Метопролола сукцинат метопролола тартрат в чем разница
Метопролола сукцинат метопролола тартрат в чем разница
Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, О.А. Манешина, А.В. Соколов, И.Ф. Тищенкова
Метопролола сукцинат и тартрат: влияет ли соль на эффективность препарата?
Стремление повысить эффективность и безопасность лечения метопрололом сердечно-сосудистых заболеваний привело к разработке пролонгированных форм препарата. Освещаются основные этапы их создания, приводятся сравнительные данные фармакокинетических параметров различных лекарственных форм метопролола. Вопрос о влиянии соли в составе препаратов метопролола на эффективность лечения остается предметом научных дискуссий. Было показано, что соли обеспечивают разную фармакокинетику и изменяют скорость всасывания препарата в кровь, а эффективность лекарственного средства обусловлена плазменной концентрацией метопролола. Использование ретардных технологий с длительным высвобождением лекарственного вещества позволяет модифицировать фармакокинетический профиль метопролола тартрата и нивелировать роль соли. Это создает значительные перспективы для дальнейших исследований в области ретардных технологий с целью повышения эффективности медикаментозного лечения и улучшения контроля за течением сердечно-сосудистых заболеваний.
Создание новых лекарственных средств (ЛС) требует колоссальных финансовых затрат и сопряжено с высоким экономическим риском, что ограничивает долговременные инвестиции в этой области. Альтернативой на пути усовершенствования медикаментозной терапии становится разработка новых лекарственных форм с различными системами доставки лекарственного вещества на основе уже известных препаратов. Усовершенствование технологий по производству новых лекарственных форм возможно лишь за счет модификации фармакокинетических параметров ЛС, таких как скорость выделения лекарственного вещества из таблетки, длительность нахождения его в определенной зоне желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), место всасывания и метаболизма. Фармакодинамические характеристики лекарственного вещества изменить невозможно, т. к. они зависят только от химического строения его молекулы, которое, как известно, при любых модификациях лекарственной формы не изменяется.
Применение новых лекарственных форм, как правило, способствует повышению эффективности и переносимости лечения, снижению риска развития побочных эффектов и за счет уменьшения кратности приема ЛС повышает приверженность (комплаенс) пациентов проводимой терапии.
Пролонгированные формы ЛС
Эффективность пролонгированных форм ЛС достигается за счет изменения фармакокинетического профиля, что обеспечивает более стабильную концентрацию препарата в течение 24–часового интервала с увеличением показателя минимальной концентрации (Сmin) и возрастанием минимального эффекта (Emin) в интервале дозирования [1]. Показатель максимальной концентрации (Cmax) препарата в крови для таких лекарственных форм имеет меньшее значение, что сопряжено с уменьшением максимального эффекта (Emax). Это делает прием новых лекарственных форм более безопасным, что очень актуально у особых категорий больных [2]. Однократный режим дозирования удобен для пациентов, а особая структура таблетки, состоящей из отдельных защищенных гранул, позволяет делить ее на необходимые дозы.
Первые технологии ретард (retardo – препятствующий, замедляющий) появились в 1970–1980–х гг., когда возникла необходимость в лекарственных формах, обеспечивающих длительное равномерное выделение ЛС в просвет ЖКТ, что предупреждает развитие побочных эффектов, возникающих при использовании ЛС с быстрым всасыванием и высокими пиковыми концентрациями [3, 4]. Равномерное выделение лекарственного вещества, помещенного в капсулу в виде раствора, за счет осмотического градиента легло в основу технологии осмотического насоса OROS (Oral Osmotic). Позже была разработана технология Геоматрикс (Geomatrix, Skye Pharma), основанная на послойном покрытии таблетки и создании вокруг нее барьера из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы. В центре такой таблетки находится активное вещество (вещества), покрытое одним или более слоями полимера, контролирующего скорость диффузии лекарства. Во время растворения таблетки набухающий барьер утолщается, но не разрушается, тогда как разрушающийся барьер, постепенно распадаясь, открывает внутреннее ядро таблетки, что приводит к контролируемому выделению действующего вещества.
Следующим этапом на пути создания пролонгированных лекарственных форм стала сфероидальная система для орального применения (SODAS, Elan) с использованием частиц с контролируемым выходом лекарства. Шарообразные частицы диаметром 1–2 мм, содержащие действующее лекарственное вещество, покрыты специфичным для данного лекарства полимером и обеспечивают его контролируемый выход. Выделение активного вещества начинается, когда полимер растворяется, жидкость входит в ядро сферы, растворяет его, после чего лекарство начинает диффундировать [5]. В настоящее время известны различные модификации технологий ретард (табл. 1).
Интерес к пролонгированным формам ЛС с усовершенствованной системой доставки лекарственных веществ вновь повысился после того, как стало известно, что ретардные формы препаратов способны не только повышать эффективность лечения, но и самостоятельно осваивать новые нозологические ниши.
Лекарственные формы метопролола
Метопролол – селективный блокатор бета1–адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности со слабым мембраностабилизирующим действием, принадлежит к группе жирорастворимых бета–адреноблокаторов [6]. Вследствие низкой растворимости в воде в состав лекарственных препаратов метопролол входит в виде соли. Обычные таблетированные формы метопролола с немедленным высвобождением (IR – Immediate Release) содержат его хорошо растворимый тартрат (растворимость в воде > 700 мг/мл при 37 °С), в то время как формы метопролола с замедленным (SR – Sustained Release) и контролируемым высвобождением (CR – Controlled Release) – менее растворимые соли (фумарат и сукцинат соответственно с растворимостью в воде
Стремление повысить эффективность и безопасность лечения метопрололом пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями привело к разработке пролонгированных форм препарата. Первоначально были произведены две лекарственные формы с использованием технологии матричных полимеров, которые содержали метопролола тартрат в дозе 200 мг (таблетки Slow Lopresor ® и Betalok Durules ® ). Матрикс, покрывающий таблетки, был инертен в пищеварительном соке, но полностью распадался под действием кишечной перистальтики с высвобождением активного вещества [10, 11].
Исследования лекарственных форм метопролола с замедленным высвобождением (SR) лекарственного вещества показали, что, несмотря на модификацию ряда фармакокинетических характеристик, требования, которым должна отвечать идеальная ретардная технология препарата, так и не были достигнуты. Установлено, что плато концентрации метопролола в плазме на стадии равновесной концентрации может и не образоваться. Кроме того, оставались достаточно высокими колебания между значениями Cmax и Cmin (“пик–спад”), что является показателем флюктуации препарата [9, 10].
Следующим этапом на пути разработки новых лекарственных форм с усовершенствованной системой доставки лекарственного вещества стала технология CR/XL ZOK (Controlled Release/Extended Release, Zero–Order–Kinetics) с использованием метопролола сукцината. Таблетка метопролола сукцината CR/XL (Беталок ЗОК, AstraZeneca, Швеция) содержит спрессованные сферические гранулы препарата, окутанные этилцеллюлозной полимерной мембраной, контролирующей высвобождение лекарства из гранул. После приема внутрь таблетка распадается на отдельные гранулы, каждая из которых действует как диффузная камера, обеспечивая относительно постоянную скорость высвобождения препарата в течение 20 часов независимо от рН пищеварительного сока и других физиологических показателей. Таблетка в 100 мг содержит 95 мг метопролола сукцината, который по активности эквивалентен 100 мг метопролола тартрата [1, 11, 12].
Сравнение фармакокинетических параметров, полученных на стадии равновесной концентрации при применении метопролола сукцината CR/XL в дозе 50–400 мг/сут однократно и метопролола тартрата в форме таблеток IR в различных режимах дозирования выявило четкие различия в показателях максимальной концентрации (Сmax), минимальной концентрации(Cmin), площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC – Area Under Curve) и флюктуации (табл. 2) [7].
Показано, что значение Сmax значительно ниже при применении метопролола CR/XL, чем метопролола IR, причем разница в величине Сmax двух препаратов была максимальной при их применении в дозах 50 мг и 100 мг, а наименьшей – при назначении суточной дозы 400 мг. Величина Cmin была значительно выше для CR/XL формы в дозах 50 и 100 мг, равнозначной – в дозе 200 мг и ниже – в дозах 300–400 мг, чем для IR формы [13]. Показатель флюктуации препарата определяли как разность между Сmax и Cmin препарата в крови по отношению к AUC в интервале дозирования [8].
Максимальная разница в показателях флюктуации наблюдалась при применении 50 мг обеих форм метопролола однократно в сутки. При увеличении кратности приема препарата в IR форме с увеличением суточной дозы до 400 мг различия исчезали. Коэффициент флюктуации для формы с контролируемым высвобождением оставался стабильно низким при однократном приеме различных доз препарата (см. рисунок) [8, 13].
Cогласно данным Guppy M. (2004), перед всасыванием соль метопролола растворяется, а свободный метопролол становится активным ингредиентом. Если это утверждение верно, то соль не должна влиять на фармакокинетику и фармакодинамику препарата и различия в эффективности лекарственных форм объясняются особенностями ретардных технологий.
В большинстве исследований, которые проводились на раннем этапе изучения этой проблемы, использовали метопролола тартрат. Применение именно этой соли позволило продемонстрировать способность метопролола снижать смертность больных артериальной гипертензией (АГ) и инфарктом миокарда (ИМ). Позже появились метопролола сукцинат и метопролола фумарат [14]. Вид соли определяет различия в фармакокинетике и скорости поступления метопролола в кровь. Однако эффективность препарата обусловлена плазменной концентрацией метопролола. Поэтому разработка ретардных технологий позволяет, по сути, нивелировать эффект соли.
Исследования, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что применение ретардной технологии OROS с использованием метопролола фумарата (лекарственной формы метопролола – ER/OROS) обеспечивает достижение относительно стабильных плазменных концентраций ЛС при однократном ежедневном приеме [15, 16]. Биологическую эквивалентность метопролола ER/ZOK и метопролола ER/OROS доказали Sandberg А. и соавт. (1993) [17].
Подтверждением приоритетного значения концентрации метопролола в крови в реализации его клинических эффектов являются результаты многочисленных крупных клинических исследований метопролола и огромный опыт его длительного применения для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Так, согласно результатам исследования Herlitz J. и соавт. (1999) влияния метопролола сукцината и тартрата на уровень смертности больных, перенесших ИМ, метопролол независимо от состава соли снижал смертность после ИМ на 34 % (р
Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных лекарственных форм метопролола в терапии сердечно-сосудистых заболеваний
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Артериальная гипертония (АГ) – мультифакторное заболевание, имеющее генетическую предрасположенность и характеризующееся стойким повышением систолического (>140 мм рт. ст.) и диастолического (>90 мм рт. ст.) артериального давления (АД). Как правило, в первую очередь пациентам с АГ назначают антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, однако многие пациенты имеют различные ограничения относительно этих препаратов. В подобных случаях в качестве антигипертензивного средства могут быть выбраны бета-блокаторы (ББ) благодаря их способности влиять на все звенья сердечно-сосудистого континуума – от нормализации АД до обратного ремоделирования левого желудочка сердца. К таким препаратам относится метопролол – селективный блокатор бета1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, со слабым мембраностабилизирующим действием. Безопасность и эффективность метопролола сукцината при лечении больных АГ, стабильной стенокардией, различными нарушениями ритма сердца и ХСН, при вторичной профилактике ИМ, а также его ослабляющее влияние на прогрессирование атеросклеротического процесса доказаны в крупных многоцентровых исследованиях. Однако сравнительных исследований гипотензивного эффекта различных форм метопролола немного. В предлагаемой статье изложены данные впервые предпринятого исследования по сравнительному изучению клинической эффективности и безопасности генерического лекарственного средства Эгилок С и оригинального лекарственного средства Беталок ЗОК у пациентов с АГ.
Ключевые слова: артериальная гипертония, бета-блокаторы, метопролола сукцинат, Эгилок С, Беталок ЗОК, антигипертензивная терапия.
Для цитирования: Шехян Г.Г., Ялымов А.А., Щикота А.М. и др. Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных лекарственных форм метопролола в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2016;19:1271-1275.
1 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
2 M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow
Hypertension (or high blood pressure) is a multifactorial disease with genetic predisposition characterized by persistent increase in systolic (> 140 mm Hg) and diastolic (> 90 mm Hg) blood pressure (BP). As a rule, hypertonics are prescribed with angiotensin II receptor antagonists or ACE inhibitors. However, many persons have contraindications to the use of these drugs. In these patients, beta blockers can be recommended due to their effects on the whole of cardiovascular components (i.e., they reduce high BP and provide reverse remodeling of the left ventricle). Metoprolol is a selective blocker of beta1-adrenoreceptors without intrinsic sympathomimetic activity but with weak membrane stabilizing effects. Large multicenter trials demonstrate the efficacy and safety of metoprolol succinate in hypertension, stable angina, heart rhythm disorders, chronic heart failure, secondary prevention of myocardial infarction, and atherosclerosis. However, there are few comparative studies on hypotensive effect of various metoprolol formulations. This paper reviews the results of pioneer comparative study on clinical efficacy and safety of generic Egiloc S and brand-name Betaloc ZOK in hypertension.
Key words: hypertension, beta blockers, metoprolol succinate, Egiloc S, Betaloc ZOK, antihypertensive therapy.
For citation: ShekhyanG.G., Yalymov A.A., Shchikota A.M. et al. Comparative efficacy and safety of metoprolol formulations in the treatment of cardiovascular diseases // RMJ. 2016. № 19. P. 1271–1275.
В статье приведен сравнительный анализ различных лекарственных форм метопролола
Метопролол в фармакотерапии ишемической болезни сердца и сопутствующей патологии
Представлен обзор клинических исследований применения метопролола у пациентов с ишемической болезнью сердца. Метопролол в терапии пациентов со стенокардией способен предупреждать рецидивирование ангинозных приступов, инфаркта миокарда, снижает интенсивнос
This article reviews clinical studies on metoprolol usage in patients with ischemic heart disease. Metoprolol prevents cardiac attacks, MI, decreases angina intensity in patients with angina. In MI patients metoprolol therapy helps prevent sudden death, reduces mortality and recurring MI rates. As of today, metoprolol is the only cardioselective beta-blocker that has indications for use in tachycardia of rhythm disturbance, which allows us to consider it as the dominant alternative in patients with coronary heart disease and tachycardic rhythm disturbances.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является в нашей стране самой частой причиной обращаемости взрослых в медицинские учреждения среди всех сердечно-сосудистых заболеваний. Частота этой патологии достигает 28% случаев. По данным российского регистра острого коронарного синдрома, почти у половины больных с острой коронарной недостаточностью первым проявлением ИБС является инфаркт миокарда. Поэтому можно предполагать, что только 40–50% всех больных ИБС знают о наличии у них болезни и получают соответствующее лечение, тогда как в 50–60% случаев заболевание остается нераспознанным [1]. Это актуализирует тему диспансерных осмотров, скринингового выявления факторов риска и адекватного лечения патологических процессов, ведущих к сосудистой катастрофе. Назначение полноценного медикаментозного лечения способно улучшить качество жизни и существенно снизить частоту осложнений и смертности среди лиц с хроническими формами ИБС. Рекомендательные документы последних лет систематизируют лекарственные средства с учетом мощности доказательной базы с точки зрения влияния на болевой синдром и/или переносимость нагрузки у пациентов со стенокардией. Особая роль отведена препаратам, способным улучшить прогноз, снизить риск инвалидизации и серьезных сердечно-сосудистых событий.
К антиангинальным средствам, способным уменьшить частоту, длительность и интенсивность приступов стенокардии, относят нитраты, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы [2]. Согласно современным клиническим рекомендациям по лечению стабильной ИБС, стенокардия напряжения является показанием для назначения бета-адреноблокаторов [3]. Традиционно в кардиологии преимущество отдается селективным бета-адреноблокаторам. Метопролола тартрат применяется в качестве антиангинального средства уже более двадцати лет. Детально изучен механизм антиангинального действия препарата. В разделе «Фармакодинамика» инструкции государственного реестра лекарственных средств метопролола тартрата подчеркивается способность препарата снижать потребность миокарда в кислороде за счет снижения системного артериального давления, ЧСС и сократимости миокарда. За счет удлинения диастолы при приеме метопролола обеспечивается улучшение кровоснабжения и усвоение кислорода миокардом с нарушенным кровотоком. Поэтому при стенокардии напряжения препарат снижает число, продолжительность и тяжесть приступов, а также бессимптомных проявлений ишемии, улучшает физическую работоспособность пациента [4]. Если симптомы недостаточно контролируются, рекомендуется сочетание бета-адреноблокаторов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция [5,6].
Помимо антиангинальных свойств, метопролол является типичным антигипертензивным препаратом. Результаты масштабного метаанализа М.Law и соавторов свидетельствуют, что бета-адреноблокаторы в качестве стартовой терапии предотвращают коронарные исходы [7]. При артериальной гипертензии (АГ) метопролол снижает артериальное давление (АД) за счет урежения ритма. Длительный антигипертензивный эффект связан с постепенным снижением общего периферического сопротивления. При АГ длительное применение препарата приводит к статистически значимому снижению массы левого желудочка и улучшению его диастолической функции [4]. Наибольшая результативность бета-адреноблокаторов выявлялась при использовании больными с сочетанной кардиальной патологией, в частности, ИБС и АГ. Сочетание ИБС и АГ — практически ежедневная клиническая ситуация в реальной практике интерниста, работающего как в стационарах, так и в амбулаторных условиях. Среди амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями встречаемость сочетания АГ и ИБС достигает 67%. Такой результат известен из данных российского исследования ПРЕМЬЕРА, проводившегося 14-ти городах России с участием более 14 000 больных [8]. Аналогичные данные опубликованы в регистре REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health). Артериальная гипертензия у больных с ИБС встречалась более, чем в 80% случаев [9].
Рекомендуемый целевой уровень АД для больных АГ и с ИБС – менее 140/90 мм рт. ст. [10]. В связи с этим особый интерес представляют препараты с двумя показаниями – артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Из перечисленных антиангинальных средств такими показаниями обладают только антагонисты кальция (дигидро- и недигидропиридиновые) и бета-адреноблокаторы. Необходимо отметить, что дозы одного и того же препарата при лечении различных нозологий могут отличаться, несмотря на общность патогенетических процессов. Так, в соответствии с инструкцией государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС), при АГ начальная доза метопролола тартрата составляет 25-50 мг два раза в день, при необходимости суточная доза постепенно повышается до 100-200 мг/сут или добавляется другое антигипертензивное средство [4]. Обычная суточная доза после инфаркта миокарда составляет 100-200 мг/сут, разделенные на 2 приема. Сопутствующая патология почек у пациентов не требует изменения режима дозирования ни при одной из показанных нозологий. В связи с низким связыванием метопролола с белками плазмы (5-10%), снижение дозы при циррозе печени также не рекомендуется и может потребоваться только при тяжелой печеночной недостаточности [4]. При стенокардии напряжения начальная доза метопролола тартарата составляет 25-50 мг, допускается прием от двух до трех раз в сутки с постепенным повышением до 200 мг/сут.
Контроль АД у больных АГ с ИБС имеет важное значение, поскольку риск развития повторных коронарных событий в значительной мере зависит от уровня АД [11]. Однако необходимо помнить о пороговом значении уровня ДАД 70-75 мм рт. ст., при котором дальнейшее снижение может сопровождаться ухудшением течения заболевания.
У больных АГ, перенесших инфаркт миокарда, раннее назначение бета-адреноблокаторов уменьшает риск повторного инфаркта и смерти 12. В метаанализе Law MR показано, что бета-адреноблокаторы высокоэффективно предотвращают сердечно-сосудистые события у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда [7]. Результаты исследования метопролола (Göteborg Metoprolol Trial) также свидетельствуют о высокой эффективности препарата у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда: применение метопролола в течение 90 дней снизило смертность на 36%. Этот эффект сохранялся независимо от возраста, наличия предшествующих инфарктов и приема бета-адреноблокаторов в анамнезе. Через три месяца всем пациентам рекомендован дальнейший прием препарата, при этом разница в смертности между группой плацебо и контрольной сохранялась. На фоне метопролола зарегистрировано меньше эпизодов фибрилляции желудочков, чем в группе плацебо (шесть против 17-ти пациентов). В группе метопролола реже использовали лидокаин, фуросемид и анальгетики [13].
Известно, что при инфаркте миокарда метопролол снижает показатель смертности, уменьшая риск внезапной смерти. Этот эффект прежде всего связан с предупреждением эпизодов фибрилляции желудочков. Снижение показателя смертности можно наблюдать как в ранней, так и в поздней фазе инфаркта миокарда, у пациентов группы высокого риска и больных сахарным диабетом [4].
Отсроченный позитивный эффект может быть связан не только со специфическими свойствами бета-адреноблокаторов. Предполагается существенная роль таких факторов, как ограничение повреждающего действия гиперактивации симпатической нервной системы, блокада выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызываемого катехоламинами, ослабление оксидативного стресса, уменьшение инсулинорезистентности [14].
Эффективность длительного приема бета-адреноблокаторов после перенесенного инфаркта миокарда показана в большом числе исследований [15]. Однако эти исследования, как правило, были проведены до внедрения современных методов реперфузии и лекарственной терапии. Тем не менее, при отсутствии противопоказаний бета-адреноблокаторы считаются рекомендованными всем пациентам, перенесшим инфаркт миокарда. Наиболее эффективны они у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка [15].
Помимо АГ, вносящей доминирующий вклад в статистику смерти от ИБС, существует еще один стратегический компонент гемодинамики – частота сердечных сокращений (ЧСС), на которую также влияют бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция, исключая подгруппу дигидропиридинов. С учетом противопоказания к недигидропиридиновым антагинистам кальция (верапамил, дилтиазем) при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и значительного объема положительной доказательной базы, подтверждающей эффекты подавления симпатической активации, доминирующей альтернативой при сочетании АГ, тахиформ нарушения ритма и ХСН становятся бета-адреноблокаторы. Факт взаимосвязи высокой ЧСС со смертностью и другими сердечно-сосудистыми исходами доказан в ряде обсервационных и эпидемиологических исследований 16.
Результаты Фрамингемского исследования показали увеличение как общей, так и сердечно-сосудистой смертности пациентов с артериальной гипертензией независимо от пола и возраста при увеличении ЧСС. Известно, что на каждые 40 ударов в минуту отношение шансов смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний составляло 1,68 и 1,70, а смерти от любой причины – 2,14 и 2,18 соответственно для мужчин и женщин [21]. Частота сердечных сокращений — параметр-мишень при стенокардии напряжения. Целевая ЧСС в соответствии с результатами ряда исследований составила 55-60 ударов в минуту [22,23]. Cordero A и соавторы [24] провели наблюдательное, многоцентровое исследование, в котором приняло участие почти триста тысяч пациентов с ИБС. По сравнению с остальными препаратами (в том числе, и с антагонистами кальция недигидропиридинового ряда), у пациентов, получавших бета-адреноблокаторы (атенолол, бисопролол, метопролол), наблюдалась значительно более низкая ЧСС (67,2 против 73,0 уд / мин, P