Мемантин и акатинол мемантин в чем отличие

Акатинол Мемантин (Akatinol Memantine)

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Первичная и вторичная упаковка:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Акатинол Мемантин

Набор таблеток (5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до серовато-белого цвета, овальной формы, с гравировкой «5» с одной стороны и «МЕМ» с другой стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до серовато-белого цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, с риской на каждой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бежевого до оранжевого цвета, овальной формы; с гравировкой «15» с одной стороны и «МЕМ» с другой стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до светло-коричневого цвета, овальной формы; с гравировкой «20» с одной стороны и «МЕМ» с другой стороны.

Фармакологическое действие

Средство для лечения деменции. Является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA-рецепторов (в т.ч. в черной субстанции), вследствие этого снижает чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения допамина. Уменьшая поступление Са 2+ в нейроны, снижает возможность их деструкции.

Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием.

Улучшает ослабленную память, повышает способность к концентрации внимания, уменьшает утомляемость и симптомы депрессии, уменьшает спастичность скелетных мышц, вызванное заболеваниями или повреждениями мозга.

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Акатинол Мемантин

Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.

Источник

Комбинированная терапия болезни Альцгеймера

Болезнь Алъцгеймера (БА) является самой частой причиной деменции лиц пожилого возраста. При БА в контролируемых исследованиях доказана эффективность ингибиторов холинэстеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин) и модулятора глутаматных рецепторов NMDA-muna мемантина. Однако возможности монотерапии ограничены, в связи с этим встает вопрос о необходимости комбинации препаратов с различным механизмом действия, что может не только усиливать (потенцировать) их клинический эффект, но и способствовать лучшей переносимости лечения.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, комбинированная терапия, ингибиторы холинэстеразы, мемантин, церебролизин, донепезил.

Combination therapy of alzheimer’s disease

E.E. Vasenina, N.A. Trusova, O.A. Gankina, O.C. Levin
Russian medical Academy of postgraduate education, Moscow
City clinical hospital № 24, Moscow

Alzheimer’s disease (ad) is the most common cause of dementia elderly. When BA in controlled trials have proved the effectiveness of cholinesterase inhibitors (galantamine, donepezil, rivastigmine) and the modulator glutamate receptors NMDA-type of memantine. However, the possibility of monotherapy are limited, this raises the question about the necessity of a combination of drugs with different mechanisms of action that can not only amplify (potenzirovti) their clinical effect, but to contribute to a better tolerance of the treatment.

Keywords: Alzheimer’s disease, combined therapy, inhibitors of cholinesterase, memantine, Cerebrolysin, donepezil.

Патоморфологические изменения, характерные для БА, включают постепенную утрату нервных клеток и связей между ними, отложение в межклеточном пространстве токсичного бета-амилоида, формирующего амилоидные (сенильные) бляшки, а также интранейрональные нейрофибриллярные клубочки, основным компонентом которых является гиперфосфорилированный тау-протеин. Вторичные патогенетические процессы (нарушение выработки клеткой энергетических субстанций, воспалительные изменения, окислительный стресс, снижение вазореактивности, эксцитотоксичность и т. д.) играют важную вторичную роль и могут служить мишенью для поиска новых лекарственных средств [2].

К сожалению, на сегодняшний день нет средств, способных доказательно приостановить или хотя бы замедлить дегенерацию и гибель предрасположенных к патологическому процессу групп клеток. В связи с этим основной целью современной фармакотерапии БА является скорее симптоматический эффект, заключающийся в замедлении скорости когнитивного снижения, уменьшении степени выраженности поведенческих, аффективных и психотических нарушений, а также в уменьшении нагрузки на ухаживающих лиц.

В лечении БА используются две основные группы препаратов: ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ): донепезил, ривастигмин и галантамин, а также модулятор глутаматных рецепторов NMDA-типа мемантин.

Дефицит холинергической системы вследствие дегенерации ядра Мейнерта объясняет развитие таких симптомов, как нарушение внимания, возбуждение, спутанность, психотические расстройства, апатия, условно обозначаемых как гипохолинергический синдром [2]. На ранней стадии развития деменции при БА симптомы холинергического дефицита могут преобладать, поэтому эффективность ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ), которые способны улучшить холинергическую передачу за счет увеличения количества ацетилхолина в синаптической щели, относительно выше, что позволяет рассматривать их как препараты выбора на стадии легкой и умеренной деменции [9, 25]. ИХЭ применяются для лечения БА уже более 10 лет, и их эффективность доказана в многочисленных контролируемых международных исследованиях. Согласно существующим в Северной Америке и Европейском союзе рекомендациям по лечению деменции, ИХЭ показаны главным образом для лечения больных с легкой и умеренной степенью деменции при БА, а донепезил в дозе 23 мг одобрен FDA США для лечения пациентов с тяжелой степенью деменции [9, 32, 34].

Три ИХЭ, применяемые в настоящее время в клинической практике, отличаются по механизму действия. Донепезил является селективным обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Ривастигмин блокирует как ацетил-, так и бутирил-холинэстеразу, однако клинические преимущества его дополнительного действия остаются неясными.

Галантамин, помимо ингибирования ацетилхолинэстеразы, способен также изменять структуру никотиновых рецепторов (аллостерическая модуляция), повышая их чувствительность и восприимчивость к ацетилхолину, однако транслируется ли это в дополнительный лечебный эффект, также неясно. Сравнительных исследований ИХЭ проведено недостаточно, однако мета-анализ имеющихся данных показывает, что эффективность и безопасность всех трех ИХЭ у пациентов с БА в целом сопоставима. Однако в некоторых небольших сравнительных исследованиях показана большая эффективность одного из ИХЭ по отношению к другому. Так, в 12-недельном исследовании Jones R.W. с соавт. донепезил в большей степени влиял на когнитивные функции по сравнению с галантамином. В некоторых исследованиях также отмечено меньшее количество побочных реакций при применении донепезила в сравнении с другими ИХЭ, однако этот результат не всегда воспроизводился в других клинических испытаниях [13]. В целом, на фоне приема ИХЭ замедляется скорость когнитивного снижения, а в некоторых случаях отмечается существенное, хотя и временное, улучшение нейропсихологического статуса, которое может сопровождаться улучшением повседневной активности, уменьшением выраженности или задержкой развития поведенческих и психотических нарушений, которые в наибольшей степени затрудняют уход за больными [24, 25].

У отдельного пациента может быть более эффективен или безопасен тот или иной препарат, при этом подбор препарата облегчается наличием разных лекарственных форм, а также различной фармакокинетикой ИХЭ. Так, например, донепезил с длительным периодом полувыведения (до 70 часов) позволяет назначать препарат один раз в сутки на ночь, что обеспечивает удобство его применения.

Лечение ИХЭ обычно начинают сразу после установления диагноза деменции, при этом производят постепенное титрование дозы для улучшения переносимости [9, 10, 32]. Как положительные терапевтические, так и побочные эффекты при применении ИХЭ носят дозозависимый характер, при этом на разных стадиях деменции терапевтический эффект может быть достигнут применением различных доз. Спектр побочных эффектов ИХЭ включает реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: тошноту, рвоту, диарею, а также брадикардию за счет влияния на блуждающий нерв [2, 24].

Тем не менее лечебный эффект принимаемого препарата может быть усилен не только за счет увеличения дозы, которое зачастую невозможно из-за появления побочных эффектов, но и путем комбинации с препаратами, имеющими иной механизм действия, которые не только способны потенцировать положительный клинический эффект, но и снизить количество побочных эффектов [5,10, 18, 21, 34].

Наиболее часто в лечении деменции комбинируют ИХЭ и мемантин, модулирующий активность глутаматергической системы. Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим медиатором центральной нервной системы [31, 33]. Опосредуя свое действие через ионотропные и метаботропные рецепторы, глутамат инициирует долговременные изменения функциональной активности нейронов, с которыми связаны процессы обучения и памяти [31, 33]. Однако чрезмерная активация глутаматергических N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторов при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях может приводить к гибели клеток путем активации каскада патологических реакций (эксцитотоксичность) [33]. Нейродегенеративные изменения, затрагивающие глутаматергические пути в гиппокампе и прилежащих к нему областях, коррелируют со снижением памяти и познавательной деятельности.

Токсическое действие глутамата способствует накоплению β-амилоида в головном мозге, а активация NMDA-рецепторов способствует патологическому фосфорилированию тау-протеина, основного компонента нейрофибриллярных клубочков [15, 33]. Исходя из этого, глутаматергическая система является важной мишенью в терапии БА.

Длительный период полувыведения (70 часов) позволяет принимать препарат один раз в сутки. Анализ результатов трех плацебо-контролируемых исследований по лечению умеренной и тяжелой стадии БА показал способность мемантина уменьшать выраженность когнитивных, поведенческих нарушений, повышать уровень повседневной активности, а также показывать благоприятное общее клиническое впечатление, а объединенные данные трех исследований у больных с легкой и умеренной стадией БА показали эффективность препарата в когнитивной сфере, а также способность производить благоприятное общее клиническое впечатление [31, 33]. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость и сопоставимый с плацебо уровень безопасности. Также было отмечено, что мемантин способствует снижению уровня депрессии и тревоги [33].

Добавление мемантина к ранее назначенному донепезилу повышает эффективность терапии, но при этом безопасно для пациентов с БА [14, 19, 26]. Это показано в двух крупных 24-недельных плацебо-контролируемых исследованиях. В первое исследование было включено 404 пациента с умеренной и тяжелой стадией БА, которым к стабильно принимаемому донепезилу был добавлен мемантин в дозе 20 мг в сутки [28]. При переводе на комбинированную терапию отмечено улучшение в когнитивной, функциональной, поведенческой сферах, а также улучшение по общей шкале клинического впечатления [28].

Во второе исследование были включены 433 человека с легкой и умеренной степенью тяжести деменции. Исходно пациенты находились на терапии разными ИХЭ (донепезил, галантамин и ривастигмин), к которым в последующем присоединяли мемантин в дозе 20 мг/сут. Положительный эффект по сравнению с плацебо был получен только в сфере когнитивных нарушений [21]. И в том и в другом исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость больными комбинации мемантина и ИХЭ. Мета-анализ результатов этих двух исследований, в которые из ИХЭ был включен только донепезил, показал, что комбинация донепезила и мемантина приводит к полноценному улучшению в трех основных сферах клинической структуры деменции (когнитивной, функциональной, поведенческой), а также благоприятному общему клиническому впечатлению только у пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести БА (MMSE от 5 до 19 баллов) [5]. При этом разницы между основной группой и плацебо по спектру и частоте побочных эффектов получено не было.

Усиление лечебного эффекта при комбинировании ИХЭ и мемантина неоднократно поддерживалось когортными исследованиями [10, 11, 18, 22, 26, 30]. Однако в недавно проведенном 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании DOMINO-AD эффективность комбинации ИХЭ и мемантина была поставлена под сомнение [16]. На фоне перевода на комбинированную терапию получено улучшение когнитивных функций, которое не достигало степени статистической достоверности по сравнению с монотерапией ИХЭ [16,17].

Еще одним направлением влечении БА является применение препаратов с нейротрофическим действием. Наиболее убедительно этот эффект показан у церебролизина, который представляет собой комплекс низкомолекулярных нейропептидов, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер [4, 6, 20, 23]

Эффективность церебролизина у больных с легкой и умеренной степенью тяжести БА показана в нескольких контролируемых исследованиях [4, 6, 20, 23]. Причем положительное влияние было отмечено не только на состояние когнитивных функций, но также в отношении поведенческих расстройств и повседневной активности. В 28-недельном плацебо-контролируемом исследовании было отмечено, что положительный эффект применения 30 мл церебролизина в течение 20 дней у пациентов с БА сохраняется на протяжении как минимум трех месяцев [23].

Комбинирование церебролизина и донепезила по данным 28-недельного плацебо-контролируемого исследования привело к более значительному улучшению по шкале общего клинического впечатления. Следует отметить, что в первые 3-4 месяца наблюдения пациенты, получавшие донепезил (в качестве монотерапии или в комбинации с церебролизином), показали более значимое улучшение по оценкам основных когнитивных шкал [34].

При этом пациенты, которые получали церебролизин, при меньшем эффекте в первые 4 месяца к концу исследования оказались сопоставимыми с группой донепезила за счет стойкости полученных результатов как в когнитивной, так и в поведенческой и аффективной сферах. По результатам данного исследования улучшение по шкале общего клинического впечатления при применении 10 мл церебролизина внутривенно достигало статистической значимости и не противоречило данным ранее проведенных исследований [4, 6, 20, 23]. В группе комбинированной терапии показатели улучшения как по шкалам общего клинического впечатления, так и по основным шкалам для оценки когнитивных нарушений были выше, чем в группах больных, получавших монотерапию и, что особенно важно, данная динамика оказалась стойкой на протяжении всего исследования (38,8% на 16-й неделе и 37,3% на 28-й), в то время как при применении церебролизина процент общего улучшения составил 43,8% на 16-й неделе с последующим снижением до 31,3% на 28-й неделе, а в группе донепезила данный процент уменьшился с 28,8 до 21,2%. [34] Это позволяет сделать вывод о целесообразности комбинации препаратов для получения более стойких результатов и о возможности долгосрочного синергического действия церебролизина и ИХЭ.

Более того, в группе комбинированной терапии отмечался аналогичный процент нежелательных явлений и при монотерапии церебролизином (1,5%), что косвенно свидетельствует о том, что применение церебролизина улучшает переносимость ИХЭ и способствует снижению побочных эффектов препаратов из этой группы [34].

Таким образом, при одинаковой эффективности монотерапии 10 мл церебролизина и 10 мг донепезила, показанной в этом исследовании, применение сочетания двух препаратов способствовало более благоприятной динамике в отношении когнитивных функций, поведенческих нарушений, а также по общему клиническому впечатлению. Комбинация с церебролизином позволила уменьшить количество нежелательных явлений и улучшить переносимость ИХЭ.

Дополнительным аргументом в пользу комбинированной терапии является возможность сложения нейропротективного потенциала противодементных препаратов разного типа. В частности, согласно экспериментальным данным на животных моделях показано, что мемантин может тормозить аномальное фосфорилирование тау-протеина и образование нейрофибриллярных клубочков, а донепезил и другие ИХЭ способны защищать культуры клеток от токсического действия амилоида, повреждающего действия свободных радикалов [27]. Церебролизин же в эксперименте продемонстрировал возможность сохранения холинергических структур от нейродегенеративного процесса. Холинотропный эффект церебролизина может объяснять его основные положительные эффекты при БА, а также потенцирование клинического действия при назначении совместно с препаратами группы ИХЭ. Основная цель назначения нейротрофической терапии на примере церебролизина может заключаться в продлении холинергического действия на более длительный период времени и замедлении прогрессирования заболевания [34].

Таблица. Схемы титрации дозы ИХЭ

При развитии побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и отсутствии эффекта параллельно назначаемого прокинетика (домперидон) возможна замена на другой препарат из группы ИХЭ с предпочтением препаратов суточного действия либо замена ИХЭ на мемантин.

Назначение курсового приема церебролизина возможно с момента установки диагноза до поздних стадий заболеваний. Ограничение составляют пациенты с выраженными психотическими нарушения ми. Особое внимание эта группа препаратов заслуживает в лечении продромальной стадии БА, когда когнитивные нарушения еще не достигают степени деменции, так как доказательная база применения мемантина и ИХЭ у таких пациентов практически отсутствует. Особенностью применения церебролизина является то, что препарат не только способствует улучшению состояния когнитивной сферы, но также потенцирует положительные эффекты ИХЭ, способствует пролонгированию эффектов и уменьшению побочных реакций. Церебролизин назначают по 10-30 мл внутривенно до 20 инфузий 2 раза в год (возможно чаще).

Хорошая переносимость церебролизина и мемантина, доказанная безопасность и переносимость их совместного использования с ИХЭ с потенцированием положительных и снижением отрицательных эффектов позволяет рекомендовать применение сочетания трех групп препаратов в лечении пациентов с БА.

Источник

Кумулятивный аддитивный эффект комбинации мемантин-донепезил и его преимущества перед монотерапией при умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера

Авторы подтверждают преимущество комбинации мемантина и ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) перед монотерапией ИХЭ для лечения болезни Альцгеймера (БА) средней и тяжелой степени. Опубликовано в журнале Alzheimer’s Research & Therapy в 2015 году

Алиреза Атри, Сьюзан Б Хендрикс, Воислав Пейович, Роберт К. Хофбауэр, Джон Эдвардс, Хосе Луис Молинуэво, и Стивен M. Грэхэм

Впервые опубликовано в 2015 году в журнале Alzheimer’s Research & Therapy. Оригинал статьи доступен по ссылке:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4436119/

Введение

Лечение болезни Альцгеймера (БА) средней и тяжелой степени часто включает прием мемантина в качестве дополнения к ингибитору холинэстеразы (донепезилу, галантамину, ривастигмину). Данные, полученные в ходе шестимесячных рандомизированных и долгосрочных обсервационных исследований, подтверждают преимущество комбинации мемантина и ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) перед монотерапией ИХЭ. Мы использовали анализ площади под кривой (ППК) для оценки накопительного эффекта шестимесячного лечения комбинацией мемантин-донепезил для сравнения с монотерапией по отдельным клиническим показателям и сводному индексу.

Методы

Исследование объединило данные 1408 пациентов со средней и тяжелой степенью БА, включенных в четыре шестимесячных рандомизированных исследования монотерапии мемантином (n=570) и дополнительной терапии (подгруппа донепезила: n=847). Изменения ППК по показателям когнитивных функций (SIB), функциональности (ADCS-ADL19), поведения (NPI), общего состояния (CIBIC-Plus) и сводного индекса (4D-CI: все четыре показателя равновзвешенны) были рассчитаны с использованием правила трапеции и оценены с помощью ковариантного анализа (ANCOVA) (двухсторонний уровень значимости = 0,05). Результаты анализа ППК сравнивались с изменениями показателей «от визита к визиту» по отношению к исходному уровню (одномоментный «снэпшот» анализ) с использованием смешанной модели повторных измерений (MMRM).

Результаты

a Среднее ± стандартное отклонение;

b Показания шкалы MMSE, принятой в данной работе, могут отличаться от системы измерения, определяемой протоколом;

c Значения P для непрерывных переменных (ADCS-ADL₁₉, SIB, NPI) были получены с помощью модели ANCOVA для всех исследований, кроме MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Для категориальной переменной (CIBIC-Plus) значения P были получены с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля, за исключением исследования MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни;

d Рейтинг CIBIC-Plus отражает изменения по отношению к базовым показателям, поэтому используются конечные значения показателей;

e Значения P для CIBIC-Plus основаны на критерии КМХ;

БА – Болезнь Альцгеймера;

ADCS-ADL₁₉ – 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living scale, Шкала оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащая 19 пунктов;

ANCOVA – ковариантный анализ;

ИХЭ – ингибитор холинэстеразы;

CIBIC-Plus – Clinician’s Interview-Based Impression of Change – Plus Caregiver Input scale, Шкала оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента;

ПВ – пролонгированного высвобождения;

НВ – немедленного высвобождения;

MMSE – Mini-Mental State Examination, Краткая шкала оценки психического статуса;

NPI – Neuropsychiatric Inventory, Нейропсихиатрический опросник;

SIB – Severe Impairment Battery, Шкала оценки когнитивных функций при тяжелей деменции.

Исследуемая выборка

Объединенные данные распределялись на четыре группы, согласно виду терапии (Таблица 1): плацебо (ПЦБ), исключительно мемантин (МЕМ), плацебо-донепезил (ПЦБ-ДОН) и мемантин-донепезил (МЕМ-ДОН). Чтобы снизить гетерогенность и обеспечить более точное сравнение с предыдущим объединенным анализом [9], данные участников, принимавших на момент начала исследования ИХЭ, отличные от донепезила, были исключены.

Критерии эффективности клинических исходов

Инструментами оценки в этом анализе служили показатели когнитивных функций, функциональности, поведения (нейропсихиатрические симптомы) и общее клиническое состояние. Кроме того, чтобы проверить гипотезу о том, что положительное влияние комбинированной терапии на множественные показатели накапливается в течение полугода исследования и что оно превышает эффект монотерапии, мы создали сводный индекс, базирующийся на четырех показателях (когнитивные функции, функциональность, поведение, общее состояние).

Оценка когнитивных функций проводилась с помощью Шкалы оценки когнитивных функций при тяжелей деменции (SIB) [22, 23]. На этой 100-балльной шкале, состоящей из 40 пунктов, более низкий балл соответствует более серьезным нарушениям.

Повседневную деятельность (функциональность) оценивали с использованием Шкалы оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащей 19 пунктов (ADCS-ADL19) [24, 25]. 54-балльная шкала, также предназначенная для пациентов с БА средней и тяжелой степени, показывает более низкий балл при более выраженных проблемах.

По отношению к поведенческим симптомам применялась шкала NPI (Нейропсихиатрический опросник) [26]. 12-пунктная, 144-балльная шкала, используемая для оценки частоты и тяжести поведенческих симптомов у пациентов с деменцией, демонстрирует более высокий балл при более неблагоприятных дисфункциях.

Анализ общего клинического состояния осуществлялся по Шкале оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента (CIBIC-Plus) [27]. Этот инструмент включает как обследование пациента, так и беседу с лицами, осуществляющими уход за ним. Интервью проводится специалистами, которые не имеют доступа к результатам других оценок. Баллы отражают изменения по сравнению с исходным состоянием, где 1 это значимое улучшение, а 7 – значимое ухудшение. 4 указывает на отсутствие изменений.

Степень тяжести заболевания на момент начала исследования оценивается с помощью Шкалы оценки тяжести состояния клиницистом на основании опроса (CIBIS). Состояние определяется по 7-балльной шкале, где 7 соответствует наибольшей степени тяжести.

Наконец, мы создали систему измерения составного индекса для четырех показателей (вариант z-оценки) (Z-score-type four-domain composite index measure) (4D-CI), равно взвесив результирующие данные (SIB, ADCS-ADL19, NPI и CIBIS) на основе распределения изначальных баллов.

Анализ данных

Исходные демографические и клинические характеристики

Возраст, раса, пол, вес и исходный балл по MMSE были оценены с помощью сводной статистики (среднее значение ± стандартное отклонение) и сопоставлены методом ковариантного анализа (ANOVA) (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (дихотомические переменные). Корректировки для множественного сравнения не вносились: то есть каждая переменная рассматривалась независимо.

Анализ эффективности от начала к концу исследования (одномоментный «снэпшот» анализ)

Для трех объединенных исследований продолжительностью 24 недели (Таблица 1) [5, 7, 8] конечной точкой выступил контрольный визит на 24-неделе. В четвертом исследовании, продолжительностью 28 недель [6], результаты 24й недели были высчитаны из предположения о линейном изменении показателей между визитом 28й недели и предшествовавшим ему наиболее недавнем посещении. Изменения значений SIB, ADCS-ADL19, NPI и 4D-CI за время исследований, а также конечные показатели для CIBIC-Plus оценивались с помощью смешанной модели повторных измерений (MMRM). Для прослеживания взаимосвязей между исходными характеристиками (возраст, раса (белые, не белые), вес и оценка по MMSE) и терапевтическими группами мы также применили сепаратный MMRM анализ. Статистически значимые результаты были включены в окончательную модель (двусторонний уровень значимости = 0,10). Корректировок для множественных сравнений различных оценок не проводилось: каждый показатель рассматривался независимо (двусторонний уровень значимости = 0,05).

Анализ площади под кривой

Для каждого пациента площадь под кривой изменений SIB, ADCS-ADL19, NPI, CIBIC-Plus и 4D-CI рассчитывалась для всех возможных временных интервалов (недели с 0 по 24, с 4 по 24 и т.д) с использованием правила трапеции.

Оценка NPI на 4й неделе не выполнялась. Соответствующие значения были получены с помощью линии, соединяющей результаты 0й и 8й недели. Данные на уровне пациентов были объединены по каждому интервалу исследования, и терапевтические группы были сравнены с помощью модели ковариантного анализа (ANCOVA), в которую были введены терапевтические группы и исходные значения (двусторонний уровень значимости = 0,05). Кумулятивное улучшение или ухудшение оценивалось по отношению к нулевой ППК. Кроме того, потенциальный синергизм изучался путем добавления в модель продолжительности взаимодействия мемантина и донепезила (двухсторонний уровень значимости = 0,10). Для множественных сравнений корректировки не вносились: каждый показатель рассматривался независимо.

Результаты

Объединенные исследования и изучаемая выборка

Характеристики четырех исследований, послуживших источником данных, и их определенные протоколом результаты собраны в Таблице 1.

Исходные параметры четырех исследуемых групп пациентов, использованные в этом анализе, показаны в Таблице 2. Разница в распределении возрастных, весовых, расовых характеристик и баллов по MMSE между группами показала невысокую статистическую и клиническую значимость. Например, среднее исходное значение MMSE в исследовании MRZ-90001-9605 (сравнение плацебо и мемантина) оказалось приблизительно на два балла ниже, чем в других работах, тогда как средний возраст на момент начала исследования MEM-MD-01 (также сравнение плацебо и мемантина) – примерно на два года больше, чем в остальных выборках. В одномоментном (снэпшот) анализе, адаптированном под исходные характеристики, зависимость терапевтического эффекта от возраста в момент включения в исследование показала статистическую значимость для всех четырех результатов (P bПол аМужчины91 (32)79 (27)130 (31)144 (34)Женщины190 (68)210 (73)288 (69)285 (66)Значение P0,3482 сРасаНе белые40 (14)47 (16)24 (6)24 (6)Белые241 (86)242 (84)394 (94)405 (94)Значение PbВес, кгКоличество281285418429ДиапазонОт 39 до 106От 31 до 110От 39 до 128От 36 до 113Среднее ± SD65,9 ± 13,364,4 ± 13,065,4 ± 13,967,9 ± 14,0Значение P0,0049 bБаллы по MMSEКоличество281289418429ДиапазонОт 1 до 16От 2 до 15От 3 до 15От 3 до 16Среднее ± SD9,3 ± 3,59,0 ± 3,410,6 ± 2,910,6 ± 3,0Значение Pb

а Данные представлены в виде числа (%);

b Ковариантный анализ (ANOVA);

c Критерий хи-квадрат.

ДОН – донепезил; МЕМ – мемантин; MMSE — Mini Mental State Exam, Краткая шкала оценки психического статуса; ПЦБ – плацебо; SD – стандартное отклонение.

Перевод рисунка – одинаковый для всех последующих:

А: Одномоментный анализ: изменения от начала к концу исследования (ось Х – ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН, МЕМ-ДОН, ось У – Единицы, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней (можно LS Mean ±SE, а перевод в подписи)

B: Анализ ППК: недели с 0 по 24. (ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН; Единицы х Неделя, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней)

C: Одномоментный анализ: изменения «от визита к визиту» относительно исходных показателей (Неделя; ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН, МЕМ-ДОН; Единицы, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней)

D: Анализ ППК: Еженедельные показатели b (Неделя; Единицы х Неделя)

Рисунок 1. Когнитивные функции (SIB): одномоментный анализ и анализ ППК a.

a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a−51,4 ± 10,94,9 ± 10,527,5 ± 8,667,4 ± 8,3| X b — ПЦБ| c056,3 *78,9 ***118,8 ***| X b — ПЦБ|/|ПЦБ|, %—109,6153,5231,1ADCS-ADL₁₉ППК 0-24 a−32,7 ± 6,4−12,2 ± 6,2−9,5 ± 5,01,4 ± 4,9| X b — ПЦБ| c0+20,523,3 *34,2 ***| X b – ПЦБ|/| ПЦБ|, %—62,671,1104,4NPI dППК 0-24 a22,4 ± 12,2−7,3 ± 11,8−27,2 ± 9,7−74,3 ± 9,4| X b — PBO| c029,849,6 **96,8 ***| X b — PBO|/|PBO|, %—132,5221,0431,2CIBIC-PlusППК 0-24 a6,0 ± 1,12.0 ± 1.01,4 ± 0,9. 12.1 ± 0.8| X b — PBO| c04,04,6 *8,1 ***| X b — ПЦБ|/|ПЦБ|, %—65,976,2135,64D-СППК 0-24 a75175,4 ± 63,7152,1 ± 61,5344,7 ± 50,4630,0 ± 49,0| X b — ПЦБ|c0327,4 **520,0 ***805,4 ***| X b — ПЦБ|/|ПЦБ|, %—186,7296,6459,3

a Среднее ± стандартная ошибка (единица х неделя);

b любая группа лечения активным препаратом;

с среднее (единица х неделя);

d для NPI снижение показателя указывает на улучшение;

Источник