к неадекватной реакции на стресс. Повышение концентрации катехоламинов соответствует усилению стресса и повышению артериального давления (АД).

Действительно, дефицит магния приводит к повышению АД, одного из клинических признаков стресса. Регулярные дотации магния тормозят подъём АД в условиях стресса и альдостерон-стимулирующий эффект ангиотензина II. И наоборот, недостаточность магния усиливает спастическую реакцию сосудов на ангиотензин. Мета-анализ подтвердил дозо-зависимый эффект уменьшения артериального давления при терапии магниевыми препаратами [13]. Дотации магния способствуют значительному уменьшению как систолического, так и диастолического АД [14].

Магний модулирует простагландиновый метаболизм, состояние которого также важно для адекватной реакции на стресс. В частности, магний-зависимый фермент КоА-лигаза-4 длинноцепочечных жирных кислот (ACSL4) модулирует секрецию простагландина Е и инсулина [15] (Рис. 2).

Магний-зависимые аденилатциклазы активируются или тормозятся G-белками которые, в сочетании с мембранными рецепторами, обеспечивают реакцию клетки на гормональные и другие стимулы (в частности, на катехоламины). Ферменты аденилатциклаз катализируют превращение аденозинмонофосфата (АМФ) в циклический AMP (цАМФ). Магний принципиально необходим для каталитического действия всех известных аденилатциклаз [12].

С точки зрения влияния на стресс следует выделить активность аденилатциклазы ADCY9, влияющей на передачу сигнала от β-адрено-рецепторов (ADCY9), и аденилатциклазы ADCY5, опосредующей эффекты опиоидных рецепторов. Снижение активности ADCY9 при недостаточности магния приведет к снижению отклика клеток различных типов на катехоламины и к повышению секреции катехоламинов надпочечниками. Снижение активности ADCY5 вследствие недостаточности магния будет блокировать эффекты эндогенных опиоидов, приводя к обострению болевых реакций, гиперчувствительности, раздражительности.

Клинико-эпидемиологические исследования показали, что степень обеспеченности организма магнием ассоциирована с тяжестью протекания стресс-зависимых психических расстройств. Например, в крупномасштабном кросс-секционном исследовании, проведенном в Иране (n=3172, возраст 18-55 лет), более высокое потребление магния с пищей было связано с более низким риском тревожного расстройства (ОШ 0.61, 95% ДИ 0.41-0.90) [17].

Недостаточность магния усиливает нейротоксические свойства свинца, при накоплении которого обостряется реакция на стресс, формируется агрессивный тип поведения. Например, хроническая интоксикация свинцом у рабочих свинцового производства сопровождается гипомагнемией и развитием специфической симптоматики хронического стрессового состояния (неустойчивое эмоциональное состояние, эпизоды крайней раздражительности, вспышки гнева, которые чередуются с астенией и усталостью). Гипомагнеземия способствует усилению этих негативных проявлений интоксикации свинцом [18].

Таким образом, стресс способствует формированию недостаточности магния. И наоборот, недостаточность магния усиливает неадекватную реакцию организма на стресс. Широкая распространенность недостаточности магния в России (не менее 50% россиян) [12] и в других регионах (70-80% населения в странах ЕС [19, 20]) указывает на необходимость восполнения недостаточности магния, что важно для повышения адаптации. Однако, магний необходим не только для формирования адекватной реакции организма на стресс, но и для противодействия различным патофизиологическим процессам при COVID-19.

Магний в контексте патофизиологии COVID-19

Коронавирусная инфекция COVID-19, несмотря на высокую контагиозность, может течь относительно легко или даже без симптомов. Опасность этой коронавирусной инфекции в том, что у пациентов с нарушениями иммунитета COVID-19 приводит к тяжёлой пневмонии и к острой дыхательной недостаточности. Выявление групп риска с потенциально тяжёлым течением заболевания и снижение соответствующих рисков являются актуальнейшими задачами профилактики и терапии COVID-19.

Мы осуществили систематический компьютерный анализ всего массива публикаций имеющейся научной литературы по коронавирусам (20600 публикаций в базе данных биомедицинских публикаций PUBMED, в т.ч. 6500 публикаций по COVID-19 и SARS-CoV-2). Анализ был проведен с использованием современных методов анализа больших данных, развиваемых в рамках топологического [21, 22] и метрического подходов к задачам распознавания/классификации [23, 24]. В результате анализа литературы были выделены 49 наиболее информативных рубрик, достоверно отличавших публикации по COVID-19 от публикаций по всем остальным коронавирусам (Рис. 3).

Анализ полученной «карты» молекулярной патофизиологии COVID-19 показал, что наиболее информативные биомедицинские термины, достоверно чаще встречающиеся в публикациях по COVID-19, сгруппированы в Кластер 1 «Воспаление и формирование цитокинового шторма» и в Кластер 2 «Коморбидные состояния». Точка, соответствующая гомеостазу магния и его нарушениям, находится на границе Кластера 2 на Рис. 3.

Цитокиновый шторм, т.е. лавинообразное нарастание концентраций провоспалительных цитокинов, является опасным осложнением COVID-19, приводящим к необходимости применения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ). Если у пациента имеется любой очаг хронического воспаления (при таких заболеваниях, как атеросклероз, ожирение, сахарный диабет, гломерулонефрит и др.) стимулируется более быстрое усиление синтеза провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1, CCL2, ИЛ-6, интерферона-гамма и других. Интерлейкины повышают активацию лейкоцитов и распад гранул тучных клеток. Эти процессы обостряются на фоне дефицита определенных микронутриентов (цинк, магний, витамины В1, РР, С).

Коморбидные состояния ассоциированы с хроническим воспалением существенно утяжеляют течение COVID-19. Риск более тяжелого течения COVID-19 ассоциирован с наличием у пациента ожирения, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, кардиомиопатии и др. Снижение избыточного хронического воспаления связано с повышением обеспеченности магнием и другими микронутриентами (витамин D, цинк, фолаты, витамин B1, омега-3 ПНЖК, витамин С).

На Рис. 3 представлены результаты анализа публикаций по COVID-19. К настоящему времени, эти результаты достаточно ограничены и не представляют всего спектра ролей магния в противодействии патофизиологии инфекции. В частности, в имеющихся публикациях недостаточно полно описаны роли врожденного противовирусного иммунитета. Такая информация может быть получена посредством системно-биологического анализа белков протеома человека.

Магний-зависимые белки защиты от РНК-вирусов

Оптимальный статус питания является важным фактором защиты от вирусных инфекций. Роль питания в поддержке иммунной системы хорошо известна. Микроэлементы магний, цинк, медь, витамины А, D, Е, С, витамины группы В и омега-3 ПНЖК играют важную и взаимодополняющую роль в поддержке иммунной системы. Недостаточное потребление этих микронутриентов широко распространено, что способствует снижению противовирусного и антибактериального иммунитета [25].

Протеомный анализ позволяет выявить детальные молекулярные механизмы участия магния и других микронутриентов в противовирусной защите организма. В протеоме человека содержится более 35000 белков, из которых 19820 были аннотированы (т.е. для которых известны выполняемые ими биологические роли). Методом анализа функциональных взаимосвязей [26] мы выделили 820 белков, вовлеченных в защиту организма против вирусов, из которых 178 имели те или иные нутриентные кофакторы (цинк, магний, производные витаминов и др.). При этом, 8 из 178 белков являлись магний-зависимыми белками, вовлеченными в защиту от одноцепочечных РНК вирусов, в т.ч от SARS-CoV-2.

Магний-зависимые 2′-5′-олигоаденилатсинтазы (OAS1, OAS2, OAS3, см. Рис. 4) являются интерферон-индуцируемыми ферментами врожденного иммунного ответа против РНК-вирусов. Ферменты OAS1-3 синтезируют олигомеры 2′-5′-олигоаденилатов из АТФ, которые затем связываются с неактивной мономерной формой рибонуклеазы L, что приводит к ее димеризации и активации. Активация магний-зависимой рибонуклеазы L приводит к деградации как клеточной, так и вирусной РНК. Известны эффекты фермента OAS1-3 против вирусов, вызывающих стоматит, простой герпес, энцефалит и миокардит [27], а также вирусов чикунгунья (CHIKV), денге, синдбис (SINV) [28], вируса гриппа А [29].

Магний-зависимые белки выполняют и другие роли, важные для противовирусной защиты. Протеинфосфатаза 1B (ген PPM1B) необходима для прекращения ФНО-альфа-опосредованной активации NF-кB посредством инактивации киназы IKKB [33] (что важно для торможения цитокинового шторма). Серин/треонин-протеинкиназа RIO3 является адаптером белка-активатора TBK1 к регуляторному фактору-3 интерферона, который необходим для синтеза интерферонов I-го типа при врожденном иммунном ответе против ДНК- и РНК-вирусов [34]. Протеинкиназа RIO3 также ингибирует CASP10-опосредованную активацию сигнального пути NF-kB [35].

Недостаточность магния и хронические стресс-зависимые коморбидные патологии

Коморбидные патологии или т.н. «болезни цивилизации» являются следствием хронического стресса, гиподинамии, потребления неполноценных продуктов питания, приверженности вредным привычкам (курение и алкоголь), влиянию на здоровье загрязнения окружающей среды и дефицитов многих микронутриентов, в т.ч. магния. Недостаточность магния является ядром ряда «болезней цивилизации» [12] (сахарный диабет 2-го типа, ожирение, атеросклероз, артериальная гипертония, тромбоэмболия, астма, псориаз и др.), многие из которых существенно отягощают клиническую картину COVID-19.

Наличие у пациента нескольких хронических коморбидных патологий является патофизиологическим объяснением более тяжелого течения COVID-19 у пожилых пациентов. Например, в многоцентровом китайском исследовании (n=280) доля пациентов старше 65 лет достоверно выше среди тяжелых случаев (59%), чем в случае пациентов с лёгким течением инфекции (10.2%, P Электронное периодическое издание rmj.ru («РМЖ.ру»), июль 2020

1. Qiu J, Shen B, Zhao M, Wang Z, Xie B, Xu Y. A nationwide survey of psychological distress among Chinese people in the COVID-19 epidemic: implications and policy recommendations.Gen Psychiatr. 2020 Mar 6;33(2):e100213. doi: 10.1136/gpsych-2020-100213. eCollection 2020. PubMed ID:32215365

2. Ho CS, Chee CY, Ho RC. Mental Health Strategies to Combat the Psychological Impact of COVID-19 Beyond Paranoia and Panic.Ann Acad Med Singapore. 2020 Mar 16;49(3):155-160. PubMed ID:32200399

3. De Sousa A, Mohandas E, Javed A. Psychological interventions during COVID-19: Challenges for low and middle income countries.Asian J Psychiatr. 2020 Apr 24;51:102128. doi: 10.1016/j.ajp.2020.102128. PubMed ID:32380441

4. Lai J, Ma S, Wang Y, Cai Z, Hu J, Wei N, Wu J, Du H, Chen T, Li R, Tan H, Kang L, Yao L, Huang M, Wang H, Wang G, Liu Z, Hu S. Factors Associated With Mental Health Outcomes Among Health Care Workers Exposed to Coronavirus Disease 2019.JAMA Netw Open. 2020 Mar 2;3(3):e203976. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.3976. PubMed ID:32202646

5. Kisely S, Warren N, McMahon L, Dalais C, Henry I, Siskind D. Occurrence, prevention, and management of the psychological effects of emerging virus outbreaks on healthcare workers: rapid review and meta-analysis.BMJ. 2020 May 5;369:m1642. doi: 10.1136/bmj.m1642. PubMed ID:32371466

6. Li S, Wang Y, Xue J, Zhao N, Zhu T. The Impact of COVID-19 Epidemic Declaration on Psychological Consequences: A Study on Active Weibo Users.Int J Environ Res Public Health. 2020 Mar 19;17(6). pii: ijerph17062032. doi: 10.3390/ijerph17062032. PubMed ID:32204411

7. Dong L, Bouey J. Public Mental Health Crisis during COVID-19 Pandemic, China.Emerg Infect Dis. 2020 Mar 23;26(7). doi: 10.3201/eid2607.200407. PubMed ID:32202993

8. Беспалов Н. Повышение потребления антидепрессантов в связи с эпидемией COVID-19, Фармацевтический вестник, №14, 1012. 2020, https://pharmvestnik.ru/editions/fv.html?year=2020.

9. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. 2012. 748 с. ISBN 978-5-4439-0051-3.

11. Пепеляев Е.Г., Семенов В.А., Торшин И.Ю., Громова О.А. Эффекты аскорбата лития у пациентов среднего возраста со стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий. Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2018. – № 4. – С. 42–49.

12. Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 800 с. : ил. ; 25 см. — Библиогр. в конце кн. — 3000 экз. — ISBN 978-5-9704-4527-3

13. Jee SH, Miller ER 3rd, Guallar E, Singh VK, Appel LJ, Klag MJ. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens. 2002;15(8):691-696.

14. Standley CA, Batia L, Yueh G. Magnesium sulfate effectively reduces blood pressure in an animal model of preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2006;19(3):171-176.

15. Golej DL, Askari B, Kramer F, Barnhart S, Vivekanandan-Giri A, Pennathur S, Bornfeldt KE. Long-chain acyl-CoA synthetase 4 modulates prostaglandin E(2) release from human arterial smooth muscle cells.J Lipid Res. 2011 Apr;52(4):782-93. doi: 10.1194/jlr.M013292. Epub 2011 Jan 17. PubMed ID:21242590

17. Anjom-Shoae J, Sadeghi O, Hassanzadeh Keshteli A, Afshar H, Esmaillzadeh A, Adibi P. The association between dietary intake of magnesium and psychiatric disorders among Iranian adults: a cross-sectional study.Br J Nutr. 2018 Sep;120(6):693-702. doi: 10.1017/S0007114518001782. Epub 2018 Aug 2. PubMed ID:30068404

18. Wyparlo-Wszelaki M, Wasik M, Machon-Grecka A, Kasperczyk A, Bellanti F, Kasperczyk S, Dobrakowski M. Blood Magnesium Level and Selected Oxidative Stress Indices in Lead-Exposed Workers.Biol Trace Elem Res. 2020 May 6. pii: 10.1007/s12011-020-02168-x. doi: 10.1007/s12011-020-02168-x. PubMed ID:32372126

19. Touvier M, Lioret S, Vanrullen I, Bocle JC, Boutron-Ruault MC, Berta JL, Volatier JL. Vitamin and mineral inadequacy in the French population: estimation and application for the optimization of food fortification.Int J Vitam Nutr Res. 2006 Nov;76(6):343-51. doi: 10.1024/0300-9831.76.6.343. PubMed ID:17607953

20. Vaquero MP, Sanchez-Muniz FJ, Carbajal A, Garcia-Linares MC, Garcia-Fernandez MC, Garcia-Arias MT. Mineral and vitamin status in elderly persons from Northwest Spain consuming an Atlantic variant of the Mediterranean diet.Ann Nutr Metab. 2004;48(3):125-33. doi: 10.1159/000078374. Epub 2004 May 6. PubMed ID:15133316

21. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of recognition and classification problems. part 1: properties of compactness. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016. Т. 26. № 2. С. 274.

22. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016. Т. 26. № 3. С. 483-496.

23. Torshin I. Yu. Optimal Dictionaries output information based on the criterion of Solvability and their applications in Bioinformatics. Pattern recognition and image analysis, 2013, vol. 23, No. 2, pp. 319-327.

24. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (2): 184-199.

25. Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer M. Optimal Nutritional Status for a Well-Functioning Immune System Is an Important Factor to Protect against Viral Infections.Nutrients. 2020 Apr 23;12(4). pii: nu12041181. doi: 10.3390/nu12041181. PubMed ID:32340216

26. Torshin I.Yu (Ed. Gromova OA). Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009, In “Bioinformatics in the Post-Genomic Era” series, ISBN 1-60692-217-0.

27. Donovan J, Dufner M, Korennykh A. Structural basis for cytosolic double-stranded RNA surveillance by human oligoadenylate synthetase 1.Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jan 29;110(5):1652-7. doi: 10.1073/pnas.1218528110. Epub 2013 Jan 14. PubMed ID:23319625

28. Rebouillat D, Hovnanian A, Marie I, Hovanessian AG. The 100-kDa 2′,5′-oligoadenylate synthetase catalyzing preferentially the synthesis of dimeric pppA2’p5’A molecules is composed of three homologous domains.J Biol Chem. 1999 Jan 15;274(3):1557-65. doi: 10.1074/jbc.274.3.1557. PubMed ID:9880533

29. Wang L, Zhu S, Xu G, Feng J, Han T, Zhao F, She YL, Liu S, Ye L, Zhu Y. Gene Expression and Antiviral Activity of Interleukin-35 in Response to Influenza A Virus Infection.J Biol Chem. 2016 Aug 5;291(32):16863-76. doi: 10.1074/jbc.M115.693101. Epub 2016 Jun 15. PubMed ID:27307042

30. Siddiqui MA, Mukherjee S, Manivannan P, Malathi K. RNase L Cleavage Products Promote Switch from Autophagy to Apoptosis by Caspase-Mediated Cleavage of Beclin-1.Int J Mol Sci. 2015 Jul 31;16(8):17611-36. doi: 10.3390/ijms160817611. PubMed ID:26263979

31. Espert L, Degols G, Lin YL, Vincent T, Benkirane M, Mechti N. Interferon-induced exonuclease ISG20 exhibits an antiviral activity against human immunodeficiency virus type 1.J Gen Virol. 2005 Aug;86(Pt 8):2221-2229. doi: 10.1099/vir.0.81074-0. PubMed ID:16033969

32. Zhou Z, Wang N, Woodson SE, Dong Q, Wang J, Liang Y, Rijnbrand R, Wei L, Nichols JE, Guo JT, Holbrook MR, Lemon SM, Li K. Antiviral activities of ISG20 in positive-strand RNA virus infections.Virology. 2011 Jan 20;409(2):175-88. doi: 10.1016/j.virol.2010.10.008. Epub 2010 Oct 30. PubMed ID:21036379

33. Zhao Y, Liang L, Fan Y, Sun S, An L, Shi Z, Cheng J, Jia W, Sun W, Mori-Akiyama Y, Zhang H, Fu S, Yang J. PPM1B negatively regulates antiviral response via dephosphorylating TBK1.Cell Signal. 2012 Nov;24(11):2197-204. doi: 10.1016/j.cellsig.2012.06.017. Epub 2012 Jun 30. PubMed ID:22750291

34. Feng J, De Jesus PD, Su V, Han S, Gong D, Wu NC, Tian Y, Li X, Wu TT, Chanda SK, Sun R. RIOK3 is an adaptor protein required for IRF3-mediated antiviral type I interferon production.J Virol. 2014 Jul;88(14):7987-97. doi: 10.1128/JVI.00643-14. Epub 2014 May 7. PubMed ID:24807708

35. Shan J, Wang P, Zhou J, Wu D, Shi H, Huo K. RIOK3 interacts with caspase-10 and negatively regulates the NF-kappaB signaling pathway.Mol Cell Biochem. 2009 Dec;332(1-2):113-20. doi: 10.1007/s11010-009-0180-8. Epub 2009 Jun 26. PubMed ID:19557502

36. Wu J, Li W, Shi X, Chen Z, Jiang B, Liu J, Wang D, Liu C, Meng Y, Cui L, Yu J, Cao H, Li L. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19).J Intern Med. 2020 Mar 27. doi: 10.1111/joim.13063. PubMed ID:32220033

37. Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, Liang HR, Chen ZS, Li YM, Liu XQ, Chen RC, Tang CL, Wang T, Ou CQ, Li L, Chen PY, Sang L, Wang W, Li JF, Li CC, Ou LM, Cheng B, Xiong S, Ni ZY, Xiang J, Hu Y, Liu L, Shan H, Lei CL, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Cheng LL, Ye F, Li SY, Zheng JP, Zhang NF, Zhong NS, He JX. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis.Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. doi: 10.1183/13993003.00547-2020. PubMed ID:32217650

38. Yang J, Zheng Y, Gou X, Pu K, Chen Z, Guo Q, Ji R, Wang H, Wang Y, Zhou Y. Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis.Int J Infect Dis. 2020 Mar 12;94:91-95. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017. PubMed ID:32173574

39. О.А. Громова, И.Ю. Торшин, К.В. Рудаков, У.Е. Грустливая, А.Г. Калачева, Н.В. Юдина, Е.Ю. Егорова, О.А. Лиманова, Л.Э. Федотова, О.Н. Грачева, Н.В. Никифорова, Т.Е. Сатарина, И.В. Гоголева, Т.Р. Гришина, Д.Б. Курамшина, Л.Б. Новикова, Е.Ю. Лисицына, Н.В. Керимкулова, И.С. Владимирова, М.Н. Чекмарева, Е.В. Лялякина, Л.А. Шалаева, С.Ю. Талепоровская, Т.Б. Силинг, В.А. Семенов, О.В. Семенова, Н.А. Назарова, А.Н. Галустян, И.С. Сардарян. Недостаточность магния – достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России. Фарматека, № 6, с. 116-129.

40. Ortega JT, Serrano ML, Pujol FH, Rangel HR. Unrevealing sequence and structural features of novel coronavirus using in silico approaches: The main protease as molecular target.EXCLI J. 2020 Mar 17;19:400-409. doi: 10.17179/excli2020-1189. eCollection 2020. PubMed ID:32210741

41. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19.N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1787-1799. doi: 10.1056/NEJMoa2001282. Epub 2020 Mar 18. PubMed ID:32187464

42. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury.Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2. Epub 2020 Feb 7. PubMed ID:32043983

43. Li X, Xu S, Yu M, Wang K, Tao Y, Zhou Y, Shi J, Zhou M, Wu B, Yang Z, Zhang C, Yue J, Zhang Z, Renz H, Liu X, Xie J, Xie M, Zhao J. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan.J Allergy Clin Immunol. 2020 Apr 12. pii: S0091-6749(20)30495-4. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.006. PubMed ID:32294485

44. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19.J Crit Care. 2020 Mar 10. pii: S0883-9441(20)30390-7. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.03.005. PubMed ID:32173110

45. Duan YJ, Liu Q, Zhao SQ, Huang F, Ren L, Liu L, Zhou YW. The Trial of Chloroquine in the Treatment of Corona Virus Disease 2019 COVID-19 and Its Research Progress in Forensic Toxicology.Fa Yi Xue Za Zhi. 2020 Mar 25;36(2). doi: 10.12116/j.issn.1004-5619.2020.02.001. PubMed ID:32212513

46. Громова О.А., Ребров В.Г. «Витамины, макро- и микроэлементы. Обучающие программы РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО» ISBN: 978-5-9704-0814-8. Издательство: Гэотар-Медиа Год издания: 2008. Страниц: 954.

47. О.А.Громова, Т.Р.Гришина, И.Ю.Торшин, О.А.Лиманова, Н.В.Юдина, А.Г.Калачева. Прием диуретиков провоцирует дефицит магния: тактика коррекции. Человек и Лекарство — Казахстан, №11(89), 2017. С.41-50.

48. Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С. О фармакологических взаимодействиях магния с антибиотиками и дефиците магния, возникающем в результате антибиотикотерапии Терапия. 2017. № 1. С. 135-143.

Источник