Медикаментозная компенсация что это такое
Гипотиреоз
Общая информация
Краткое описание
Российская ассоциация эндокринологов
Гипотиреоз
Год утверждения: 2021
Вторичный гипотиреоз – клинический синдром, развивающийся вследствие недостаточной продукции ТТГ при отсутствии первичной патологии самой ЩЖ, которая бы могла привести к снижению ее функции.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Этиология и патогенез
Таблица 1. Этиология гипотиреоза 
При дефиците тиреоидных гормонов развиваются изменения всех без исключения органов и систем, что определяет полисистемность и многообразие его клинических проявлений. Основное изменение на клеточном уровне – снижение потребления клеткой кислорода, снижение интенсивности окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ. Клетка испытывает дефицит энергии, в ней снижается синтез ферментов, подавляются процессы клеточного метаболизма.
Эпидемиология
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Отсутствие прямой зависимости между выраженностью симптомов и степенью дефицита тиреоидных гормонов.
Диагностика
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
При физикальном осмотре у пациентов с выраженным и длительным дефицитом тиреоидных гормонов могут быть характерные внешние проявления: отмечается общая и периорбитальная отечность, одутловатое лицо бледно-желтушного оттенка, скудная мимика.
Лечение
Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Т4 является основным гормоном, секретируемым щитовидной железой. В периферических тканях Т4 дейодируется с образованием Т3, посредством которого и реализуются эффекты тиреоидных гормонов. Желудочно-кишечная абсорбция левотироксина натрия** в таблетках находится в диапазоне 70-80% у здоровых взрослых при приеме натощак [25]. Длительный (приблизительно 7 дней) период полувыведения позволяет принимать препарат один раз в день и обеспечивает поддержание стабильного уровня как T4, так и T3 в крови [26]. При приеме препарата левотироксина натрия** натощак пик уровней T4 и свТ4 в крови достигается через 4 часа. Уровни T4 и ТТГ стабилизируются через 6 недель после начала терапии или изменения дозы [27]. На фоне монотерапии левотироксином натрия** при нормальных уровнях ТТГ и Т3 сыворотки отмечается повышение уровня Т4 [27, 28]. Соответственно, нормальные уровни Т4 и ТТГ сыворотки сопровождаются более низкими значениями Т3, чем у здоровых людей, иногда даже ниже референсного диапазона [30]. Целью заместительной терапии левотироксином натрия** при первичном гипотиреозе служит достижение и поддержание состояния эутиреоза, что определяется нормальными значениями ТТГ и Т4 в сыворотке крови [1,3]. Состояние эутиреоза определяется как нормализация показателей действия гормонов щитовидной железы и отсутствие или регресс симптомов и клинических признаков, связанных с гипотиреозом.
Комментарии:В принципе пациентам старшего возраста (старше 65-70 лет) без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или без значимых факторов сердечно-сосудистого риска терапия левотироксином натрия** может быть начата с полной заместительной дозы [40]. Однако большинство экспертов придерживаются концепции начала с небольшой дозы с постепенным повышением. Как правило, полная заместительная доза левотироксина натрия**, на которой достигается нормализация уровня ТТГ, у пациентов старшего возраста меньше, чем у молодых, что связано со снижением массы безжировой ткани [41]. Титрация дозы у пациентов этой возрастной группы особенно важна, поскольку развитие тиреотоксикоза у них сопряжено с большим риском нарушений сердечного ритма и переломов. В популяции людей пожилого возраста без патологии щитовидной железы 97,5 перцентиль ТТГ составляет 7,5 мЕд/л. И, соответственно, можно рассматривать в качестве целевого уровень ТТГ 4-6 мЕд/л для пациентов старше 70-80 лет. Хотя рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению этого вопроса, не проводилось.
После родов потребность в левотироксине натрия** сразу снижается, поэтому рекомендуется уменьшить дозу до исходной (до беременности) с последующим контролем ТТГ через 6 недель. Однако у пациенток с АИТ в дальнейшем возможно увеличение потребности в левотироксине натрия** в сравнении с исходной, до беременности, что связано с прогрессированием аутоиммунного процесса после родов [45].
Хирургических методов лечения данного заболевания не разработано
Заместительная терапия гипотиреоза: факторы, влияющие на компенсацию
Опубликовано в журнале:
« ЭНДОКРИНОЛОГИЯ » №2, 2015г. Т.Б. Моргунова, В.В. Фадеев
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Первичный гипотиреоз, как известно, – одно из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний. Распространенность его в общей популяции колеблется от 3,8 до 4,6%. По данным Викгемского исследования, в Великобритании ежегодная заболеваемость гипотиреозом составляет 4,1 случая на 1000 женщин и 0,6 – на 1000 мужчин. При всех формах манифестного гипотиреоза показано назначение заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов, и, по современным представлениям, лечение гипотиреоза подразумевает монотерапию левотироксином (L-T4).
Ключевые слова: гипотиреоз, тиреоидные гормоны, заместительная терапия, левотироксин (L-T4)
Replacement therapy of hypothyroidism: factors affecting the compensation
Morgunova Т.В., Fadeev V.V.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Primary hypothyroidism is one of the most common endocrine diseases. Primary hypothyroidism prevalence in the general population changes from 3,8 to 4,6%. According ещ еру Whickham survey annual incidence of hypothyroidism in the UK was 4,1 per 1000 women and 0,6 per 1000 men. In all forms of clinical hypothyroidism replacement therapy with thyroid hormones is necessary, and according to current theories, treatment of hypothyroidism involves monotherapy with levothyroxine (L-T4).
Keywords: hypothyroidism, thyroid hormones, replacement therapy, levothyroxine (L-T4)
Первичный гипотиреоз, как известно, – одно из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний. Распространенность его в общей популяции колеблется от 3,8 до 4,6% [19, 23, 33, 34]. По данным Викгемского исследования, в Великобритании ежегодная заболеваемость гипотиреозом составляет 4,1 случая на 1000 женщин и 0,6 – на 1000 мужчин [34]. При всех формах манифестного гипотиреоза показано назначение заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов, и, по современным представлениям, лечение гипотиреоза подразумевает монотерапию левотироксином (L-T4). В 2014 г. были опубликованы рекомендации Американской тиреоидной ассоциации по лечению гипотиреоза, в которых основные цели назначения заместительной терапии суммированы следующим образом: купирование симптомов и клинических проявлений гипотиреоза; нормализация уровня тиреотропного гормона (ТТГ); предупреждение передозировки (ятрогенного тиреотоксикоза), особенно у пациентов пожилого возраста [21].
Учитывая высокую распространенность гипотиреоза и преимущественное назначение монотерапии L-T4 для заместительной терапии, очевидно, что L-T относится к наиболее часто выписываемым лекарственным средствам. Так, в Великобритании в 2010 г. было выписано более 23 млн рецептов на L-T4, что делает его третьим после симвастатина и аспирина [9].
При приеме натощак таблетированной формы L-T4 у здоровых взрослых в желудочно-кишечном тракте всасывается 70–80% препарата [18]. Длительный период полужизни препарата (около 7 дней) позволяет принимать его 1 раз в день, что обеспечивает поддержание стабильного уровня как тироксина (Т4), так и трийодтиронина (Т3) в крови.
Единственным объективным критерием адекватности заместительной терапии при первичном гипотиреозе, как известно, служит уровень ТТГ: рекомендуется достижение и поддержание его в пределах референсного интервала 0,4– 4,0 мЕд/л. В литературе в течение последних нескольких лет обсуждался вопрос о целесообразности поддержания уровня ТТГ у ряда пациентов в нижнем диапазоне референсного интервала, что соответствует основному диапазону значений ТТГ у здоровых [19]. Был проведен ряд работ, в которых оценивались преимущества и недостатки поддержания различных уровней ТТГ при гипотиреозе. Так, в исследовании J.P. Walsh и соавт. было показано, что назначение несколько большей дозы L-T4, обеспечивающей сниженный уровень ТТГ, способствовало понижению уровня общего холестерина (ОХС) у женщин с гипотиреозом, но не сопровождалось уменьшением выраженности симптомов гипотиреоза, улучшением общего самочувствия или качества жизни [35]. На сегодняшний день нет достаточных оснований рекомендовать использование низконормального уровня ТТГ как целевого всем пациентам с гипотиреозом.
В ряде случаев возникает вопрос об уровнях Т4 и Т3 в крови у пациентов с гипотиреозом, получающих заместительную терапию. Поскольку поступление Т3 при монотерапии L-T4 обеспечивается за счет дейодирования тироксина, поддержание нормального уровня Т3 в крови может свидетельствовать об эффективном дейодировании тироксина в тканях. Однако, по данным ряда авторов, нормальные показатели ТТГ и Т4 сыворотки крови на монотерапии L-T4 сопровождаются более низким уровнем Т3 по сравнению со здоровыми людьми [1]. Соответственно, на фоне монотерапии L-Т4 при нормальных уровнях ТТГ и Т3 сыворотки крови нередко отмечается повышение Т4 [28, 29]. Согласно результатам крупного исследования J. Jonklaas и соавт., в которое вошли 3875 здоровых людей без нарушения функции щитовидной железы и 1811 пациентов после тиреоидэктомии, получающих адекватную заместительную терапию L-T4, у пациентов на монотерапии L-T4 уровень Т3 был значимо ниже по сравнению с группой контроля. У 15,2 и 7,2% пациентов уровень Т3 был ниже, а Т4 выше, чем у здоровых, несмотря на поддержание нормального ТТГ. Также авторы сделали вывод, что у этих пациентов дальнейшее повышение дозы L-T4 не приведет к нормализации уровня Т3 в крови даже в ситуации подавления ТТГ [22]. Однако в большинстве случаев при динамическом наблюдении пациентов с первичным гипотиреозом не возникает необходимости контроля уровня тиреоидных гормонов, а определения уровня ТТГ вполне достаточно.
После подбора адекватной заместительной дозы препаратов тиреоидных гормонов контролировать компенсацию гипотиреоза целесообразно не реже 1 раза в год. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы L-T4. Так, необходимость в увеличении дозы может возникнуть при применении медикаментов, повышающих его клиренс (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, сертралин, хлорохин), препаратов, мешающих всасыванию L-Т4 в кишечнике (холестирамин, сукральфат, гидроксид алюминия, сульфат железа, волокнистые пищевые добавки), при повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина, обусловленном беременностью или приемом эстрогенов, при мальабсорбции или целиакии. Так, в одной из работ 20 пациентам с компенсированным гипотиреозом назначили 1200 мг кальция (в виде карбоната кальция) одновременно с L-T4. Уровень ТТГ определяли исходно, через 2 мес приема кальция и еще спустя 2 мес после отмены кальция. Уровень ТТГ повысился в среднем с 1,6 до 2,7 мЕд/л и в дальнейшем снизился до 1,4 мЕд/л после отмены кальция [32]. Причем кальция карбонат, цитрат и ацетат оказывают схожее влияние, снижая абсорбцию L-T4 примерно на 20% у здоровых взрослых [37]. Хотя влияние поливитаминов на всасывание L-T подробно не изучалось, поскольку в состав комплексных препаратов нередко входят соли кальция и железа, потенциально это может привести к нарушению всасывания L-T4 [21].
Иногда для достижения целевого уровня ТТГ пациенты получают дозу L-T4, значительно превышающую расчетную. Согласно рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации, целесообразно провести обследование таких пациентов на наличие гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, атрофического гастрита или целиакии. В дальнейшем в случае выявления и эффективного лечения данных заболеваний необходимо повторно оценить уровень ТТГ с последующей коррекцией дозы L-T4 при необходимости [21]. В проспективном нерандомизированном исследовании у пациентов, получающих большие дозы L-T4 и не достигших компенсации гипотиреоза, эрадикация Helicobacter pylori привела к снижению уровня ТТГ с 30,5 до 4,2 мЕд/л [6]. Еще в одном исследовании M. Centanni и соавт. было показано, что у пациентов с многоузловым зобом при назначении супрессивной терапии суточная потребность в L-T4 была на 22–34% выше у пациентов с гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori или атрофическим гастритом, по сравнению с пациентами без патологии желудочно-кишечного тракта. Эрадикация Helicobacter pylori сопровождалась снижением уровня ТТГ на той же дозе L-T4 [8]. Кроме того, у пациентов, получающих L-T4, потребность в препарате коррелирует с наличием или отсутствием антител к париетальным клеткам [10]. Более высокие дозы L-T4 требовались пациентам при наличии антител к париетальным клеткам, и доза L-Т4 коррелировала с титром антител и тяжестью гастрита.
Проблема, с которой нередко сталкиваются эндокринологи при ведении пациентов с гипотиреозом, – декомпенсация заболевания, иногда стойкая, несмотря на то что заместительная терапия L-T4 проста и удобна, не требует частого контроля и коррекции дозы. По мнению разных авторов, доля таких пациентов колеблется от 32,5 до 62% [7, 14, 16, 24, 26]. По данным крупного
Колорадского популяционного исследования, из 1525 пациентов, постоянно принимающих L-T4, в состоянии компенсации находились только 60,1%; при этом у 18,3% больных был субклинический или манифестный гипотиреоз, и у 21,6% пациентов – тиреотоксикоз [7]. Причем 92% пациентов посетили врача в течение предшествующего года до включения в исследование.
Что может служить причиной стойкой декомпенсации гипотиреоза? По мнению ряда авторов, наиболее часто причиной этого служит низкая приверженность пациентов лечению [17, 20]. Так, по данным E. Schifferdecker и соавт., 17% пациентов, получающих заместительную терапию L-T4 после резекции щитовидной железы по поводу эутиреоидного зоба, самостоятельно отменили терапию без постановки в известность врача [30]. Предпринимались различные попытки повышения качества компенсации пациентов с гипотиреозом: обучение; создание регистров с ежегодным обследованием пациентов; звонки-напоминание пациентам и др. Одним из примеров эффективного использования регистра могут служить результаты работы, проведенной в Шотландии. В своем исследовании D.J. Cuthbertson и соавт. оценивали компенсацию гипотиреоза у 6205 пациентов, внесенных в электронный регистр, при этом каждые 18 мес пациентам, внесенным в регистр, определяли уровень ТТГ. В случае коррекции дозы L-T4 больных приглашали на контрольное обследование через 6 мес. По данным авторов, было отмечено уменьшение доли пациентов в состоянии декомпенсации с 62% в 1991 г. до 15,7±3,6% с 1993 по 2001 г. [12].
Еще один подход, использованный для повышения приверженности пациентов лечению, заключался в предоставлении образовательных брошюр. В одном из рандомизированных исследований оценивали эффективность обучения пациентов с помощью буклетов, доставляемых им по почте домой, по сравнению с рутинным подходом. Однако улучшения компенсации гипотиреоза при использовании этого подхода не отмечено [11].
Таким образом, ни один предложенный метод не получил широкого применения в практике.
Еще один фактор, который может влиять на достижение компенсации любого хронического заболевания, – это психологическое состояние пациентов. Так, пациенты в состоянии депрессии менее склонны регулярно и правильно принимать препараты [31]. Как известно, у пациентов с гипотиреозом депрессивные состояния регистрируются чаще, чем в общей популяции, независимо от качества компенсации заболевания; иногда гипотиреоз может манифестировать симптомами депрессии [13, 25, 36].
Нами также было проведено исследование по оценке качества компенсации гипотиреоза [15]. В исследование было включено 200 пациентов с первичным гипотиреозом, наблюдавшихся в поликлиниках Москвы. Исходно гипотиреоз был компенсирован у 116 (58%) пациентов, декомпенсирован – у 84 (42%). При включении в исследование пациентам проводилось краткое индивидуальное обучение этиологии, диагностике и заместительной терапии гипотиреоза. При повторном обследовании через 6 мес гипотиреоз был компенсирован у 75,5% пациентов, декомпенсирован – у 24,3%. Исходно причинами декомпенсации были неправильный прием препарата в 28,6% случаев (меньше чем за 30 мин до еды или после еды, дробление дозы, прием вместе с препаратами кальция или железа), отказ от приема L-T4 в 10,7%, самостоятельное изменение дозы препарата в 10,7%, неадекватные рекомендации врача – в 15,5%, смена L-T4 – в 2,4%. Следует отметить, что у 32,1% пациентов с декомпенсированным гипотиреозом предыдущий уровень ТТГ был в пределах нормальных значений. Нам не удалось выявить у этих пациентов каких-то значимых объективных факторов, объясняющих причину декомпенсации, и после коррекции терапии компенсация у этих пациентов была достигнута в большинстве случаев. В группе пациентов, где причиной декомпенсации послужил неправильный прием препарата, через 6 мес после обучения и коррекции терапии компенсация была достигнута лишь у 42% пациентов. Хуже была ситуация с достижением компенсации у пациентов, отказывающихся от приема препарата и самостоятельно меняющих его дозу: несмотря на проведенное обучение и активное динамическое наблюдение, компенсация была достигнута лишь в 44,5 и 22,2% случаев соответственно. Следует отметить, что социально-экономический статус пациентов не оказывал существенного влияния на достижение компенсации заболевания. Таким образом, согласно полученным данным, если причиной декомпенсации гипотиреоза послужил какой-то объективный фактор (добавление к терапии препаратов, влияющих на всасывание L-T4, смена препарата), устранение данного фактора, а также обучение и активное ведение пациентов в большинстве случаев сопровождается достижением компенсации. Если причиной декомпенсации гипотиреоза послужило осознанное несоблюдение пациентом рекомендаций врача (по режиму и времени приема, а также дозировке препарата), обучение и активное динамическое наблюдение также не способствуют достижению компенсации заболевания.
Кроме того, причиной декомпенсации могут служить и такие объективные факторы, как использование препарата с истекшим сроком годности или несоблюдение условий хранения препарата (температурного режима и влажности) [21]. Соблюдение режима приема L-T4 может быть затруднительно для пациентов, постоянно получающих другие лекарственные средства, особенно требующие определенных условий приема (например, бисфосфонаты). Как известно, пациенты, принимающие несколько лекарственных препаратов, могут быть менее склонны к соблюдению режима и регулярности приема L-T4.
Вместе с тем в исследовании B.A. Briesacher и соавт. было показано, что комплайентность пациентов увеличивается с возрастом и превышает 80% у лиц старше 60 лет, хотя очевидно, что в этой возрастной группе у многих пациентов L-T4 будет не единственным препаратом [5]. Также с пациентами следует обсудить необходимость ежедневного приема препарата. Однократная суточная доза L-T4 составляет 14% от суммарной недельной дозы препарата. Учитывая длительный период полужизни L-T4, очевидно, что пропуск препарата даже несколько раз в месяц будет отражаться на уровне ТТГ.
Как следует принимать препараты L-T4 по отношению к еде и напиткам для обеспечения его оптимального всасывания? В соответствии с рекомендациями Американской тиреоидной ассоциации, оптимальным является прием L-T4 за 60 мин до завтрака или перед сном (спустя 3 ч и более после ужина), поскольку прием пищи и ряда напитков могут ухудшить абсорбцию препарата [21]. Всасывание L-Т4 происходит в тонкой кишке, и важную роль в этом играет кислая среда желудка натощак. При приеме препарата натощак всасывается до 80% принятой дозы. В одном из проведенных исследований 4 пациентам, не достигшим целевого уровня ТТГ при приеме L-T4 за 15–20 мин до завтрака, был проведен тест на абсорбцию препарата. При практически одновременном приеме L-T4 и пищи была отмечена остроченная абсорбция препарата. Спустя 1 мес увеличения интервала между приемом L-T4 и завтраком до 60 мин снижение уровня ТТГ было отмечено у всех пациентов [3].
В ряде работ оценивали эффективность заместительной терапии при приеме препарата за 1 ч до завтрака или перед сном. В одной из проведенных работ сравнивали динамику уровня ТТГ при приеме препарата L-T4 натощак, за 1 ч до завтрака, во время завтрака или перед сном в течение 8 нед. Средний уровень ТТГ составил 1,06; 2,93, и 2,19 мЕд/л соответственно [2]. Еще в одном двойном слепом исследовании пациенты принимали L-T4 или плацебо перед завтраком и перед сном в течение 12 нед каждого режима. Уровень ТТГ был на 1,25 (0,6–1,9) мЕд/л выше при приеме препарата в утренние часы по сравнению с приемом перед сном, но это не сопровождалось динамикой показателей качества жизни, липидного спектра или артериального давления [4]. Еще в одной работе R. Rajput и соавт. при сравнении двух режимов терапии – за 30 мин до завтрака и через 2 ч после вечернего приема пищи – не выявлено отличий по уровням ТТГ, показателям липидного спектра, качества жизни, выраженности симптомов [27].
Полученные отличия между работами могут быть обусловлены прежде всего разными группами пациентов, а также неодинаковыми пищевыми привычками. Тем не менее проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что прием L-T4 в вечернее время можно рассматривать как альтернативный вариант приему натощак в утренние часы, особенно в ситуации, когда для пациента неприемлем постоянный прием препарата утром строго натощак. И, возможно, в этом случае перенос времени приема препарата будет способствовать улучшению приверженности лечению.
В целом применение современных препаратов тирео-идных гормонов обеспечивает достижение компенсации гипотиреоза, что приводит к улучшению самочувствия пациентов, купированию симптомов и повышению качества жизни. Наличие препаратов L-T4 с широким спектром дозировок, включая 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 и 150 мкг (эутирокс), позволяет подобрать адекватную дозу препарата, что способствует поддержанию компенсации заболевания и повышению приверженности пациента лечению.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Моргунова Татьяна Борисовна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Фадеев Валентин Викторович – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Компенсированный гипотиреоз и прием статинов: симптомы поражения мышц и нарушения мышечного метаболизма
Полный текст:
Аннотация
Обоснование. В настоящее время не существуют однозначного мнения в отношении безопасности применения статинов у больных гипотиреозом. Исходя из некоторых новых данных, можно предположить, что гипотиреоз даже в состоянии компенсации может способствовать развитию мышечных поражений на фоне приема статинов. В рамках настоящего исследования проводилась проверка данной гипотезы, получившей свое подтверждение.
Цель: изучить характер нарушений мышечного метаболизма на фоне приема статинов при компенсированном гипотиреозе.
Методы. Одномоментное (поперечное) обсервационное исследование с включением 120 женщин, представленных тремя группами по 40 человек. Основная группа больных, принимавших статины на фоне гипотиреоза (1-я группа), сравнивалась с двумя группами контроля, включая принимавших статины без гипотиреоза (2-я группа) и не принимавших статины с гипотиреозом (3-я группа).
Результаты. У пациентов, принимающих статины на фоне компенсированного гипотиреоза, чаще возникают жалобы на мышечную боль, которые нередко ассоциируются с подъемом маркеров мышечного поражения, а также с наличием С-аллеля в гене SLCO1B1*5(c.521T>C). При компенсированном гипотиреозе относительная частота встречаемости болевого мышечного синдрома, ассоциированного с подъемом КФК, возрастает при уровне ТТГ выше 2,86 мЕд/л. Наличие у пациентов компенсированного гипотиреоза повышает возможность развития СПМ-СПС в 2,7 раза.
Заключение. Компенсированный гипотиреоз не является противопоказанием для статинотерапии. Однако наличие даже компенсированного гипотиреоза у пациентов, принимающих статины, увеличивает возможность развития симптомов поражения мышц, связанных с приемом статинов, и требует дополнительного мониторинга клинико-биохимических параметров мышечного метаболизма (особенно, уровня КФК).
Ключевые слова
Для цитирования:
Луговая Л.А., Некрасова Т.А., Стронгин Л.Г., Беляева Н.Г. Компенсированный гипотиреоз и прием статинов: симптомы поражения мышц и нарушения мышечного метаболизма. Проблемы Эндокринологии. 2019;65(6):408-416. https://doi.org/10.14341/probl10133
For citation:
Lugovaya L.A., Necrasova T.A., Strongin L.G., Belyaeva N.G. Compensated hypothyroidism and statin administration: the symptoms of muscle damage and muscle metabolism disorders. Problems of Endocrinology. 2019;65(6):408-416. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl10133
Обоснование
Симптомы поражения мышц, связанные с приемом статинов (СПМ-СПС), занимают одно из лидирующих мест среди нежелательных реакций данного класса препаратов [1] и наблюдаются почти у трети больных [2, 3].
Среди факторов риска СПМ-СПС упоминается гипотиреоз, но данные о его роли неоднозначны: в большинстве работ изучали недиагностированный гипотиреоз [4–6], вопрос же о безопасности статинов при компенсированной тиреоидной недостаточности остается открытым.
В итоге одни рекомендации не содержат ограничений по приему статинов при гипотиреозе [7], по умолчанию позволяя назначать их без предварительной оценки компенсации, другие же, напротив, вводят такие ограничения, и тоже независимо от статуса компенсации (инструкция к розувастатину в дозировке более 40 мг).
О возможной акселерации пагубного влияния статинов на мышечную ткань в условиях гипотиреоза позволяют задуматься некоторые теоретические предпосылки. В первую очередь, это возможность кумуляции статинов за счет замедления метаболизма при тиреоидном дефиците [8]; патогенетическое сходство в механизмах воздействия на мышцы обоих факторов, включая митохондриальную дисфункцию [9, 10]; способность статинов ингибировать селенопротеины, необходимые для синтеза тиреоидных гормонов [11], что неоднократно описывалось в клинических разборах [12, 13].
Среди немногих исследований, так или иначе затрагивающих проблемы приема статинов при гипотиреозе, четыре работы говорят о повышении риска СПМ-СПС на фоне гипотиреоза в 1,57–1,7 раз [14–17]. В половине работ речь шла о высоких дозах статинов и недиагностированном гипотиреозе [16, 17]; часть из них были ретроспективными и не изучали маркеры мышечного поражения. Ни одно из исследований не подразумевало генотипирования по гену SLCO1B1*5 (c.521T>C), которое в современных условиях используют для прогнозирования СПМ-СПС (С-аллель в SLCO1B1*5 (c.521T>C), повышает риск СПМ-СПМ при генотипе ТС – в 4, а при генотипе СС – в 17 раз [18]).
Таким образом, до настоящего времени недостаточно изучен ряд вопросов, касающихся применения статинов в условиях гипотиреоза, включая оценку вероятности и путей развития СПМ-СПС на фоне невысоких доз статинов и компенсированного гипотиреоза, в их взаимосвязи с маркерами мышечного поражения и результатами генотипирования. Планирование и проведение подобных исследований имеет важное теоретическое значение и полезно с практической точки зрения, в свете прогнозирования осложнений и выбора оптимальной терапии для лиц с компенсированным гипотиреозом и показаниями к приему статинов.
Изучить характер нарушений мышечного метаболизма на фоне приема статинов при компенсированном гипотиреозе.
Методы
Дизайн исследования
Поведено одномоментное (поперечное) обсервационное одноцентровое контролируемое нерандомизированное исследование с включением 120 женщин, представленных тремя группами по 40 человек. Формирование групп происходило параллельно, до достижения запланированного количества пациентов, и подразумевало сплошной характер наблюдения. Основная группа больных, принимавших статины на фоне гипотиреоза (1-я группа), сравнивалась с двумя группами контроля, включая принимавших статины без гипотиреоза (2-я группа) и не принимавших статины с гипотиреозом (3-я группа).
Критерии соответствия
В исследование включали женщин с гипотиреозом в стадии медикаментозной компенсации продолжительностью не менее 6 мес, принимающих (1-я группа) или не принимающих статины (3-я группа), а также пациенток без гипотиреоза, принимающих статины (2-я группа). Компенсированным гипотиреоз считали при содержании тиреотропного гормона (ТТГ) в крови в диапазоне 0,5–5,0 мЕд/л. Больные принимали аторвастатин, симвастатин или розувастатин в невысоких дозировках в течение 6–24 мес, что в целом соответствует периоду возникновения СПМ-СПС [19].
Критериями исключениями были высокие дозы статинов (аторвастатин, симвастатин более 40 мг, розувастатин более 20 мг), гипотиреоз в стадии декомпенсации, сахарный диабет, наследственные миопатии в анамнезе, а также оперативные вмешательства и травмы в течение последних 6 мес.
Продолжительность исследования
Исследование начато в декабре 2015 г. и продолжалось до октября 2017 г. Группы больных набирались параллельно, с 2015 по 2017 г. В рамках поперечного исследования все пациентки обследовались однократно.
Описание медицинского вмешательства
Основой исследования было определение симптомов мышечного поражения с помощью стандартных опросников, а также биохимических маркеров мышечных нарушений и полиморфизма гена SLCO1B1*5 (c.521T>C) посредством забора образцов крови для проведения соответствующих манипуляций в клинической лаборатории.
Основной исход исследования
Оценивали характер мышечных симптомов, интенсивность мышечной боли и слабости, тиреоидный статус (ТТГ, свободная фракция тироксина (св.Т4)), содержание липидов в крови (общего холестерина (ХС), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ)), маркеров мышечного поражения (активность креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрацию миоглобина крови), определяли генотип SLCO1B1*5 (c.521T>C).
Дополнительные исходы исследования
Исследованы особенности показателей мышечного метаболизма в зависимости от наличия гипотиреоза и/или терапии статинами, изучена взаимосвязь между развитием СПМ-СПС у больных гипотиреозом и степенью компенсации тиреоидной недостаточности. Определяли пороговое значение концентрации ТТГ, при превышении которого значительно увеличивается вероятность возникновения симптомов поражения мышц, связанных с подъемом КФК, у больных компенсированным гипотиреозом.
Методы регистрации исходов
Помимо проведения общеклинического обследования, включающего общий осмотр, сбор анамнеза, жалоб и пальпацию щитовидной железы у всех оценивали краткий опросник боли (КОБ) [20] и краткий опросник слабости (КОС) [21].
Проводилось исследование тиреоидного статуса, ряда биохимических показателей, генотипирование в клинико-диагностических лабораториях на базах кафедры эндокринологии и внутренних болезней ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.
Концентрацию ТТГ и св.Т4 определяли у всех больных с гипотиреозом (1-я и 3-я группы); во 2-й группе для исключения тиреоидной недостаточности оценивали содержание ТТГ. Исследование проводили иммунохемилюминисцентным иммуноферментным методом с реагентами Siemens Immulite 2000 Systems (Великобритания) на анализаторе Immlite 2000 TM (Великобритания).
Исследование липидного спектра (ХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ), а также определение ЛДГ проведены на автоматическом анализаторе Furuno-CA-180 (Япония) с реагентами DiaSys (Германия). Анализ креатинфосфокиназы (КФК) выполнен ферментативным способом на автоматическом анализаторе ВА 400 (Испания) с реагентами фирмы BioSystems (Испания). Титр миоглобина крови исследовали ручным способом в плашке с реагентами «ДС-ЭРИТРО-МИОГЛОБИН» (Россия).
Генотипирование по аллельному варианту гена SLCO1B1*5(c.521T>C) осуществляли путем полимеразной цепной реакции с флуоресцентной схемой обнаружения продуктов в режиме реального времени (Real Time) «SNP-ЭКСПРЕСС»-РВ. Для оценки полиморфизма использовали диагностический набор «Мутация SLCO1B1» ООО Научно-производственная фирма «Литех».
Этическая экспертиза
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «НижГМА» Минздрава РФ (протокол №13 от 05.10.15).
Статистический анализ
Статистическая обработка данных проведена в программах Statistica 6.0 и MedCalc. Количественные данные описывались посредством среднего и его стандартного квадратичного отклонения (M±SD). Характер распределения в выборках оценивали с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. По результатам проверки на нормальность распределение значений всех сравниваемых признаков во всех сравниваемых группах было нормальным. Сравнение количественных показателей двух независимых групп проводилось с использованием U-критерия Манна–Уитни; показателей трех независимых групп и более – с использованием H-критерия Краскела–Уоллеса. Качественные данные сравнивали с помощью метода Хи-квадрат и двустороннего точного критерия Фишера. Корреляционный анализ проводили методом Спирмена. Взаимосвязь описательных характеристик групп, а также уменьшение их числа осуществляли путем факторного анализа по методу главных компонент. Для определения связи концентрации ТТГ с клинико-лабораторными изменениями со стороны мышц использовали ROC-анализ. Относительный риск развития СПМ-СПС у пациентов при наличии компенсированного гипотиреоза считали с помощью таблиц сопряженности программы MedCalc. Порог статистической значимости измерений принимался как р 0,05): преобладал аутоиммунный тиреоидит (92,5 и 87,5% пациенток 1-й и 3-й групп), при небольших долях послеоперационного (5 и 12,5%) и кордарон-индуцированного гипотиреоза (2,5 и 0% больных). Во 2-й группе гипотиреоз исключали путем определения концентрации ТТГ, который в среднем составил 2,0±0,95 мЕд/л.
Назначение статинов и их дозирование в 1-й и 2-й группах проводилось лечащими врачами-кардиологами для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Применяли аторвастатин (62,5 и 75,0% в 1-й и 2-й группе), симвастатин (7,5 и 5,0%) и розувастатин (30,0 и 20,0%); не различались дозы статинов и длительность их приема (12,3±6,9 мес и 11,1±8,6 мес, p>0,05 во всех случаях ).
Как видно из табл. 1, группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), частоте острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе (р>0,05). Пациенты 1-й и 2-й групп не различались и по частоте ССЗ (р>0,05), но в 3-й группе реже отмечались ишемическая болезнь сердца (ИБС) (p 0,05).
Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых групп