Метипред для чего назначают при планировании беременности эко

Возможности улучшения результативности ЭКО и ПЭ у пациенток старшего репродуктивного возраста

Возраст — важный фактор эффективности программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ), определяющий количество полученных ооцитов, качество переносимых эмбрионов, частоту наступления индуцированной беременности. Применение ком

Распространенность бесплодного брака в России — более 15%, и эта цифра растет из года в год. Именно поэтому этой проблеме уделяется все большее внимание на уровне государства в рамках поддержки современных медицинских технологий, в том числе и программ, направленных на преодоление бесплодия, от которых ждут достаточно высоких конечных результатов: процент наступления беременности и увеличения количества «take baby home» на профинансированные циклы. В последние годы наметилась тенденция к увеличению среди супружеских пар доли пациенток позднего репродуктивного возраста, которые обращаются с целью достижения беременности и рождения ребенка (по данным Американской ассоциации репродуктивной медицины (American society reproductive medicine, ASRM) — до 12,3%). По данным Регистра Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) от 2014 г., процент пациенток старше 40 лет, которым проведены программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ), составил 15,05%, криопереноса эмбрионов (ПЭ) — 11,3%, программ, выполненных с использованием донорских ооцитов (ДО) в возрастной группе старше 40 лет, составил 49,7% [1]. Демографические исследования ряда стран показывают, что по различным социально-экономическим причинам все большее число женщин откладывают беременность на конец репродуктивного периода. Женщины стремятся к получению высшего образования, имеют интенсивный график работы вне дома, поздно выходят замуж и не торопятся рожать детей (Боярский К. Ю., 2009) [2]. Кроме того, обращение ряда пациенток в более позднем репродуктивном возрасте обусловлено такими социальными аспектами, как гибель ребенка (детей), повторный брак. Основной причиной обращаемости пациенток позднего репродуктивного возраста по поводу бесплодия по данным Т. А. Назаренко и Н. Г. Мишиевой (2014) является повторный брак — 42%. 40% женщин обратились по поводу лечения бесплодия в раннем репродуктивном возрасте, однако длительное неэффективное лечение в течение 10 лет и более со сменой ряда лечебных учреждений привело к тому, что за специализированной помощью эти пациентки обратились уже в позднем репродуктивном возрасте. Отсроченное деторождение по желанию женщины составило лишь 13%, гибель единственного ребенка была мотивацией для 5% женщин. Установленные причины обращаемости представлены на рис. 1 [3].

Эффективность программ ЭКО во многом определяют возраст и овариальный резерв. Овариальный резерв у пациенток старшей возрастной группы, как правило, снижен. Под овариальным резервом понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой (Боярский К. Ю., 2005). Показателями низкого овариального резерва (Назаренко Т. А., Краснопольская К. В., 2012) — предиктора бедного ответа яичников на стимуляцию суперовуляции являются следующие параметры: возраст старше 35 лет; длительность менструального цикла 24–26 дней; уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 10 МЕ; число базальных фолликулов менее 10 мм на 2–3 день цикла менее 5 в каждом яичнике; объем яичников — менее 8 см 3 [4]. На сегодняшний день прогнозировать бедный ответ яичников принято на основании рекомендаций Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE, Болонские критерии), которые включают в себя:

ГБУЗ МО МОПЦ, Балашиха

Возможности улучшения результативности ЭКО и ПЭ у пациенток старшего репродуктивного возраста/ Е. Б. Рудакова, Е. А. Федорова, И. В. Сергеева

Для цитирования: Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 11-16

Теги: бесплодие, беременность, поздний репродуктивный возраст

Источник

Особенности стимуляции возрастных женщин

ПРОБЛЕМА «БЕДНОГО ОТВЕТА» ЯИЧНИКОВ НА ОВАРИАЛЬНУЮ СТИМУЛЯЦИЮ ГОНАДОТРОПИНАМИ В ПРОГРАММАХ ЭКО У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ВОЛНУЕТ СПЕЦИАЛИСТОВ ВСЕГО МИРА НА ПРОТЯЖЕНИИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВРЕМЕНИ. АКТУАЛЬНА ДАННАЯ ПРОБЛЕМА ПРЕЖДЕ ВСЕГО ВСЛЕДСТВИЕ УВЕЛИЧЕНИЯ ЧИСЛА ЖЕНЩИН СТАРШЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, ОБРАЩАЮЩИХСЯ В ЦЕНТРЫ ВРТ С ЦЕЛЬЮ ОБРЕТЕНИЯ СЧАСТЬЯ МАТЕРИНСТВА. ДОЛЯ ТАКИХ ПАЦИЕНТОК ДОСТИГАЕТ ПОЧТИ 40%.

У большей части пациенток имеет место быть «бедный ответ» (poor или low)(БОЯ) – ослабленная реакция яичников на индукторы фолликулогенеза. «Бедным ответом» также можно назвать недостаточную реакцию яичников на введение даже больших доз (> 450 МЕ) гонадотропинов, когда в схемах стимуляции не удается обеспечить рост и созревание более трех фолликулов размером > 17 мм, что приводит к переносу неселекционированных эмбрионов, снижению частоты наступления беременности или же прерыванию лечебного цикла при наличии в эмбрионах очевидных дефектов раннего эмбриогенеза (отсутствие дробления, морфологические дегенеративные признаки).

Критерии ESHRE working group (Bologna criteria, 2011) для определения категории женщин с «бедным ответом» (два критерия из трех):
— поздний репродуктивный возраст (старше 40 лет) или другой фактор развития БОЯ;
— предшествовавший «бедный ответ» яичников (3 и менее ооцитов при обычном протоколе стимуляции яичников);
— биохимические и/или ультразвуковые признаки снижения овариального резерва.

ПРИЧИНЫ «БЕДНОГО ОТВЕТА»

— возраст (истощение запаса фолликулов в яичниках и возрастание частоты встречаемости дегенеративных форм ооцитов, в которых могут обнаруживаться деформация и лизис структурных компонентов, фрагментация и вакуолизация ядра и другие визуально определяемые признаки клеточной дегенерации, а также существенно увеличивается риск анеуплоидии);
— резекция яичников (следует подчеркнуть, что во всех случаях, когда после выполнения резекции яичников сохранены антральные фолликулы, уровень фолликулостимулирующего гормона не достиг критических значений и женщина менструирует, необходимо проводить программу ЭКО и добиваться наступления беременности);
— повторные операции на органах малого таза (нарушение нормальной архитектоники сосудистой сети, ухудшение условий для нормального роста и созревания фолликулов; таким пациенткам целесо¬образно незамедлительно проводить программу ЭКО);
— наружный генитальный эндометриоз.

ПРЕДИКТОРЫ «БЕДНОГО ОТВЕТА»

— возраст пациентки (> 35 лет);
— число антральных фолликулов (5–7 фолликулов – возможен «бедный ответ», требуется более высокая стартовая доза гонадотропинов; до 5 фолликулов – предполагается «бедный ответ» на стимуляцию, высокий риск отмены цикла на дотрансферном этапе);
— антимюллеров гормон (вне зависимости от дня менструального цикла) (0,5–1 нг/мл – вероятен «бедный ответ», 17 МЕ/л – очень плохой ответ на стимуляцию);
— ингибин В на 2–5 день менструального цикла (менее 40–45 пг/мл);
— объем яичников менее 8 см3.

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ «БЕДНОМ ОТВЕТЕ»

— гестагены;
— оральные контрацептивы;
— препараты заместительной гормональной терапии;
— эстрогены в лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла;
— «андрогенный прайминг» (при тестостероне

Источник

Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения

Предложен алгоритм врачебных действий, позволяющий повысить эффективность последующих программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток, имеющих в анамнезе неудачу имплантации в программе экстракорпорального оплодотворения на фоне хроническог

The article suggests the algorithm of medical actions that allow to increase the efficiency of additional reproductive technologies programs in the women patients who have a failure in their in vitro fertilization program against the background of chronic endometritis in their anamnesis.

Актуальность проблемы бесплодного брака не вызывает сомнения. По данным ВОЗ, частота бесплодных браков колеблется в широких пределах и не имеет тенденции к снижению. При этом в настоящее время растет число проводимых программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Эффективность проводимого лечения методами ВРТ растет из года в год. По данным Российской ассоциации репродукции человека среднестатистические значения частоты наступления беременности в расчете на перенос в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) — 38% за 2007 год, но все-таки остается значительно высок процент неудачных программ ВРТ. Одной из причин неудач имплантации эмбрионов в программах ВРТ является патология эндометрия, в том числе и хронический эндометрит (ХЭ) [1]. По некоторым данным у женщин с бесплодием ХЭ встречается в 12–68% случаев, достигая своего максимума при наличии трубно-перитонеального фактора бесплодия [2]. Также по данным ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова» МЗ РФ, у женщин с ХЭ почти в 50% случаев диагностируют бесплодие (преимущественно вторичное), у 37% в анамнезе имеются неудачные попытки ЭКО и переноса эмбриона (ПЭ) (в среднем 3,3 ± 0,4 попытки на пациентку). Длительная и часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным изменениям в тканевой структуре, препятствуя нормальной имплантации и плацентации и формируя патологический ответ на беременность, а также вызывая нарушение пролиферации и нормальной циклической трансформации эндометрия [3]. ХЭ существенно снижает результативность программ ВРТ, уменьшая частоту имплантации [4].

Изучены основные характеристики и методы диагностики ХЭ, но не учитывается тот факт, что золотой стандарт диагностики ХЭ, а именно гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки, является фактором риска и приводит к невынашиванию беременности. Таким образом, является актуальным разработка альтернативных методов диагностики с учетом прогноза развития ХЭ. Кроме того, предложены различные схемы лечения ХЭ, но данные разноречивы, также нет четких данных о подготовке пациенток, планирующих программы ВРТ. Разработка схем прегравидарной подготовки данной группы пациенток крайне необходима для повышения результативности программ ЭКО.

Материалы и методы

Нами было обследовано 139 пациенток, имеющих в анамнезе неудачу имплантации эмбрионов в программе ЭКО.

У всех пациенток данной группы собраны анамнестические данные, проведено обследование, включающее: оценку микробного пейзажа влагалища и цервикального канала путем микроскопии мазка, исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие в цервикальном канале Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, Mycoplasma genitalium, Cytomegalovirus, Herpes Simplex Virus 1-го и 2-го типов, исследование качества эндометрия и содержимого полости матки, которое проводилось путем гистероскопии, пайпель-биопсии эндометрия с последующим гистологическим, иммуногистохимическим, бактериологическим исследованием соскоба эндометрия. Гистероскопия проводилась по стандартной методике с использованием гистероскопа фирмы Storz на 5–10 день менструального цикла. Эндоскопическими критериями постановки диагноза «хронический эндометрит» явились локальная или диффузная гиперемия поверхности эндометрия, на фоне которой определялись центрально расположенные белесоватые очаги, отечность эндометрия. Гистероскопия проводилась с последующим раздельным диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала. Пайпель-биопсия эндометрия как метод оценки качества проведенной терапии ХЭ проводилась на 5–10 день менструального цикла. Для введения пайпеля в полость матки не нужно расширять цервикальный канал, процедура атравматична, безболезненна и осуществляется в амбулаторных условиях. Таким образом, аспирационная пайпель-биопсия эндометрия имеет ряд преимуществ перед диагностическим выскабливанием полости матки. Содержимое полости матки, полученное двумя вышеперечисленными способами, отправлялось на гистологическое исследование, проводимое после соответствующей обработки и заливки в парафин срезов, окрашенных гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону. В зависимости от особенностей общей и тканевой реактивности, продолжительности заболевания, наличия обострений и степени их выраженности, морфологическими критериями постановки диагноза «хронический эндометрит» явились [10]:

Также проводилось иммуногистохимическое исследование ткани эндометрия с использованием моноклональных антител (Novocastra, UK; DAKO, Дания; Epitomics, США) к рецепторам эстрогена и прогестерона. Системы детекции LSAB2 (DAKO, Дания), KP-500 (Diagnostics BioSystems, США). Использованы следующие количественные критерии (степень): отсутствие позитивно меченых клеток — 0, до 20% — 1, до 40% — 2, до 60% — 3, до 80% — 4, до 100% — 5. Дополнительно по степени интенсивности окрашивания: слабая, умеренная, высокая интенсивность.

Всем пациенткам группы исследования было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) с определением кровотока в сосудах эндометрия (аппарат Voluson 730 Expert, в режиме 3D, оценивались индексы резистентности (ИР) базальных, спиральных, аркуатных и маточных артерий).

На основании результатов проведенного гистологического исследования содержимого полости матки выделена основная группа из 72 пациенток (группа Iа) с установленным диагнозом ХЭ, определена его этиология и состояние рецепторного статуса эндометрия. 67 пациенток, имеющих в анамнезе неудачу имплантации эмбрионов в программе ЭКО, не страдающих хроническим эндометритом, составили группу контроля (группа Iб).

Разработан алгоритм обследования, лечения и прегравидарной подготовки пациенток, имеющих в анамнезе неудачу имплантации эмбрионов в программе ЭКО на фоне ХЭ. При этом 41 пациентке, составившей основную группу (IIa), проведено этиотропное лечение (если таковое было необходимо) с последующей контрольной гистероскопией либо пайпель-биопсией эндометрия и комплекс прегравидарной подготовки перед вступлением в очередной протокол ЭКО.

Группу контроля составила 31 пациентка (IIб), также имеющая в анамнезе одну и более неудачных попыток ЭКО на фоне ХЭ, отказавшаяся от лечения либо прошедшая стандартный курс противовоспалительной терапии

Результаты и их обсуждение

После проведения гистероскопии с последующим гистологическим исследованием содержимого полости матки, как «золотого» стандарта диагностики ХЭ, была определена его частота, которая составила 51,8% пациенток, имеющих в анамнезе неудачу имплантации эмбрионов в программе ЭКО. Также были проанализированы факторы бесплодия у пациенток группы исследования, ведущим в данной группе явился трубно-перитонеальный фактор, который составил 81,3%. В группе пациенток, имеющих в анамнезе неудачу имплантации эмбрионов в программе ЭКО, диагностическая чувствительность пайпель-биопсии с последующим гистологическим исследованием для диагностики ХЭ составляет 98,6%, а специфичность 97,0%. Таким образом, пайпель-биопсия с последующим гистологическим исследованием, имея высокую чувствительность и специфичность, может быть использована для диагностики ХЭ. У всех пациенток было проведено УЗИ с определением кровотока в сосудах эндометрия в предполагаемое окно имплантации (5–6 сутки после овуляции). У 78,5 ± 5,0% пациенток, не страдающих ХЭ, кровоток не был нарушен, тогда как на фоне ХЭ кровоток страдал в 43,7 ± 5,8% (p

Е. Б. Рудакова*, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Лобода**, ***

*ГУЗ Московский областной перинатальный центр, Балашиха
**ГБОУ ВПО ОмГМА,
***Центр репродуктивной медицины, Омск

Источник

Консервативная терапия (стимуляция овуляции) синдрома поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее частой формой эндокринопатии, встречается у 5–10% женщин репродуктивного возраста и составляет 80%, а по некоторым данным, даже 90% всех форм гиперандрогении.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее частой формой эндокринопатии, встречается у 5–10% женщин репродуктивного возраста и составляет 80%, а по некоторым данным, даже 90% всех форм гиперандрогении.

Классическая картина СПКЯ, или склерокистозных яичников, была описана Штейном и Левенталем в 1935 г. как синдром аменореи и увеличенных яичников, сочетающийся в 2/3 случаев с гирсутизмом и в каждом втором случае с ожирением. Однако в последующем было отмечено существование большого разнообразия форм синдрома, проявляющегося значительной вариацией клинической картины заболевания, эндокринного профиля и морфологических признаков классического синдрома, в связи с чем был предложен термин «синдром поликистозных яичников». В последние годы выдвинута концепция, получившая всеобщее одобрение, о том, что клинические проявления, связанные с CПКЯ, следует трактовать именно как синдром, а не как болезнь, это более точный и конкретный термин [1].

Этиология и патогенез СПКЯ до настоящего времени остаются до конца не изученными, несмотря на огромное число исследований, посвященных этой проблеме.

В заключительном документе Роттердамского консенсуса (2003) было закреплено положение, что СПКЯ остается диагнозом, требующим исключения других известных нарушений, которые проявляются универсальными клиническими признаками гиперандрогении, а поэтому могут имитировать и протекать «под маской» СПКЯ. В то время как сам СПКЯ представляет собой синдром овариальной дисфункции (нерегулярные менструации, ановуляция, бесплодие), к специфическим проявлениям которой относятся не только гиперандрогения, но и «поликистозная» морфология яичников. Тем самым впервые была достигнута договоренность о необходимости придания ультразвуковой оценке размеров и структуры ткани яичников значимого диагностического критерия [2].

Согласно консенсусу наличие хотя бы двух из трех критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия любого единственного диагностического критерия. С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а именно: в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическом течении (полной триаде признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов.

Известно, что СПКЯ составляет 56,2% среди всех форм эндокринного бесплодия [3]. В настоящий момент считается, что основными способами восстановления фертильности у больных СПКЯ следует считать вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), цель которых — не лечение женщины, а достижение беременности в конкретном цикле стимуляции овуляции. В понятие ВРТ входят не только методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), но и зачатие естественным путем в результате проведения различных методик индукции овуляции.

Ведущим звеном в структуре вспомогательных репродуктивных технологий при СПКЯ является индукция овуляции. С этой целью в индивидуальном порядке применяются различные лекарственные средства — производные хлортрианизена — кломифена цитрат (КЦ) и его аналоги, комбинированные оральные контрацептивы, гонадотропины, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, сенситайзеры к инсулину, ингибиторы ароматазы.

Препаратом выбора при ановуляции считается КЦ, который впервые был синтезирован в 1956 г. компанией WS Merrell с контрацептивной целью. Изначально КЦ применялся при раке эндометрия в период подготовки больных к операции, но во время оперативных вмешательств случайно обнаружились желтые тела в яичниках и секреторная трансформация эндометрия, что послужило основанием для использования КЦ как индуктора овуляции, и с 1967 г. началось применение препарата у пациенток с ановуляторной дисфункцией. Является ли КЦ препаратом первой линии для лечения бесплодия у женщин, больных СПКЯ? Этот вопрос возникал на всем протяжении использования этого селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, и до сих пор нет однозначного ответа: применять ли его в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

В Чили в 2002 году было проведено пленарное заседание, итогом которого стало первое суммирование данных по использованию КЦ для индукции овуляции, в том числе и при СПКЯ. Было отмечено, что КЦ может быть использован при СПКЯ в качестве монотерапии, в сочетании с гонадотропинами, а при выявленной инсулинорезистентности (ИР) (с помощью индексов Caro и HOMA) — с метформином (МФ). Основными побочными реакциями КЦ остаются — риск возникновения многоплодной беременности, синдрома гиперстимуляции яичников и рака яичников [3]. В дальнейшем стали появляться работы, в которых было отмечено, что КЦ чаще всего неэффективен в низких дозах у женщин с СПКЯ и ожирением, а в более высоких дозах (> 150 мг) часто сопровождается синдромом гиперстимулированных яичников. И в таких случаях более эффективна комбинация КЦ и МФ [2].

Остается важным вопрос, каков процент наступления беременности у женщин с СПКЯ на фоне лечения КЦ? Было выявлено, что восстановление овуляции при применении КЦ возникает в 80%, а беременность — только у 35–40% пациенток. Сами авторы связывали это с антиэстрогеновым эффектом КЦ на уровне эндометрия и цервикальной слизи. В дополнение к этому 20–25% женщин с СПКЯ — кломифенрезистентны, и, как правило, это женщины с ожирением, ИР и выраженной гиперандрогенией [4].

В связи с необходимостью обсуждения вопросов и суммирования данных о лечении СПКЯ в Греции в 2007 году был проведен консенсус ESHRE/ASRM, результатом которого было обобщение данных, имеющихся на тот момент. Препаратом первой линии был назван КЦ, препаратом второй линии стали гонадотропины, следующим шагом при неэффективности консервативной терапии — хирургический метод лечения — электрокаутеризация обоих яичников (ЭКОЯ). Использование МФ у женщин с СПКЯ должно быть ограничено и применено только у тех, у кого диагностировано нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Недостаточное количество проведенных исследований в области применения бигуанидов не дает полного представления об этой группе препаратов для индукции овуляции [5].

В 2009 году опубликованы данные сравнительного исследования по применению КЦ, МФ и их комбинации для индукции овуляции. В рандомизированном исследовании участвовало 115 женщин, которые были разделены на три группы. В группе МФ овуляция достигнута в 23,7%, в группе КЦ — в 59%, и в группе комбинации этих препаратов — в 68,4%, коэффициент рождаемости составил 7,9%, 15,4%, 21,1% соответственно [6].

В связи с отсутствием алгоритмов лечения женщин с СПКЯ (с учетом возраста, анамнеза заболевания, наличия или отсутствия ИР и др.) возраст начала терапии КЦ определяется индивидуально для каждой пациентки. Badawy и соавт. в 2009 году опубликовали результаты исследования, в котором показали, что чем раньше будет назначен КЦ у женщин с СПКЯ, тем более выраженным будет фолликулярный рост в яичниках, толщина эндометрия и, таким образом, увеличится процент наступления беременности [7].

Гонадотропины используются в качестве препаратов второго ряда при кломифенрезистетности. Они подразделяются на две группы: мочевые (мочевой фолликулостимулирующий гормон (м-ФСГ), Меногон, Хумегон, Пергонал) и рекомбинантные (рекомбинантный ФСГ (р-ФСГ), Пурегон, Гонал-Ф).

Исследования по сравнению эффективности применения рекомбинантных и мочевых гонадотропинов показали одинаковый лечебный эффект этих препаратов для индукции овуляции. Подчеркивалась более низкая стоимость и экономическая выгодность мочевых гонадотропинов [8].

Всегда возникал вопрос о сравнении эффективности применения КЦ и низких доз гонадотропинов. Было выявлено, что гонадотропины более эффективны в низких дозах для восстановления овуляции, чем КЦ. 43% наступления беременностей в группе р-ФСГ и 24% — в группе КЦ (р = 0,06) [9].

В настоящий момент остается много вопросов о применении гонадотропинов, действительно ли они являются препаратами второй линии в восстановлении фертильности у женщин с СПКЯ и имеет ли смысл использовать их в качестве монотерапии у больных этим синдромом с учетом знания современных данных о патогенезе этого заболевания (например, теория инсулинорезистентности).

Открытие взаимосвязи СПКЯ и ИР стало важным моментом в исследованиях, посвященных патогенезу этого заболевания. В качестве фармакологических препаратов для коррекции гормональных нарушений этого синдрома стали использовать препарат из группы бигуанидов — МФ, который, воздействуя на глюконеогенез в печени, снижает гликемию и гиперинсулинемию. Предполагается, что применение МФ может приводить к снижению уровней не только инсулина, но андрогенов и, тем самым, способствовать восстановлению менструального цикла и овуляции. Однако официально МФ — это не препарат для индукции овуляции. По сути, восстановление овуляторных циклов у женщин с СПКЯ на фоне лечения МФ — это его побочный эффект [2]. Анализ представленных данных не дает ответа на основной вопрос — можно ли с помощью МФ излечить бесплодие при СПКЯ?

Многочисленные исследования с 2002 года сравнивали различные схемы лечения женщин с СПКЯ и практически в каждом из них находили все более весомые аргументы в пользу применения МФ или других препаратов, корректирующих ИР как один из важных патогенетических механизмов развития СПКЯ [10, 11].

Ожирение или избыточная масса тела часто сопутствуют СПКЯ. Повышенный уровень андрогенов нередко обнаруживается при обследовании женщин с ожирением по поводу нарушений менструальной функции. У женщин с СПКЯ и гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия, что предполагало наличие ИР. Для стимуляции овуляции стал использоваться МФ. Результаты исследований показывали, что МФ эффективен при индукции овуляции у женщин с ожирением. Выводом стало то, что МФ способствует снижению веса, степени ИР, свободного тестостерона сыворотки крови женщин с СПКЯ и ожирением и, тем самым, восстановлению овуляторных менструальных циклов [2]. У пациенток с СПКЯ и нормальным индексом массы тела (ИМТ) не было отмечено статистически значимой разницы между плацебо и применением МФ [12]. Эти данные опровергали Palomba и соавт. в 2007 году. У женщин с нормальным ИМТ при хронической ановуляции МФ в виде монотерапии способствовал восстановлению овуляторного менструального цикла. Пациентки получали 1700 мг/сут ежедневно в течение 12 месяцев, в результате индекс HOMA значительно снизился, периферическая чувствительность тканей к эндогенному инсулину улучшилась (р 29 кг/м2 [15].

Однако в некоторых случаях отмечалось отсутствие положительного влияния МФ на восстановление овуляции у женщин, устойчивых к воздействию КЦ. В исследовании Sturrock N. и соавт. (2002) 26 женщин, разделенных на две группы, одна из которых получала МФ 1500 мг/сут и КЦ, а вторая — плацебо и КЦ, статистически значимого различия в обеих группах выявлено не было [16]. Использование МФ снижало выраженность ИР и уровень сывороточного тестостерона, но не увеличивало количество овуляторных циклов и, соответственно, процент наступления беременности [17].

Дебют СПКЯ наступает с менархе, поэтому остается спорным вопрос о лечении молодых пациенток. До настоящего времени неизвестны результаты применения МФ у подростков с СПКЯ, учитывая отсутствие больших рандомизированных исследований. Все авторы придерживались мнения, что основными этапами лечения у данной когорты пациентов является модификация образа жизни, включая рациональное сбалансированное питание, т.?к. изменение на уровне привычек в таком возрасте приведет к более благоприятному прогнозу в старших возрастных группах [18].

Таким образом, вопрос о применении МФ в схемах восстановления овуляторных менструальных циклов у женщин, страдающих СПКЯ, остается дискутабельным. Возможно, это связано с множеством неясных ступеней патогенеза самого СПКЯ.

В последние годы не только МФ, но и другой сенситайзер к инсулину — тиазолидиндион — стал применяться при СПКЯ. Существуют сравнительные исследования эффективности комбинации тиазолидиндиона с МФ. В настоящий момент считается, что МФ более эффективен, чем тиозалидиндионы, но это связано с меньшим количеством проводимых исследований с этим препаратом. Кроме того, на фармацевтическом рынке существуют комбинированные препараты МФ-тиозалидиндион для лечения сахарного диабета 2-го типа, и можно было оценить его положительное воздействие у больных СПКЯ. Но до настоящего времени такие исследования не проводились [19].

В 2003 г. было опубликовано одно из первых сравнительных анализов (двойное слепое рандомизированное исследование) эффективности в восстановлении овуляции росиглитазона и КЦ у женщин с избыточной массой тела и/или ожирением и кломифенрезистентностью. В исследовании участвовали 25 женщин, разделенные на две группы, первая из которых получала росиглитазон и плацебо, а вторая — росиглитазон и КЦ в течение двух месяцев. В первой группе восстановление овуляторных менструальных циклов произошло у 4 из 12 (33%), во второй — у 10 из 13 (77%). У всех 25 женщин уровень инсулина натощак уменьшился, достоверно значимого уменьшения тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГА-С) отмечено не было, а вот CCCГ увеличился (р = 0,01). Авторы сделали вывод, что росиглитазон способствует восстановлению овуляции у женщин с ранее выявленной кломифенрезистентностью и с избыточной массой тела и/или ожирением, и отметили снижение гиперандрогении за счет увеличения СССГ [20]. Продолжением этой работы стало наблюдение Shobokshi A. и соавт. (2003). Авторы попытались оценить на серологическом уровне (ИРФ-1 и ИРФ-1 ВР-3) эффективность монотерапии КЦ и сочетания препаратов КЦ и росиглитазона.

В результате исследования были выявлено, что восстановление регулярного овуляторного менструального цикла в первой группе составило 48%, во второй — 72%; в обеих группах было отмечено снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), свободного тестостерона и отношение ИРФ-1/ИРФ-1 ВР-3. Сочетание КЦ и росиглитазона снижает степень ИР у женщин с СПКЯ и уменьшает уровень ИРФ-1, тем самым снижая овариальную гиперандрогению [21]. Отмечено также, что применение росиглитазона у женщин с СПКЯ снижает уровень лептина сыворотки крови и уменьшает выраженность ИР, что приводит к снижению степени гиперандрогении и возобновлению овуляторных менструальных циклов [22]; пиоглитазон оказывает положительное влияние на восстановление овуляции у женщин с СПКЯ и ожирением за счет увеличения плазменного адипонектина и уменьшения уровня резистина. Адипонектин и грелин коррелируют со степенью ИР, уровнями инсулина сыворотки крови, С-пептида и стероидных гормонов (17-гидроксипрогестерон (17-ОП) и ДГА-С) [23]. Эффективность тиозалидиндионов оценили и в рамках ВРТ. Было замечено, что при восстановлении овуляции в циклах ЭКО у кломифенрезистентных больных СПКЯ с помощью пиоглитазона, количество ооцитов в результате пункции яичника были значимо ниже в группе с пиоглитазоном, а количество зрелых овоцитов и оплодотворенных яйцеклеток, количество беременностей было одинаково в этих группах [24].

Неожиданные результаты показало применение препарата периферического действия, оказывающего эффект в пределах желудочно-кишечного тракта, использующегося при ожирении — орлистата. Исследование проводилось по сравнению эффективности (влияние на гиперадрогению, ИР, восстановление овуляции) МФ, пиоглитазона и орлистата. При использовании в течение 12 недель МФ, пиоглитазона и орлистата уровень андрогенов снизился одинаково во всех трех группах, а вот степень ИР была статистически значима снижена только в группе орлистата. В восстановлении овуляции статистически значимой разницы выявлено не было [25].

СПКЯ, как часть метаболического синдрома, особенно в сочетании с ожирением, находится в центре внимания современной медицины в связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим интересны результаты исследования Haydardeoglu B. и соавт. (2009), в котором была оценена комбинация МФ с прогестинами (медроксипрогестероном ацетатом (МПА)). Наблюдали за двумя группами женщин, одна из которых получала 850 мг МФ в сутки, а вторая — МФ 850 мг и 5 мг МПА 2 раза в день. Не было отмечено никакой статистически значимой разницы между этими группами в восстановлении овуляции, но уровень гомоцистеина при монотерапии МФ был более высокий (р = 0,002), что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, т.?к. гомоцистеин — это маркер риска сердечно-сосудистых нарушений [26].

У больных СПКЯ с неэффективно проведенной терапией по стимуляции овуляции в течение года встает вопрос о ВРТ. Учитывая открытие нового звена патогенеза — ИР, препараты, улучшающие чувствительность тканей к эндогенному инсулину на периферии, стали использоваться и в рамках циклов ВРТ. Использование МФ в качестве предгравидарной подготовки — одна из основных тем обсуждения репродуктологов у женщин с бесплодием вследствие СПКЯ. В начале XXI века для улучшения результата циклов ЭКО впервые использовали МФ. Из 17 женщин, входящих в группу исследования, у 4 женщин беременность наступила после первого же цикла, у 4 — после второго. Было отмечено, что в группе с МФ, во-первых, потребность в гонадотропинах была меньше (р = 0,05), во-вторых, количество получаемых овоцитов в результате пункционной биопсии было выше — 8,6 против 4,6 в группе стандартной схемы стимуляции суперовуляции. Авторы сделали вывод, что сочетание МФ со стандартной схемой стимуляции суперовуляции приводит к увеличению числа ооцитов и уменьшает количество рекомбинатного ФСГ [27]. В 2002 году были опубликованы одни из первых исследований по оценке эффективности применения МФ и аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГН-РГ) в рамках ВРТ.

В рандомизированном исследовании в течение трех месяцев наблюдали 50 женщин, разделенных на две группы, первая из которых получала МФ 850 мг 2 раза в день, а вторая — гозерелин 3,6 мг. Оценка ИР проведена не была. В первой группе было отмечено снижение ИМТ, окружности талии (ОТ) и уменьшение гирсутного числа, снижение уровня ЛГ, увеличение ФСГ, прогестерона, СССГ. Во второй группе — увеличение ФСГ, СССГ, значительное снижение ЛГ, общего тестостерона и ДГА-С. Таким образом, авторы сделали вывод, что МФ и аналоги ГН-РГ эффективны одинаково, но посредством различных патогенетических механизмов [28]. Проспективное исследование Bagis T. и соавт. (2002 г.), в котором был проведен анализ данных использования МФ в качестве улучшения овариального ответа во время циклов экстракорпорального оплодотворения у кломифенрезистентных женщин, показало, что применение МФ оправдано у женщин с СПКЯ. Было отмечено, что в группе с МФ уровень фолликулярного тестостерона оказался более низкий, чем в группе без МФ, количество полученных овоцитов выше (р 25 кг/м2. Автором сделано заключение, что акарбоза — один из препаратов, который можно присоединять к лечению у женщин с СПКЯ и ИМТ 25 кг/м2 и высокого уровня инсулина сыворотки крови [41]. Однако для более детального рассмотрения применения акарбозы у женщин с СПКЯ необходимо проведение многоцентровых исследований с применением доказательных методов.

Комбинированное лечение гиперандрогении дексаметазоном всегда вызывало много положительных и отрицательных отзывов. В 2002 году были опубликованы результаты проспективного двойного слепого исследования, в котором участвовало 230 женщин. В качестве лечения было использовано сочетание КЦ у кломифенрезистентных женщин и нормальным уровнем ДГА-С и дексаметазона. У 88% было отмечено восстановление овуляторных менструальных циклов в группе комбинации КЦ и дексаметазона и только 20% — в группе монотерапии КЦ (р

Е. В. Шереметьева
Е. А. Карпова, кандидат медицинских наук
Д. А. Деркач
Е. Н. Андреева, доктор медицинских наук, профессор
И. И. Дедов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва

Источник