Метотрексат и беременность что делать

Университет

100 раз все взвесить…

Сегодня, несмотря на все еще сохраняющийся отрицательный баланс рождаемость/ смертность, снижение численности населения республики приостановлено. Это связано с активной демографической политикой в Беларуси. Утверждена программа дембезопасности на 2011–2015 годы, определяющая стратегию развития нашего государства и здравоохранения. Она включает комплекс мероприятий, направленных на повышение рождаемости, материнского здоровья, сокращение инвалидности и борьбу за жизнь каждого человека.

К большому сожалению, почти треть пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) — лица детородного возраста. Сама беременность оказывает разноплановое влияние на течение и исходы ряда РЗ. В некоторых случаях (у пациенток с системной красной волчанкой (СКВ), хронической ревматической болезнью сердца) она провоцирует обострение или прогрессирование болезни, а вот при ревматоидном артрите (РА) с высокой долей вероятности (до 96%) приводит к ремиссии.

Полезна или вредна беременность при различных РЗ, в последние годы эта тема особенно активно обсуждается, что связано с достижениями в лечении. Своевременная диагностика, адекватная фармакотерапия позволяют на ранней стадии взять заболевание под контроль и в ряде случаев достичь стойкой ремиссии, когда качество жизни,самочувствие больных мало чем отличается от здоровых людей. Естественно, в такой ситуации женщины ставят перед врачом вопрос о возможности иметь детей.

Большинство РЗ непосредственного влияния на фертильность не оказывают. Ее снижение происходит после осложнений, когда в процесс вовлекаются органы репродуктивной системы (например, вследствие яичникового венозного тромбоза при антифосфолипидном синдроме) или как побочное действие каких-то препаратов. В частности, уже доказано: высокие дозы глюкокортикоидов, циклофосфамида снижают фертильность.

И все-таки планирование беременности у пациенток с РЗ довольно сложный вопрос, требующий индивидуального подхода. Надо учитывать ряд факторов: характер и активность процесса, степень компенсации жизненно важных органов и систем, принимаемые лексредства. Важно оценить риск обострения основного заболевания во время беременности и после родов, возможные осложнения у ребенка. Очень внимательно следует отнестись к лекарственной терапии, особенно в период лактации.

РА является значимой общемедицинской и социальной проблемой современной ревматологии. Широкая распространенность в популяции, поражение лиц трудоспособного возраста, высокий риск инвалидизации не могут не тревожить. Частота встречаемости РА составляет 0,5–1%, т. е. из 100 заболевает в среднем 1 человек. По данным официальной статистики, в Беларуси с РА 19 500 человек. В основном это женщины детородного возраста. И для большинства проблема материнства острая.

Планирование ребенка. Нужно 100 раз все взвесить, ведь рассчитывать придется на помощь членов семьи. Каждая женщина должна четко знать о возможных последствиях (например, обострении заболевания). Дело в том, что пациентки с РА, не верифицированным вовремя, испытывают физические мучения. В 2010 году созданы новые классификационные критерии ACR/EULAR, и появилась возможность ставить диагноз на ранней стадии, вырос процент тех, кто, принимая лексредства, чувствует себя замечательно и мечтает о ребенке. РА — заболевание, при котором рождение детей не является противопоказанием.

К тому же, по данным статистики, у 70–90% женщин в период вынашивания плода наступает ремиссия, что связано с изменением эндокринного фона, иммунологического статуса, снижением уровня противоспалительных цитокинов, фактора некроза опухолей и улучшением состояния в целом.

Сама болезнь плоду не вредит. Но после родов в первые 3 месяца у 90% пациенток РА обостряется. Поэтому женщине, решившей заиметь ребенка, важно быть к обострению готовой, ведь спрогнозировать течение болезни сложно.

В тактике ведения таких пациенток важны индивидуальный подход, опыт врача и знание особенностей организма женщины. Нужно учесть, что забеременеть она сможет в случае, если у нее нет сопутствующих эндокринных, воспалительных гинекологических заболеваний и др. Беременность должна наступать при достижении клинической ремиссии, сохраняющейся не менее полугода до зачатия.

Необходимо определить препараты, безопасные для матери и плода, их дозировку, чтобы подавить активность РА. Что именно из лекарств использовать для наступления ремиссии? Этот вопрос пока не решен. С одной стороны, нужны действенные — независимо от их влияния на эмбрион и его дальнейшее развитие, а с другой — выбирать те, что не противопоказаны при беременности. Мы ориентируемся на рекомендации FDA (Food and Drug Administration), т. к. четких положений по данной проблеме сегодня нет. Считаю, что в такой ситуации правильно подходить индивидуально, учитывая активность заболевания и отдавая предпочтение лексредствам с меньшим тератогенным (негативным) действием на яйцеклетки. К разрешенным FDA препаратам относится сульфасалазин, он хорош при невысокой активности РА. При нем беременность не противопоказана, но если процесс полностью не остановлен, женщина не может зачать ребенка, заболевание выходит из-под контроля. В ряде случаев, когда видно, что сульфасалазин не будет эффективен в полной мере, важно не упустить время и перейти на другое лексредство. Главная цель — достичь ремиссии. Шансы пациенток на нее значительно повышает своевременная адекватная фармакотерапия, если не сформировался паннус (видоизмененная синовиальная оболочка, способная к инвазивному росту).

FDA не запрещены аминохинолиновые препараты; допустим плаквенил (гидроксихлорохин). Стратегия ведения пациенток с высокой активностью заболевания включает метотрексат или лефлуномид, в случае, когда они не помогают — средства биологической генно-инженерной (антицитокиновой) терапии. У нас есть положительный опыт лечения ими, более стойкая ремиссия достигается в короткий срок. Правда, они противопоказаны во время беременности, но при безрезультатном предшествовавшем лечении помогают. В частности, тоцилизумаб (препарат Актемра). Он эффективен в монотерапии; другие же применяются в комбинации с метотрексатом, что не очень хорошо для планируемого зачатия. Мы имеем опыт успешной беременности у 2 пациенток после курса Актемры (другими препаратами это не удавалось).

Подавив активность РА и планируя беременность, необходимо рассчитать период выведения из организма медикаментов. Например, у метотрексата он составляет 6 месяцев, у ритуксимаба — год. После лефлуномида следует сделать процедуру «отмывания» — употреблять активированный уголь либо другие сорбенты. Без этого с беременностью надо повременить около 2 лет. Принимающим сульфасалазин промежуток не требуется.

Женщине с РА, мечтающей о ребенке, важно знать, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут изменить день наступления овуляции. Тератогенным эффектом они не обладают, но к III триместру эту группу медикаментов нужно отменить (высок риск незаращения баталова протока, что потенциально опасно для плода). Из всех НПВП наибольшая доказательная база накоплена о действии неселективных препаратов (диклофенак, ибупрофен, напроксен). Предпочесть лучше небольшие дозы глюкокортикоидов — в этом случае они менее вредны.

Вопрос, волнующий женщину с РА после родов: давать ребенку грудь или нет? Рекомендаций о прекращении грудного вскармливания нет. Если положительное решение принято, но обострение болевого синдрома есть, то можно употреблять неселективные НПВП короткого действия перед кормлением малыша. Тогда в грудное молоко попадет минимум лекарства.

Для пациенток с СКВ с активным люпус-нефритом или другими органными поражениями беременность исключена, ведь она может закончиться летальным исходом. Причем риск одинаков и для ребенка, и для матери. Если заболевание в состоянии ремиссии, нужно учитывать спектр антител, которые есть у женщины: возможна проблема у плода. Прерывание беременности в таких случаях часто приводит к обострению люпус-нефрита. Поэтому необходима четкая тактика ведения этих пациенток двумя специалистами — гинекологом и ревматологом.

…Учесть противоречия…

Значительное количество женщин на момент беременности имеют или переносят в различные ее сроки экстрагенитальную патологию, когда без лекарственных средств (ЛС) не обойтись. Широкое использование ЛС для лечения будущих мам сегодня — объективная реальность, обусловленная снижением уровня здоровья женщин детородного возраста и увеличением числа «немолодых» первородящих.

Ближайшие и отдаленные последствия приема ЛС зависят от характеристики препарата, его дозы, длительности применения и срока беременности. Результатами воздействия ЛС могут быть выкидыши, недоношенность, внутриутробная гипотрофия, угнетение дыхания и сердечной деятельности плода и другие пороки развития. Известны случаи отдаленных последствий, когда у взрослых дочерей, матери которых получали во время беременности эстрогены, развивались опухоли гениталий; у сыновей обнаруживались кисты придатков яичка, нарушения полового развития.

Информация о возможном влиянии ЛС на течение и исход беременности очень актуальна, т. к. большинство женщин узнают о своем «интересном» положении через 2–3 недели после зачатия. К этому моменту эмбрион находится на этапе формирования нервной трубки и сердечно-сосудистой системы. Поэтому наиболее правильный путь — планирование рождения ребенка. По данным зарубежных фармако-эпидемиологических исследований, свыше 90% женщин прибегают к ЛС во время беременности; из них 35% принимают их по меньшей мере 1 раз, а 4% употребляют 10 и более различных ЛС за всю беременность. По результатам первого белорусского эпидемиологического исследования «Лекарственные средства и беременность» (2009–2010 гг.), 91,7% женщинам из 1 334 опрошенных назначались ЛС: 76% — от 1 до 4 препаратов, 23% — 5–9, 1% — 10 и более. Было установлено, что лишь 8,3% женщин во время беременности не принимали никаких ЛС.

Что пьют обычно в «положении»? Витамины, анальгетики, антибактериальные и противогрибковые средства, седативные, антацидные, антигистаминные, отхаркивающие, противорвотные, антигипертензивные ЛС. Весьма актуальная проблема — бесконтрольное употребление БАД, поливитаминов и лекарственных растений.

Риск для плода от ЛС, которые принимают беременные, условно разделяют на 5 уровней (категории FDA USA — Администрации США по лекарственным средствам и пищевым добавкам). Самые безопасные, но немногочисленные, препараты категории А, в контролируемых исследованиях не выявлено угрозы в I триместре (в других — доказательств нет). Затем следуют категории В (изучение на животных не обнаружило риска для плода) и С (наоборот, выявило). Для категории D доказательства опасности есть, но иногда польза от применения может ее превышать.

К категории Х относят ЛС с установленным нарушением развития плода в экспериментах на животных (было замечено и у людей). Риск применения их беременными превышает любую предполагаемую пользу. ЛС категории Х противопоказаны и здоровым женщинам, способным забеременеть.

Наиболее чувствителен плод с 18­-й по 22-­ю неделю внутриутробного развития (III критический период), когда медикаменты способны оказать токсическое действие на органы будущего ребенка, вызвать нарушение гемопоэза, продукции гормонов, изменение биоэлектрической активности головного мозга. Например, прием НПВП, в т. ч. ацетилсалициловой кислоты, может на поздних сроках стать причиной кровотечения у плода (влияние на функцию тромбоцитов), привести к перенашиванию беременности из-­за уменьшения уровня простагландинов, стимулирующих тонус матки. Индометацин способствует внутриутробному закрытию артериального протока еще до наступления родов. Тетрациклин в ряде случаев вызывает задержку развития костной ткани, пигментацию зубов, гипоплазию эмали.

Особое внимание нужно обратить вот на что. Случайный прием потенциально тератогенных препаратов до того, как женщина узнала о своем положении, не является абсолютным показанием для прерывания беременности; подобное решение принимается на основании результатов обследования и оценки потенциального риска для плода. К тому же если ЛС способны оказывать негативное влияние на продукцию половых клеток, то рекомендуется забор и хранение яйцеклеток и спермы для их последующего использования в репродуктивных технологиях.

В любых ситуациях при РЗ, за исключением угрожающих жизни матери, следует избегать циклофосфамида, метотрексата и лефлуномида, относящихся к категории Х и абсолютно противопоказанных во время беременности.

Характер тератогенности препарата — дозозависимый. Метотрексат должен назначаться женщинам детородного возраста только под прикрытием безопасной контрацепции. Фолиевая же кислота необходима в течение всей беременности.

Установлено нарушение процесса эмбриогенеза от лефлуномида. Поэтому производителем данного препарата рекомендуется безопасная контрацепция при терапии у женщин и мужчин детородного возраста. При планировании зачатия лефлуномид должен быть отменен, т. к. его активный метаболит определяется в плазме до 2 лет после прекращения приема. Ускорит выведение холестирамин (в т. ч. у мужчин). Сведений о появлении лефлуномида в грудном молоке нет, но кормление грудью не рекомендуется.

Бисфосфонаты (категория С) вызывают нарушения имплантации, возможно их проникновение через плаценту, накопление в костной ткани, снижение массы плода, нарушение родоразрешения и т. д. Из­-за недостаточной информации зачатие надо отложить на полгода после прекращения курса лечения. Рекомендуется прием внутрь препаратов кальция одновременно с витамином D и во время лактации.

К медикаментам, которые можно использовать беременным, относятся НПВП. Диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен в первые 2 триместра принадлежат к категории В FDA. Но в некоторых случаях они способны нарушать имплантацию бластоцист (5–6-дневных эмбрионов) и повышать риск невынашивания, особенно с момента зачатия или при продолжительности курса лечения более 1 недели. Поэтому в течение менструального цикла, когда женщина с РА пытается забеременеть, все НПВП рекомендуется отменить. Прием можно возобновить, получив положительные результаты тестов на беременность или в случае начала менструального кровотечения.

Неселективные и селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) способны блокировать или удлинять овуляцию, но частота ее подавления неизвестна. Неселективные ингибиторы ЦОГ нетератогенны, к ним можно прибегать в I и II триместрах. Предпочтение отдавать препаратам с коротким периодом полувыведения. Пока нет достоверных данных о селективных ингибиторах ЦОГ 2, от них лучше воздержаться.

Сегодня для лечения и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений и патологий беременности, вызванных присутствием антифосфолипидных антител, наиболее широко применяются гепарины (нефракционированный и низкомолекулярные) и непрямые антикоагулянты. Однако, по имеющимся сведениям, новые антитромбоцитарные и антикоагулянтные препараты пока не рекомендуются во время беременности и лактации. Например, фондопаринукс может проникать через плаценту, хотя предполагается, что он менее безопасен, чем нефракционированный и низкомолекулярные гепарины.

По показаниям назначаются глюкокортикоиды (ГК) — преднизон, преднизолон и метилпреднизолон. Из фторсодержащих ГК при необходимости антенатальной терапии лучше предпочесть бетаметазон, а не дексаметазон. Стрессовые дозы гидрокортизона при родах рекомендуются больным с длительной ГК-терапией. ГК значимо не повышают риск врожденных аномалий. В случае применения фторсодержащих препаратов надо обсудить постнатальное назначение ГК новорожденному, если неонатолог подтвердит надпочечниковую недостаточность.

Азатиоприн по показаниям может использоваться в ежедневной суточной дозе, не превышающей 2 мг/кг.

Циклофосфамид обладает тератогенным действием, гонадотоксичен для мужчин и женщин. Поэтому внутривенная терапия циклофосфамидом должна начинаться только после отрицательного теста на беременность. Женщинам детородного возраста, получающим этот препарат, нужна безопасная контрацепция, попытки зачатия лишь спустя 3 месяца после терапии.

Циклоспорин при беременности используется в более низких дозах. Но под контролем артериального давления и функции почек у женщины.

Безопасность инфликсимаба недостаточно определена, об этанерцептоме информации очень мало, поэтому беременным их лучше вообще не назначать.

Хочу отметить, что рекомендации касательно отдельных препаратов нередко противоречивы и различаются не только в научных публикациях и сведениях производителей разных стран. Поэтому очень важно анализировать все возможные данные о потенциальных рисках лекарств: экспериментальные исследования in vitro и с участием животных, вести мониторинг безопасного использования с помощью специализированного регистра.

…И готовиться к беременности

Когда обращается женщина с ревматоидным заболеванием (РЗ), которая хочет, но не может забеременеть, приходится решать ряд вопросов: не противопоказано ли ей материнство, способна ли она выносить ребенка, какие методы лечения бесплодия для нее применять?

Чтобы определить, можно ли женщину включать в программу обеспечения ее детородной функции, требуется заключение врача-ревматолога (стадия процесса, проводимая терапия, рекомендации на период беременности, если таковая не противопоказана). Для начала определяем потенциал фертильности, репродуктивные планы и детородный прогноз, т. е. оптимальное время для зачатия, возможность успешного вынашивания и безопасного материнства. Пациентки с РЗ сталкиваются с определенными трудностями. Например, системный склероз увеличивает частоту недоношенности и гипотрофии плода. Риск бесплодия возрастает в 2–3 раза. При системной красной волчанке (СКВ) вероятность антенатальной гибели плода повышается на 45% и более, т. к. отмечается обострение заболевания (до 50%). Беременность зачастую протекает тяжело, особенно если волчаночный нефрит развивается впервые.

Тем, кому пока следует повременить с зачатием, надо подобрать правильную контрацепцию. Отмечу, что больным СКВ рекомендуется использовать гормональные препараты без эстрогенов и другие средства (внутриматочные спирали, презервативы).

Если женщина случайно забеременела, а сохранение плода невозможно из-за приема ЛС при РЗ, то показано медикаментозное прерывание. Медикаментозный аборт применяется в стране с 2011 года как наиболее безопасный, т. к. не требуется хирургического вмешательства, разрешен в сроке до 49 дней от первого дня последней менструации.

Проблема деторождения актуальна почти для 20% супружеских пар. Специализированную помощь при бесплодии могут оказать в областных консультациях «Брак и семья», на базе диагностических центров. Спектр лечебных мероприятий в нашем центре шире благодаря применению с 2007 года вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

С 19 июля с. г. в Беларуси вступил в силу Закон «О вспомогательных репродуктивных технологиях». В противопоказаниях (в п. 22 инструкции) указано, что в программу, среди прочих, нельзя включать женщин с острой ревматической лихорадкой, хроническим ревматическим перикардитом, болезнями (пороками) клапанного аппарата сердца с патологией кровообращения. Необходимо учитывать нарушение гемостаза, особенности медикаментозной агрессии при ЭКО, оценить репродуктивный прогноз. По закону, применение ВРТ допускается в отношении лиц 18–49 лет (фертильный возраст по ВОЗ). Ограничивается количество переносимых эмбрионов в матку: 2 — до 35 лет, женщинам старше 35 лет и в особых случаях — не более 3.

К видам ВРТ относятся: искусственная инсеминация спермой мужа или донора, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и суррогатное материнство. При подборе женщин для ЭКО проводится обследование и оценивается овариальный (яичниковый) резерв, который может быть снижен после приема лекарств у пациенток с ревматическими заболеваниями. Некоторым в связи с гинекологическими заболеваниями показана хирургическая подготовка к ЭКО — удаление труб, миомы матки и т. д., чтобы увеличить шанс забеременеть и снизить риск потерь.

В циклах ЭКО применяются аналоги гормонов гипофиза: фолликулостимулирующий, лютеинизирующий (иногда показаны высокие дозы). Образовавшиеся в яичниках фолликулы содержат ооциты. Яйцеклетки из яичников получают хирургическим путем, оплодотворение и выращивание эмбрионов происходит вне организма, эмбрионы переносят женщине в матку на 3–5­-й день. Потом в больших дозах назначаются аналоги естественного прогестерона, обычно до определения теста на беременность. Если результат положительный, гестагенная поддержка продолжается.

После использования ВРТ потери беременности составляют в среднем до 15%. Причем у женщин с РЗ они могут достигать 30%.

Медицинский вестник, 23 августа 2012

Источник

Метотрексат и беременность что делать

Антиметаболиты — небольшие молекулы слабых кислот, которые циклонеспецифично ингибируют клеточный метаболизм, включаясь в РНК и ДНК при их синтезе. К ним относятся метотрексат, 5-фторурацил, аминоптерин, цитарабин, тиогуанин и меркаптопурин.

После внутриутробного воздействия этими препаратами в I триместре развивается фетальный аминоптериновый синдром, который характеризуется краниальным дизостозом с задержкой оссификации, гипертелоризмом, широкой переносицей, микрогнатией и деформациями уха.

Похожие нарушения вызывает метотрексат, если его применяют в I триместре беременности в дозе более 10 мг в неделю. Сообщалось о 53 случаях использования 5-фторурацила во время беременности.

При применении 5-фторурацила после I триместра беременности (как правило, в комбинации с другими препаратами) в 11 % случаев (n = 6) наблюдали задержку внутриутробного развития плода без видимых нарушений в его строении.

При использовании цитарабина в I триместре у 4 новорожденных отмечались изменения в строении конечностей. У 89 беременных, принимавших цитарабин во время беременности (как правило, в комбинации с другими препаратами), наблюдали неблагоприятное влияние на плод: у 5 % — временная цитопения, у 6 % — гибель плода, у 13 % — внутриутробная задержка развития; 2 новорожденных погибли от сепсиса и гастроэнтерита.

Лечение меркаптопурином проводилось у 49 беременных, 29 из них принимали препарат в 1 триместре; ни у одной из них новорожденные не имели аномалий развития.

Аминоптерин и метотрексат в I триместре беременности назначают только в экстренных случаях, т. к. они приводят к самопроизвольному аборту или нарушениям в развитии плода. Если женщины принимали аминоптерин или метотрексат в I триместре и это не повлекло за собой самопроизвольного аборта, следует прервать беременность, т. к. после приема этих препаратов практически все новорожденные имеют существенные нарушения.
Есть небольшое число исследований, в которых указывается на то, что прием этих препаратов после II триместра беременности не служит причиной нарушений в развитии плода.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

МЕТОТРЕКСАТ (METHOTREXATE) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Показания активного вещества МЕТОТРЕКСАТ

Трофобластические опухоли; острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты); нейролейкемия; неходжкинские лимфомы (включая лимфосаркому); рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома; остеогенная саркома и саркома мягких тканей; грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, п/к, интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, возраста пациента, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, применяемой лекарственной формы.

Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по применению соответствующих лекарственных форм и способов введения метотрексата, в зависимости от показаний.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.

Частота и тяжесть побочных реакций метотрексата зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к метотрексату; выраженная почечная недостаточность; выраженная печеночная недостаточность; злоупотребление алкоголем; нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия); иммунодефицит; тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция; сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе; одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой; беременность; период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения метотрексата у данной возрастной группы.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Метотрексат является цитотоксическим средством, в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Метотрексат должен назначать врач, имеющий опыт его применения и знакомый с со свойствами и особенностями действия метотрексата. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения его концентрации в плазме.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии метотрексатом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов.

Из-за возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами. За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное наблюдение с тем, чтобы выявлять и оценивать признаки возможных токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, дозу метотрексата следует уменьшить, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять метотрексат не следует. Перед комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл, количество тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мкл).

Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения метотрексатом проводят следующие исследования (ежемесячно в первые 6 мес, в дальнейшем не реже, чем каждые 3 мес; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований):

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Метотрексат следует отменить в случае выявления умеренных или выраженных изменений (степень IIIb и IV по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат следует отменить, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 мес. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен достаточно часто выявляются при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) непосредственно во время лечения и в интервале от 3 до 12 мес после завершения применения метотрексата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Также, вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему, возможно искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения метотрексата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности печеночных трансаминаз.

Как и другие цитостатические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется прервать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургического вмешательства и возобновить через 1 или 2 недели после операции.

Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях метотрексат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 мес после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 мес после отмены метотрексата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения. Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ облучения во время лечения препаратом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или в/в введения натрия бикарбоната или ацетазоламида.

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения метотрексата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.

Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение его концентрации в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции метотрексата в организме в течение первых 48 ч, так как возможно развитие необратимых последствий его токсичности.

Особую осторожность следует проявлять при применении метотрексата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии.

У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м 2 ) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиоспатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.

При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться в т.ч. изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м 2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.

Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48, 72 ч и при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации метотрексата.

Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. При случайном попадании метотрексата на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности развития побочных эффектов метотрексата, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин(кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Не следует смешивать метотрексат с другими лекарственными средствами и растворителями.

Источник