Манагра или виасил что эффективнее

Эректильная дисфункция. Эффективность и безопасность лекарственного средства Максигра

Эффективность и безопасность лекарственного средства Максигра (таблетки силденафила 50 мг, покрытые оболочкой, POLPHARMA S.A., Польша) в терапии эректильной дисфункции (по результатам клинического открытого рандомизированного биоэквивалентного исследования)

Ниткин Д.М., Вилюха А.И., Курьян Н.Л., Билейчик Т.Е.
Кафедра урологии и нефрологии БелМАПО, Минская областная клиническая больница

Эректильная дисфункция (ЭД) – это нарушение половой функции у мужчин, проявлением которой является неспособность достигать или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для проведения полового акта, наблюдающаяся стойко в течение трех месяцев.

Эрекции предшествует психогенное или рефлексогенное возбуждение. Оно передается из головного мозга по проводящим путям в спинной мозг и далее к нервным окончаниям пещеристых нервов, находящихся в стенках ветвей одноименных артерий и в трабекулах пещеристых тел полового члена. Часть волокон пещеристых нервов не являются ни адренергическими, ни холинергическими. Медиатором в них служит оксид азота (NO). Выделившийся из эндотелиальных клеток сосудов в качестве нейромедиатора NO проникает через мембраны гладкомышечных клеток и активирует в них гуанилатциклазу, приводя к усиленному образованию из гуанозинтрифосфата циклического гуанозин-монофосфата (ц-ГМФ), являющегося мощным релаксантом гладкомышечных клеток. В итоге вызванного таким образом каскада биохимических преобразований изменяется проницаемость кальциевых и калиевых каналов. Внутри гладкомышечных клеток возрастает концентрация калия и снижается концентрация кальция. Гладкомышечные клетки расслабляются. Релаксация гладкой мускулатуры стенок пещеристых артерий означает расширение их внутреннего просвета, что способствует увеличению притока крови. Расслабление же гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел приводит к возрастанию их объема, а также к компрессии ими подоболочечных дренирующих вен, т. е. к затруднению оттока крови из самих пещеристых тел. Таким образом, половой член заполняется кровью и увеличивается в объеме. Это означает начало эрекции.

Нарастание и поддержание эрекции связано с включением дополнительного резерва. Увеличение кровотока в половом члене сопровождается раскрытием исходно спавшихся артерий. Растяжение потоком крови их эндотелиоцитов, а также эндотелиальных клеток, выстилающих трабекулы пещеристых тел (напряжение сдвига), приводит к усилению активности NO-синтазы и выделению из этих клеток NO. В этом случае NO выступает в качестве локального гормона. Его паракринным эффектом, возникающим посредством описанных молекулярных механизмов (с участием ц-ГМФ), является дополнительная релаксация гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел, а также самих артерий. Этим обеспечивается достижение максимальной эрекции. На активность NO-синтазы влияет целый ряд факторов, но в первую очередь состояние андрогенного фона.

Установлен также молекулярный механизм подавления эрекции. Он связан с энзиматическим расщеплением ц-ГМФ фосфодиэстеразой (ФДЭ). Этот фермент имеет множество специфичных для разных тканей и органов разновидностей. В ткани пещеристых тел представлен, главным образом, пятый тип ФДЭ (ФДЭ-5). Таким образом, назначение препаратов, ингибирующих активность ФДЭ-5 будет приводить к поддержанию концентрации ц-ГМФ в клетке и поддержанию эрекции. Вот почему препараты этой группы относятся к первой линии эффективной терапии эректильной дисфункции. Одним из первых ингибиторов ФДЭ-5 для терапии ЭД был предложен силденафил. Изначально препарат был синтезирован с целью улучшения кровотока в миокарде и лечения стенокардии и ишемической болезни сердца, однако в 1992 году в ходе клинических испытаний было выявлено, что влияние его на сердечный кровоток минимально, но при этом он обладает выраженным влиянием на кровоток в системе легочной артерии (снижает давление и используется при лечении легочной гипертензии) и в области органов малого таза (в том числе в половом члене). Дальнейшие исследования подтвердили эффективность данной группы препаратов и, конкретно, силденафила в лечении ЭД, что позволило включить его в протоколы лечения данного заболевания.

На базе клиники урологии и нефрологии БелМАПО выполнено клиническое биоэквивалентное простое открытое рандомизированное контролируемое испытание лекарственного средства Максигра (таблетки силденафила 50 мг, покрытые оболочкой, производства Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A., Польша) в сравнении с препаратами Виагра (Pfizer H.C.P. Corporation, США) и Виасил (СООО «Лекфарм», Республика Беларусь) в параллельных группах добровольцев.

Испытание было выполнено по протоколу простого открытого контролируемого рандомизированного испытания в параллельных группах добровольцев (одна опытная группа и 2 группы контроля).

Задачами исследования было определить сравнительную эффективность и сравнительную безопасность лекарственных средств МАКСИГРА, ВИАСИЛ и ВИАГРА у пациентов с эректильной дисфункцией.

Для решения указанных задач на основании критериев включения и исключения в исследование включено 90 добровольцев с клиническим диагнозом эректильная дисфункция. Была проведена простая рандомизация включенных пациентов с использованием генератора «псевдослучайных чисел» (метод лототрона). Рандомизационный код: определялся по значению извлеченной из лототрона карточки: А – прием лекарственного средства МАКСИГРА; В – прием лекарственного средства ВИАГРА; С – прием лекарственного средства ВИАСИЛ. Таким образом, после рандомизации пациентов одна группа (30 пациентов) получала испытуемое средство (Максигра, таблетки силденафила 50 мг производства Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A., Польша), а две другие группы (по 30 пациентов) – контрольные лекарственные средства (Виагра, таблетки по 50 мг производства фирмы Pfizer H.C.P. Corporation, США и Виасил, таблетки по 50 мг производства фирмы СООО «Лекфарм»).

План основных этапов испытания (Таблица 1):

Таблица 1.

Схема проведения испытания

Источник

Описание препарата МАНАГРА (MANAGRA)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.

Оболочка: Opadry II (спирт поливиниловый, частично гидролизованный, тальк, макрогол 3350, лицитин (соевый), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.

Оболочка: Opadry II (спирт поливиниловый, частично гидролизованный, тальк, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль), лецитин (соевый), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132).

Фармакологическое действие

Селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической ФДЭ5. ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких.

Восстанавливает нарушенную эректильную функцию и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект окиси азота на эту ткань. При сексуальном возбуждении локальное высвобождение NO под влиянием силденафила приводит к угнетению ФДЭ5 и повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате этого происходит расслабление гладких мышц и усиление кровотока в кавернозном теле.

Являясь ингибитором ФДЭ5, силденафил увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил может вызывать легкое и преходящее нарушение различения цвета (синего/зеленого). Предполагаемым механизмом нарушения цветного зрения считается угнетение ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Исследования in vitro показали, что влияние силденафила на ФДЭ6 в 10 раз уступает его активности в отношении ФДЭ5.

Фармакокинетика

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40% (25-63%). После однократного приема внутрь в дозе 100 мг C max составляет 18 нг/мл и достигается при приеме натощак в течение 30-120 мин. При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается; Т max увеличивается на 60 мин, а C max снижается в среднем на 29%. V d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаруживали в сперме через 90 мин после приема силденафила.

Силденафил метаболизируется, главным образом под действием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9.

Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-десметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% активности самого силденафила. Концентрация метаболита в плазме составляет примерно 40% от таковой силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его терминальный T 1/2 равен около 4 ч.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.

При почечной недостаточности легкой (КК 50-80 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетические параметры силденафила после приема внутрь однократно (50 мг) не изменяются. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению AUC (100%) и C max (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

У пациентов с циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и C max (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы.

Показания к применению

Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Источник

Новое в лечении эректильной дисфункции

Проблема эректильной дисфункции (ЭД), которой традиционно занимались практически только урологи и сексопатологи, ныне привлекает внимание врачей других специальностей благодаря появлению новых возможностей консервативного лечения этого расстройства. В п

Проблема эректильной дисфункции (ЭД), которой традиционно занимались практически только урологи и сексопатологи, ныне привлекает внимание врачей других специальностей благодаря появлению новых возможностей консервативного лечения этого расстройства.

В первую очередь необходимо определить этиологию ЭД и, если возможно, вылечить само заболевание, а не только устранить его симптомы. Известно, что ЭД может быть вызвана различными факторами. На некоторые из этих факторов можно воздействовать: например, изменить образ жизни пациента, отменить некоторые назначаемые ему лекарственные препараты. Во многих случаях корректировка терапии, которую пациент получает по поводу заболевания внутренних органов, может помочь преодолеть негативные изменения в сексуальной сфере, наблюдающиеся при некоторых видах лечения. Например, при развитии ЭД у больных с артериальной гипертензией отменяют тиазидные диуретики и неселективные β-адреноблокаторы и отдают предпочтение антагонистам кальция, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и α-адреноблокаторам, которые в меньшей степени влияют на половую сферу (M. A. Khan et al., 2002; C. M. Ferrario, P. Levy, 2002); применение ингибиторов ангиотензиновых рецепторов может даже несколько повышать сексуальную активность у мужчин (R. Fogari, A. Zoppi, 2002).

Пациентам с андрогенной недостаточностью необходима консультация эндокринолога для решения вопроса о назначении заместительной гормональной терапии. Тестостерон обычно назначают в тех случаях, когда неэффективны другие методы и средства (в первую очередь ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа — ФДЭ-5). Заместительная гормональная терапия тестостероном противопоказана пациентам с симптомами заболевания предстательной железы и раком простаты в анамнезе.

Лечение собственно ЭД включает неинвазивные (медикаментозная терапия, применение вакуум-констрикторных устройств) и инвазивные методы (интракавернозные инъекции вазоактивных веществ, оперативное лечение). Преимущества и недостатки различных методов лечения ЭД представлены в таблице 1.

Медикаментозная терапия ЭД

Наиболее эффективным и удобным методом лечения как психогенной, так и органической ЭД считают применение ингибиторов ФДЭ-5. Появление на фармацевтическом рынке первого препарата из группы ингибиторов ФДЭ-5 — силденафила цитрата (виагры) — ознаменовало новую эпоху в лечении ЭД; относительно недавно к нему «присоединились» варденафил (левитра) и тадалафил (сиалис).

Все эти препараты обладают одинаковым механизмом действия. При сексуальной стимуляции вследствие активации нервной системы и высвобождения оксида азота в гладкомышечных клетках сосудов накапливается циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Именно он запускает каскад биохимических реакций, приводящих к возникновению и поддержанию эрекции. В норме концентрация цГМФ снижается при прекращении сексуальной стимуляции вследствие разрушения ФДЭ-5. При ЭД отмечается дефицит цГМФ, обусловленный различными патогенетическими факторами, и его разрушение ФДЭ-5 приводит к недостаточной эрекции или ее отсутствию. Ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают прямого расслабляющего влияния на кавернозные тела, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота путем ингибирования ФДЭ-5 и повышения концентрации цГМФ при сексуальном возбуждении.

ФДЭ-5 локализуется преимущественно в кавернозной ткани, хотя обнаруживается также в гладкой мускулатуре сосудов других органов, легких, почках, кардиальном отделе желудка, тромбоцитах. Распределение ФДЭ-5 в организме достаточно индивидуально, поэтому некоторые пациенты отмечают те или иные нежелательные эффекты, общие для препаратов этой группы и связанные с блокадой этого фермента. К таким нежелательным явлениям относятся головная боль, приливы, диспепсия (по типу рефлюкса) и заложенность носа. Блокада других изоформ ФДЭ — всего их известно 11 (табл. 2), — как правило, клинически не значима и не сопровождается какими-либо серьезными нежелательными эффектами, поскольку все ингибиторы ФДЭ-5 высокоселективны и эффект их действия обратим.

По сравнению с другими препаратами этой группы, тадалафил в меньшей степени блокирует ФДЭ-6 (табл. 3). Блокада этой изоформы ФДЭ обусловливает преходящие нарушения цветового зрения, соответственно при ее использовании имеется минимальный риск нарушений цветовосприятия. С другой стороны, тадалафил, по сравнению с силденафилом и варденафилом, менее селективен в отношении ФДЭ-11, однако ее блокада не сопровождается какими-либо зарегистрированными клиническими эффектами. Этот изоэнзим ФДЭ обнару жен в ткани яичек, однако, как показали исследования W. J. Hellstrom и соавторов (2002), ежедневный прием тадалафила в дозе 10 или 20 мг в сутки в течение 6 мес не оказывает отрицательного влияния на сперматогенез.

Относительная селективность ингибиторов ФДЭ-5

Фармакокинетика силденафила, тадалафила и варденафила существенно различается (табл. 4). Все три препарата быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность представляет собой выраженную в процентах часть свободного лекарственного вещества в плазме крови после его энтерального введения. При этом она определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Биодоступность силденафила составляет 40%, варденафила — 15%. Биодоступность тадалафила (85%) вычислена косвенным путем, так как активное вещество не растворяется в воде и не может вводиться внутривенно.

Одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила. Скорость и полнота всасывания варденафила также зависят от жирности пищи: если содержание жиров превышает 57%, эти показатели уменьшаются, а если не превышает 30% — не изменяются. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи.

Время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества отражает скорость его всасывания и наступления терапевтического эффекта. Пиковый уровень концентрации препарата в плазме достигается в среднем через 1 ч после приема силденафила и варденафила. Максимальная концентрация тадалафила в плазме наблюдается в среднем через 2 ч после приема препарата. Клинический эффект препаратов зависит также от минимальной терапевтической концентрации и начинает проявляться задолго до достижения максимальной концентрации. В ряде клинических исследований показано, что у большинства пациентов терапевтический эффект ингибиторов ФДЭ-5 проявляется уже к 30-й минуте после их приема.

После однократного перорального приема 100 мг силденафила максимальная концентрация препарата в плазме крови достигает 450 нг/мл; 20 мг варденафила — около 20,9 нг/мл; 20 мг тадалафила — 378 нг/мл. Этот параметр имеет значение при сравнении различных форм одного и того же препарата: например, максимальная концентрация может оказаться ниже, чем минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие. Разные препараты имеют различные терапевтические концентрации, поэтому в данном случае сравнение этого показателя неинформативно.

Период полувыведения (Т1/2) — время, за которое концентрация препарата в крови уменьшается наполовину от ее начальной (максимальной) величины, — составляет для силденафила и варденафила 4 ч, для тадалафила — 17,5 ч. Практически это означает, что по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ-5. Равновесная концентрация тадалафила достигается на 5-й день при ежедневном приеме и превышает первоначальную в 1,6 раза, поэтому препарат не обладает способностью к кумуляции. Предположение о возможности кумуляции тадалафила при достаточно частом и регулярном его приеме не подтверждается и клиническими данными, при этом имеются свидетельства хорошей переносимости препарата мужчинами, принимавшими тадалафил в течение 2 лет (F. Montorsi et al., 2004).

Ингибиторы ФДЭ-5 метаболизируются с участием системы цитохрома P450, выделение их происходит главным образом через печень.

Прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности ингибиторов ФДЭ-5 не проводилось, однако ввиду схожести механизма действия вышеуказанных новых препаратов с силденафилом сравнение их клинической эффективности при лечении ЭД вообще не имеет смысла. Потенция не является относительной с клинической точки зрения, так как она служит формой оценки эффективной концентрации препарата. Проще говоря, клинический эквивалент дозы и конечный результат соответствуют друг другу.

Результаты различных исследований достаточно трудно сопоставлять ввиду различий в популяции пациентов, а также принимая во внимание критерии включения и методы статистического анализа.

В условиях in vitro варденафил продемонстрировал наибольшую тропность к ФДЭ-5 по сравнению с силденафилом и тадалафилом, т. е. его концентрация, необходимая для эффективной блокады ФДЭ-5, была минимальной. Однако с учетом его низкой биодоступности и разницы в дозах, применяемых в клинической практике, терапевтический эффект варденафила in vivo сопоставим c другими ингибиторами ФДЭ-5. Согласно данным, полученным в ходе регистрации препаратов в Европе (табл. 5), доля успешных попыток полового акта составила 66% на фоне терапии силденафилом в дозе 50–100 мг, 65% — варденафилом в дозе 20 мг и 75% — тадалафилом в дозе 20 мг. В сравнимых исследованиях улучшение способности достигать эрекцию на фоне терапии силденафилом отметили 84% больных (I. Goldstein et al., 1998), варденафилом — 80% (H. Porst et al., 2001), тадалафилом — 81% (H. Padma-Nathan et al., 2001).

Принципиально ингибиторы ФДЭ-5 различаются по продолжительности клинического эффекта: в отношении силденафила и варденафила она составляет около 5 ч, тадалафила — 36 ч. Отдельные исследования показали, что при определенных условиях длительность клинического эффекта силденафила и варденафила может превышать 4–5 ч, в то время как у тадалафила он стабильно продолжительный в широкой популяции. Препараты непродолжительного действия следует использовать незадолго до полового акта; возникающая при этом зависимость интимной близости от времени действия препарата может приводить к психологическому дискомфорту. После приема тадалафила пациенты могут выбрать наиболее подходящий момент для интимной близости в течение 1,5 сут. При достаточно высокой сексуальной активности очевидным представляется и фармакоэкономический эффект: при примерно одинаковой стоимости трех препаратов по соотношению цена/время действия применение тадалафила оказывается более выгодным.

Активность препаратов in vitro значительно различается в зависимости от лаборатории, проводившей анализ, и от того, использовался ли в ходе сравнения оригинальный препарат либо он был синтезирован (выделен) в лабораторных условиях. На клиническую эффективность влияют ряд параметров, таких, как биодоступность, скорость элиминации, связывание с белками крови и т. д., поэтому терапевтический эффект может не соответствовать ожиданиям, основанным на высокой активности in vitro. В связи с этим во время клинических исследований оптимальная с точки зрения эффективности и безопасности доза подбирается опытным путем. Принятые режимы дозирования препаратов приведены в таблице 6.

Профиль безопасности трех ингибиторов ФДЭ-5 также довольно схож (табл. 7). Силденафил и варденафил по сравнению с тадалафилом несколько чаще вызывают приливы и нарушения зрения, но реже — диспепсию (дискомфорт в эпигастрии) и миалгии.

Нежелательные эффекты ингибиторов ФДЭ-5 (в %) по данным регистрации препаратов в Европе (EU Summary of Product Characteristics)

Как уже отмечалось выше, большинство нежелательных эффектов этих препаратов, за исключением нарушения зрения, обусловлены блокадой ФДЭ-5. Длительный период полувыведения тадалафила приводит к более высокой частоте миалгии, которая обычно возникает в покое, в вечерние или ночные часы и обусловлена депонированием крови в мышцах. Подобные эффекты были выявлены также в ходе клинических исследований других ингибиторов ФДЭ-5 — при использовании их в более высоких дозах или с более высокой частотой. Нежелательные явления ингибиторов всех ФДЭ-5, как правило, непродолжительные и имеют тенденцию к спонтанной регрессии. Их продолжительность, как правило, меньше, чем длительность терапевтического действия препаратов вследствие более низкой концентрации ФДЭ-5 в некавернозной ткани и быстрой адаптации организма к второстепенному эффекту. Продолжительность побочных эффектов совпадает с продолжительностью терапевтического действия исключительно редко.

С точки зрения гемодинамики по действию ингибиторы ФДЭ-5 напоминают нитраты (кстати, силденафил изначально разрабатывался именно для лечения стенокардии). Поскольку оксид азота участвует в регулировании уровня артериального давления, ингибиторы ФДЭ-5 обладают небольшим гипотензивным эффектом, который может потенцироваться при одновременном приеме с нитратами и приводить к значительному снижению уровня АД. Именно поэтому основным противопоказанием к применению ингибиторов ФДЭ-5 считают одновременный прием органических нитратов: согласно существующим рекомендациям, их можно использовать не ранее, чем через 24 ч после приема коротко действующих ингибиторов ФДЭ-5, и не ранее, чем через 48 ч после приема тадалафила. Если у пациента есть необходимость в периодическом приеме нитратов, то выбирать наиболее безопасный из трех ингибиторов ФДЭ-5 не приходится, так как приступ стенокардии может возникнуть в любое время после применения этих лекарств или непосредственно во время полового акта. Вообще считается, что нитраты не улучшают прогноз у больных ИБС, поэтому в большинстве случаев их прием можно прекратить или, при необходимости, заменить данные средства на другие препараты, обладающие схожим механизмом действия. После прекращения приема нитратов в случае, если не возникло клинических осложнений, пациент может начать терапию ингибиторами ФДЭ-5 без угрозы для здоровья и жизни.

При использовании ингибиторов ФДЭ-5 следует также учитывать потенциальный риск развития осложнений, затрагивающих сферу сексуальной активности, в течение 90 дней после перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии или стенокардии, возникающей во время полового акта, при развившейся в течение последних 6 мес сердечной недостаточности II функционального класса и выше по NYHA, при неконтролируемых нарушениях сердечного ритма, артериальной гипотензии (АД

Д. Ю. Пушкарь, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Сегал, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук, доцент
П. Б. Носовицкий, кандидат медицинских наук
Е. В. Кривцова
МГМСУ, ННПОСМП, Москва

Источник