Метотрексат подкожно или внутримышечно в чем разница

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита

В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективнос

Abstract. The article provides data on the place of methotrexate in accordance with international and national recommendations 2019–2020 in the management of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Data on the prevalence of these diseases, the effectiveness and tolerability of methotrexate according to randomized controlled and cohort studies are presented. The advantages of the subcutaneous form of methotrexate in terms of efficacy and tolerability for both rheumatoid and psoriatic arthritis are discussed. Data on the tolerance of the subcutaneous form of methotrexate from various manufacturers are presented. Analysis of literature data and the results of our own research indicate the need for early prescription of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and patients with peripheral joint lesions in psoriatic arthritis. Numerous studies confirm the effectiveness of methotrexate in rheumatoid arthritis in relation to the symptoms of the disease, both articular and non-articular, structural damage (slowing down X-ray progression), which is accompanied by an improvement in the patient’s functional abilities. With psoriatic arthritis, methotrexate is able to reduce the activity of arthritis, enthesitis, reduce skin manifestations, and improve the functional state of the patient. Treatment with methotrexate, when the clinical effect is achieved, is accompanied by a decrease in cardiovascular complications in inflammatory lesions of the joints.

Резюме. В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективности и переносимости метотрексата по данным рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Обсуждаются преимущества подкожной формы метотрексата в отношении эффективности и переносимости как при ревматоидном, так и при псориатическом артрите. Представлены данные по переносимости подкожной формы метотрексата различных производителей.

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения метотрексата больным ревматоидным артритом и больным с поражением периферических суставов при псориатическом артрите.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность метотрексата при ревматоидном артрите в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных, структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования), что сопровождается улучшением функциональных способностей больного. При псориатическом артрите метотрексат способен уменьшить активность артритов, энтезитов, уменьшить кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного. Лечение метотрексатом при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением кардиоваскулярных осложнений при воспалительном поражении суставов.

Ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПсА) являются одними из наиболее частых ревматических заболеваний, протекающих с поражением синовиальных суставов, а ПсА еще и с частым вовлечением в патологический процесс суставов позвоночника, энтезисов (мест прикрепления сухожильно-связочного аппарата сустава к кости). Распространенность РА среди взрослого населения колеблется от 0,5% до 1% и ПсА — от 0,05% до 1,2% [1, 2]. По данным Российского эпидемиологического исследования (проскринировано 76 162 человека, из них 4894 человека были осмотрены ревматологом) распространенность РА в РФ составила 0,6% и ПсА — 0,37% [3]. Объединяет эти два заболевания развитие периферического артрита, что и позволяет обсуждать медикаментозную терапию РА и данного субтипа ПсА в одной статье. При этом надо отметить, что ведение больных и вопросы безопасности фармакотерапии при РА и ПсА различаются в первую очередь из-за различий в структуре и частоте коморбидных состояний. При РА спектр коморбидности соответствует таковой в популяции, так что чаще всего имеют место кардиоваскулярные (КВ) заболевания (ИБС, артериальная гипертензия) и сахарный диабет (СД) преимущественно 2 типа, хотя риск развития КВ-заболеваний при РА выше, чем в популяции [4, 5]. При ПсА частота КВ-заболеваний высока, СД 1 типа, метаболический синдром и ожирение по многочисленным сообщениям встречаются чаще, чем в популяции, относительный риск развития СД 2 типа составляет 2,18 (95% доверительный интервал 1,36–3,50) [6–8]. Пациенты с ПсА имеют больший индекс массы тела (ИМТ), чем больные РА, и больше, чем в популяции [9], часто выявляется дислипидемия [10].

Метотрексат в лечении РА

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [11] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями терапия синтетическими классическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должна начинаться сразу после установления диагноза (желательно в первые 3–6 месяцев от дебюта РА) [1, 12]. По данным анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (с учетом пола, возраста, клинических и лабораторных параметров активности болезни), по мере увеличения длительности болезни частота развития эффекта БПВП снижалась с 52% (начало терапии в 1-й год болезни) до 35% (длительность РА > 10 лет) больных, ответивших на терапию [13].

«Якорным» препаратом из группы БПВП в лечении РА с конца прошлого столетия является метотрексат (МТ), поскольку он эффективен у большинства больных РА, обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии при ограниченных противопоказаниях (острая инфекция, алкоголизм, беременность) (рис. 1) [14, 15]. МТ при РА может применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими синтетическими (классическими и таргетными) БПВП или с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В виде монотерапии (с или без глюкокортикоидов) МТ эффективен в первой линии фармакотерапии с уменьшением активности РА до низкой у 70% больных [16].

Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР): прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест на беременность, маркеры вирусных инфекций — ВИЧ, гепатиты В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки. Оптимальными терапевтическими дозами при лечении хронических воспалительных артритов считаются от 10–15 до 25–30 мг/неделю [17]. С учетом антифолатного действия МТ показана комбинация его с фолиевой кислотой в дозе 1–2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту НЛР [18]. Начинают лечение с дозы 10–15 мг/неделю с увеличением ее на 2,5–5,0 мг каждые 2–4 недели с ориентацией на эффективность и переносимость [1]. В отечественных рекомендациях указано, что при наличии у больного РА высокой активности (т. е. те больные, которым показано использование дозы МТ ≥ 15 мг/неделю) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы МТ. Известно, что биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной, особенно при назначении рекомендуемых высоких доз МТ и их быстрой эскалации [19]. В табл. приведено соотношение доз таблетированного МТ и МТ для подкожного введения. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 2) [20]. Объясняется это особенностями фармакодинамики различных форм МТ. При назначении МТ перорально препарат абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки при посредстве транспортера (PCFT/SLC46A1), что редуцирует фолаты и МТ [21]. Биодоступность орального МТ относительно высока, но варьирует в широких пределах у пациентов и снижается при увеличении дозы, выходя на плато при дозе 15 мг/неделю за счет сатурации интестинального транспорта [19, 20, 22]. При этом концентрация в плазме МТ при подкожном введении продолжает нарастать и при увеличении дозы выше 15 мг/неделю [19].

Результаты многих исследований показали большую эффективность подкожного введения МТ по сравнению с таблетированной формой в равных дозах и возможность достоверного увеличения эффекта в тех случаях, когда оральный препарат был неэффективен или недостаточно эффективен (рис. 3) [23–26]. Подкожная форма МТ лучше переносится, чем оральная. При появлении НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или печени показан перевод больного на подкожное введение, что позволяет уменьшить нежелательные проявления или купировать их, а это сопряжено с сохранением (нарастанием) эффекта, увеличивает выживаемость терапии и позволяет избежать или отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИБП [27, 28]. Данные исследования MENTOR (Metho­trexate Evaluation of Norwich Treatment Outcomes in RA) оценили эффект перевода больных с орального на подкожный МТ в краткосрочный, средний и долговременный (до 5 лет наблюдения) периоды из-за непереносимости (43,9% больных) или из-за неэффективности (50,5% больных) в когорте из 196 пациентов с длительно текущим РА [29]. Смена формы МТ привела и к увеличению выживаемости терапии (83% больных продолжили лечение в течение 1 года, 75% — в течение 2 лет и 47% — в течение 5 лет) с минимальной потребностью в терапии ГИБП (10% больных). Метаанализ подтвердил преимущества подкожного МТ перед оральной формой в отношении и эффективности, и переносимости [30]

Особенно эффективно назначение подкожного МТ при раннем РА. Это показано на примере когорты St. Gallen [31] — 70 больным терапия подкожным МТ была инициирована без использования оральной формы. Через 1,8 года 53% больным не потребовалось присоединение ГИБП, а 47% больным ГИБП были присоединены через 387 ± 404 дня. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА была несколько меньше в группе комбинированной терапии МТ + ГИБП, чем в группе, получавшей только МТ (низкая активность у 78,8% vs 81,1%; ремиссия — 69,7% vs 75,7%).

По нашим данным, назначение подкожного МТ (без использования оральной формы и без комбинации с глюкокортикоидами) 67 больным РА с исходно высокой и умеренной активностью болезни в первые полгода заболевания позволяет во всех случаях в течение 6–12 месяцев достичь ремиссии (в ряде случаев безлекарственной) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного при отмене из-за непереносимости (flu-синдром) у 2 больных (3%) [32].

Такие же данные получены сотрудниками Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой [33] в исследовании РЕМАРКА: 191 больному была назначена подкожная форма МТ (без использования оральной формы) в начальной дозе 15 мг/неделю с эскалацией дозы до переносимой за 4–8 недель, что позволило добиться ремиссии у 54,1% больных за первый год лечения без применения глюкокортикоидов (ГК) и ГИБП.

Интересны данные Клиники раннего артрита (г. Лейден, Нидерланды) [34]: безлекарственной ремиссии удалось достичь у 155 из 1007 пациентов с РА (15,4%), диагноз которым был установлен с 1993 по 2011 г. За последние годы изменились тактика и стратегия лечения больных РА. Авторы установили, что стратегия ведения больных достоверно ассоциируется с достижением ремиссии (p

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва, Россия
** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита/ Н. В. Чичасова, А. М. Лила
Для цитирования: Лечащий врач № 7/2020; Номера страниц в выпуске: 42-51
Теги: суставы, воспаление, боль, осложнения

Источник

Препарат МЕТОТРЕКСАТ – Рекомендации Британской ассоциации дерматологов (перевод и адаптация проф. Святенко)

Какова цель этой статьи?

Эта статья была написана, чтобы помочь Вам больше узнать о метотрексате. Она расскажет Вам, что это такое, как он работает, как он используется для лечения кожных заболеваний, и где Вы можете узнать больше.

Что такое метотрексат и как он работает?

Метотрексат известен как лекарственный препарат. Он замедляет производство новых клеток иммунной системой организма и уменьшает воспаление. Впервые он был использован для лечения определенных видов рака и был признан эффективным средством лечения заболеваний кожи и суставов при использовании в более низких дозах.

Какие состояния кожи лечатся метотрексатом?

Заболевания, для лечения которых используют метотрексат, это: псориаз и ассоциированный псориатический артрит, экзема, пемфигоид, пемфигус, саркоидоз, склеродермия, дерматомиозит и другие.

Как долго нужно принимать метотрексат до его воздействия?

Может пройти 3-12 недель от начала приема метотрексата, прежде чем Вы заметите значительное улучшение состояния.

Когда следует принимать метотрексат?

Метотрексат обычно принимается в виде таблеток один раз в неделю и должен приниматься в тот же день каждую неделю. Его ни в коем случае не следует принимать каждый день. Таблетки принимаются с едой должны проглатываться целиком, а не раздавливаться или жевать. Метотрексат можно также вводить один раз в неделю путем инъекции – либо подкожно (инъекция под кожей), либо внутримышечно (инъекция в мышцу, например ягодиц или бедра).

Дерматологи обычно назначают таблетки в количестве 2,5 мг метотрексата. Эти таблетки не следует путать с таблетками по 10 мг, которые выглядят одинаково, но явно имеют гораздо более высокое действие. Следует соблюдать осторожность, чтобы убедиться, что правильная дозировка и действие были Вам предписаны и выданы. Вы должны всегда проверять дозировку и действие с Вашим фармацевтом или врачом перед тем, как принимать метотрексат.

Если Вы пропустите прием метотрексата в обычный день, Вы можете принять его в течение 48 часов. Однако, если Вы пропустили три дня, Вам не стоит принимать метотрексат на этой неделе. Вы должны принять следующую дозу в обычный день на следующей неделе.

Какую дозировку следует принимать?

Ваш врач сообщит Вам о еженедельной дозировке. Обычно сначала назначают небольшую дозу, а постепенно увеличивают до тех пор, пока препарат не будет эффективен в безопасной дозировке. Доза будет скорректирована в соответствии с Вашей реакцией на лечение и любыми побочными эффектами, которые у Вас могут возникнуть.

Каковы возможные побочные эффекты метотрексата?

Метотрексат может вызывать тошноту, усталость, диарею или язвы во рту. Редко могут наблюдаться выпадение волос и высыпания. Метотрексат может влиять на количество лейкоцитов, так что образуется меньшее количество белых кровяных клеток (подавление костного мозга). Вы будете более склонны к развитию инфекций, таких как инфекции грудной клетки.

Вы должны посетить своего врача, если:

Фолиевая кислота часто рекомендуется в качестве витаминной добавки при приеме метотрексата, потому что это может уменьшить частоту побочных эффектов, таких как тошнота.

Фиброз печени и легких – очень редкие осложнения, которые могут возникать, когда метотрексат принимается в течение многих лет.

Если раньше у Вас не было ветряной оспы и Вы контактировали с человеком, у которого есть инфекция от ветряной оспы или опоясывающего лишая, или если у Вас развивается ветряная оспа или опоясывающий лишай, когда Вы принимаете метотрексат, Вы должны немедленно обратиться к врачу, поскольку Вам может понадобиться специализированное лечение.

Как следить за побочными эффектами лечения метотрексатом?

Ваш врач проведет регулярные анализы крови, пока Вы принимаете метотрексат. Вы не должны принимать метотрексат, если Вам не проводят эти регулярные проверки крови.

Могу ли я делать прививки во время приема метотрексата?

Не рекомендуется проводить иммунизацию с использованием каких-либо «живых» вакцин (корь, свинка, краснуха), полиомиелита и желтой лихорадки.

Вместо «живой» может быть введена «инактивированная» полиовакцина, а «инактивированная» версия также должна предоставляться людям, с которыми Вы находитесь в тесном контакте, например, членам Вашей семьи.

Если Вы находитесь на метотрексате, Вам следует избегать контакта с детьми, которым была дана «живая» вакцина против полиомиелита, в течение 4-6 недель после вакцинации. Эта предосторожность не требуется, если введена инактивированная вакцина против полиомиелита. Если Вам требуется иммунизация «живой» вакциной, метотрексат следует прекратить за 6 месяцев до вакцинации и не назначать до 2 недель после вакцинации. Ежегодный грипп и пятилетние прививки от пневмонии безопасны и рекомендованы. Тем не менее, новая вакцинация против назального гриппа является «живой» вакциной и не должна предоставляться пациентам, получающим метотрексат.

Влияет ли метотрексат на фертильность, беременность и кормление грудью?

Метотрексат может снижать фертильность у мужчин, особенно в более высоких дозах, и может нанести вред нерожденному ребенку. Женщины не должны принимать метотрексат во время беременности. Мужчины и женщины должны принимать эффективные меры контрацпции при приеме метотрексата и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения его приема.

Если Вы планируете создание семьи, или если Вы беременны во время приема метотрексата, Вы должны обсудить это с Вашим врачом как можно скорее.

Вы не должны кормить грудью, если принимаете метотрексат.

Могу ли я употреблять алкоголь, пока принимаю метотрексат?

Алкоголь взаимодействует с метотрексатом. Как алкоголь, так и метотрексат могут потенциально навредить печени. Целесообразно сократить потребление алкоголя до минимума.

Могу ли я принимать другие лекарства одновременно с метотрексатом?

Некоторые лекарства взаимодействуют с метотрексатом, и это может быть опасно. Вы всегда должны сообщать врачу, медсестре или фармацевту, что Вы принимаете метотрексат.

Особое внимание необходимо уделять нестероидным противовоспалительным препаратам, таким как аспирин или ибупрофен. Вы должны принимать противовоспалительные препараты, только если Ваш врач предписывает их Вам. Обычно безопаснее принимать препараты парацетамола. Не принимайте «внеаптечные» травяные или витаминные препараты, не обсуждая это с Вашим врачом, медсестрой или фармацевтом. Вы всегда должны избегать антибиотиков, содержащих триметоприм.

Будьте здоровы и привлекательны!
Обращайтесь только к профессионалам.
Используйте при изучении информации о вашей проблеме только данные доказательной медицины, такие, как приведены в этой статье.

Источник

Опыт терапии больных псориазом препаратом метотрексат в форме подкожных и внутримышечных инъекций

Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических дерматозов, в мире зарегистрировано около 125 млн больных этим заболеванием, причем частота встречаемости в структуре дерматологических заболеваний составляет около 40%.

Резюме. Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических дерматозов, в мире зарегистрировано около 125 млн больных этим заболеванием, причем частота встречаемости в структуре дерматологических заболеваний составляет около 40%. Несмотря на то, что в большинстве случаев псориаз не представляет угрозы для жизни, тем не менее он является непосредственной причиной появления весьма серьезных патологических проблем, социальной дезадаптации. В последнее время все большее число исследователей говорят о псориазе не как об изолированном кожном заболевании, а как о системной псориатической болезни с доминирующими проявлениями на коже. Системность заболевания проявляется в частом вовлечении в процесс не только кожного покрова, но и других систем и органов, в частности опорно-двигательного аппарата при артропатической форме псориаза (псориатическом артрите). Распространенность псориатического артрита у больных псориазом колеблется от 7% до 47%, причем у 15% пациентов артрит развивается до поражения кожи, при обычном псориазе артрит бывает в 6-7% случаев, а при уже выявленной псориатической артропатии у 73,2% больных встречается пустулезный или экссудативный псориаз, а также псориатическая эритродермия. В статье представлены результаты применения в терапии больных среднетяжелым и тяжелым псориазом препарата метотрексат в виде подкожных инъекций в сравнении с аналогичной схемой использования внутримышечных инъекций метотрексата. Показана высокая эффективность курса терапии метотрексатом в лечении псориаза и псориатического артрита. Приведены данные о более высокой безопасности, более значимом позитивном влиянии на качество жизни, о лучшей переносимости и более длительной ремиссии, достигнутых в группе пациентов, получавших подкожные инъекции метотрексата.

Псориаз (ПсО) – системное иммуноассоциированное стрессогенное заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся дисбалансом в иммунной сфере, выраженными психоэмоциональными нарушениями, патологией системы пероксидации, частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата и внутренних органов. ПсО является одним из наиболее распространенных хронических дерматозов, в мире зарегистрировано около 125 млн больных этим заболеванием, причем частота встречаемости в структуре дерматологических заболеваний составляет около 40%. Несмотря на то, что в большинстве случаев ПсО не представляет угрозы для жизни, тем не менее он является непосредственной причиной появления весьма серьезных патологических проблем, социальной дезадаптации 1. При обострении процесса у пациентов возникает тяжелый психологический стресс, сопровождающийся чувством собственной неполноценности, психологического и социального дискомфорта, существенное снижение качества жизни больных [5]. В последнее время все большее число исследователей говорят о ПсО не как об изолированном кожном заболевании, а как о системной псориатической болезни с доминирующими проявлениями на коже. Системность заболевания проявляется в частом вовлечении в процесс не только кожного покрова, но и других систем и органов, в частности опорно-двигательного аппарата при артропатической форме ПсО (псориатическом артрите – ПсА) [6, 7]. Распространенность ПсА среди больных ПсО колеблется от 7% до 47%, причем у 15% больных артрит развивается до поражения кожи, при обычном ПсО артрит бывает в 6-7% случаев, а при уже выявленной псориатической артропатии в 73,2% встречается пустулезный или экссудативный ПсО, а также псориатическая эритродермия [6, 7]. Примерно у 50% больных ПсА протекает с поражением мелких суставов. Коварной особенностью ПсА является то, что у части пациентов заболевание может протекать безболезненно, что приводит к поздней постановке диагноза, когда изменения в суставах, приводящие в итоге к ограничению движений, уже необратимы [6, 7]. Все это диктует необходимость подбора адекватной терапии, сдерживающей прогрессирование заболевания, в том числе цитостатических средств.

Метотрексат (4-амино-10-метил-фолиевая кислота, МТХ) относится к цитостатическим препаратам и является антагонистом фолиевой кислоты. МТХ конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу и некоторые фолатзависимые ферменты, что приводит к подавлению синтеза нуклеиновых кислот и, как следствие, подавлению синтеза ДНК и РНК. При этом подавление синтеза нуклеиновых кислот осуществляется во всех делящихся клетках, к которым в организме относятся костный мозг, клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, иммунной системы, кожи, синовия [8]. МТХ угнетает продукцию медиаторов воспаления, таких как лейкотриены, ФНО-α, ИЛ-1β и молекулы адгезии (E-селектин и VCAM-1). Препятствует адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию. Лечение MTXуменьшало долю ФНО-позитивных CD4+ Т-клеток в периферической крови пациентов с ревматическими заболеваниями, но увеличивало количество ИЛ-10-позитивных Т-клеток [9, 10].

У больных ПсО МТХ рекомендуется при наличии показаний к системной терапии: при резистентности к проводимой наружной терапии, при распространенных высыпаниях (при ПсО средней или тяжелой степени тяжести) 13. Вместе с тем длительное применение МТХ у больных ПсО и ПсА в клинической практике позволяет констатировать его эффективность, однако не исключает возможность формирования нежелательных побочных явлений, к которым относятся гепатотоксичность, анемия и нейтропения, желудочно-кишечные проявления (тошнота, рвота, стоматит, потеря аппетита и другие), что снижает комплаентность терапии и ограничивает применение препарата [17].

Одним из путей минимизации нежелательных явлений при терапии МТХ является изменение его пути введения: вместо перорального приема, что наиболее часто применяется в практике дерматовенерологов и ревматологов, проведение подкожных инъекций в аналогичном дозовом и временном режиме [17, 18].

На фармацевтическом рынке России с 2009 г. зарегистрирован препарат МТХ-ПК (Методжект), применяемый специалистами при многих воспалительных и аутоиммунных заболеваниях 12.

Начиная с 2014 г. было опубликовано несколько статей, посвященных эффективности и безопасности МТХ, вводимого подкожно (МТХ-ПК) при лечении заболеваний суставов и ПсО. Исследователи подчеркивают клинический эффект лечения как в формате монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения ПсО; МТХ-ПК обладает более высокой биодоступностью при различных дозах препарата (в том числе в высоких дозах) без увеличения частоты побочных эффектов со стороны ЖКТ по сравнению с сопоставимыми дозами, применяемыми per os. МТХ-ПК также продемонстрировал улучшение качества жизни пациентов, приверженности к терапии [18].

Более поздние данные применения МТХ-ПК в терапии среднетяжелого и тяжелого ПсО продемонстрировали не только снижение индекса PASI на 72,15% от исходного через 12 недель подкожных инъекций препарата в дозе 15 мг, но и достоверное снижение уровня С-реактивного белка в сыворотке крови на 50%, стабильные уровни других показателей биохимической гепатограммы [19].

Нами проведено наблюдательное сравнительное неинтервенционное исследование по оценке эффективности и переносимости 15 мг МТХ-ПК (Методжект) в сравнении с инъекционной формой МТХ (Веро-метотрексат, МТХ-ВМ), вводимой внутримышечно в той же дозе 1 раз в неделю. Больные получали формы МТХ методом случайной выборки, без рандомизации, подбор групп осуществляли по методу «случай-контроль» в соответствии с данными пациентов основной группы. Группы были сопоставимы по тяжести ПсО, активности суставного процесса (индекс PASI), показателю влияния болезни на качество жизни (Дерматологический индекс качества жизни, ДИКЖ).

Целью данного исследования было изучить эффективность и безопасность препарата МТХ-ПК для подкожного введения пациентам с бляшечным ПсО среднетяжелой и тяжелой степени и сопутствующим ПсА в сравнении с эффективностью и безопасностью терапии с использованием МТХ, вводимого внутримышечно.

В задачи исследования входило:

1) установить эффективность применения препаратов МТХ-ПК и МТХ-ВМ путем оценки:

2) оценить безопасность применения препаратов, в том числе воздействия на основные показатели гемограммы и биохимической гепатограммы сыворотки крови;

3) определить частоту развития нежелательных явлений (НЯ), в том числе серьезных, при применении препаратов МТХ-ПК и МТХ-ВМ;

4) определить динамику показателя ДИКЖ до и после проведения терапии в наблюдаемых группах.

Материалы и методы исследования

Критерии включения в исследование:

Критерии исключения: в исследование не включались пациенты, имеющие хотя бы одно противопоказание к применению МТХ из указанных в инструкции к препарату.

В исследование были включены 40 взрослых больных среднетяжелым и тяжелым бляшечным ПсО (с длительностью заболевания не менее 6 месяцев до даты подписания ИС), у которых распространенность и тяжесть заболевания по индексу PASI ≥ 10 и более 20 баллов, в том числе больные с установленным сопутствующим псориатическим полиартритом с числом болезненных и/или припухших суставов ≥ 3. Допускалось применение наружной терапии псориатических высыпаний с использованием глюкокортикостероидов умеренной и сильной активности.

Схема процедур и визитов в исследовании представлена в табл. 1.

Результаты исследования

Пациенты получали терапию в режиме стационара и в амбулаторных условиях в ГБУ СО УрНИИДВиИ. Препарат МТХ-ПК (группа 1) или МТХ-ВМ (группа 2) вводили 1 раз в неделю, через 24 часа больные получали таблетированную фолиевую кислоту в дозе 5 мг. В табл. 2 представлены характеристики групп пациентов до начала лечения.

Все пациенты находились под наблюдением одного лечащего врача от начала до завершения исследования, выбывших и утерянных для наблюдения и анализа пациентов не было.

В табл. 3 показаны данные о достижении эффективности терапии при различных формах введения МТХ, исчисленные по показателям регресса псориатического процесса: PASI 50, PASI 75 и PASI 90. Исследования показали, что введение МТХ-ПК и МТХ-ВМ еженедельно трехкратно было эффективно у всех пациентов как с умеренной тяжестью ПсО (PASI более 10 баллов), так и у пациентов с более выраженной тяжестью заболевания (PASI более 20 баллов). Среди 40 больных первичных и вторичных «неответчиков» на терапию МТХ не было.

Рис. 1 демонстрирует процентное соотношение достигнутых показателей регресса индекса PASI у больных обеих групп.

Наиболее частым результатом лечения являлся показатель PASI 75, который был зафиксирован после окончания терапии МТХ-ПК у 62,5% больных со среднетяжелым ПсО и у 50% пациентов с более выраженным псориатическим процессом, до лечения у которых индекс PASI был более 20 баллов. В группе больных, получавших МТХ-ВМ, результат лечения с достижением PASI 75 был практически аналогичным для пациентов с исходным PASI более 10 баллов, а среди больных с более тяжелым ПсО (PASI более 20 баллов) только одна треть больных достигала показателя PASI 75. Интересным оказалось, что показатель PASI 90 был зафиксирован у 3 больных 1-й группы и у 2 пациентов 2-й группы вне зависимости от исходной тяжести заболевания. Если суммировать показатели регресса PASI 75 и PASI 90 у больных ПсО различной тяжести, то налицо достижение клинической ремиссии после окончания курса лечения: введение МТХ-ПК было эффективно у 75% больных в обеих подгруппах, а при лечении МТХ-ВМ – у 71% пациентов со среднетяжелым и у 50% – с тяжелым ПсО (исходный индекс PASI более 20 баллов).Введение МТХ-ПК и МТХ-ВМ, кроме значимого регресса псориатических высыпаний, способствовало снижению суставных проявлений: полному исчезновению болезненности суставов, уменьшению в 2,0-2,5 раза числа припухших суставов (табл. 4). Проведенная терапия МТХ с достижением неполной и полной клинической ремиссии способствовала восстановлению качества жизни у пациентов обеих групп (4,5 ± 2,5 и 5,0 ± 1,9 балла соответственно).

Установлены более длительные сроки клинической ремиссии у больных ПсО, которые получали терапию МТХ-ПК (6,3 ± 2,9 месяца).

В процессе клинического наблюдения были зарегистрированы нежелательные явления (НЯ), представленные в табл. 5.

Наиболее часто пациенты отмечали НЯ со стороны ЖКТ, такие как тошнота и отрыжка, частота этих НЯ была в 5,0-5,5 раза выше в группе 2, где больные получали терапию МТХ-ВМ. В 3 раза чаще больные группы 2 жаловались на головокружение, слабость; у 3 из 20 пациентов после лечения отмечалось значимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови. Серьезных НЯ после лечения МТХ не отмечалось.

Безопасность терапии, влияние МТХ на показатели гемограммы (табл. 6) и основные параметры биохимической гепатограммы (табл. 7) оценивались по динамике до и после окончания лечения.

Исследования выявили у пациентов с ПсО после курса МТХ тенденцию к снижению содержания эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов в периферической крови (табл. 6), а у больных группы 2, получавших МТХ-ВМ, эти изменения были статистически значимы (р ≤ 0,05).

Среди основных показателей биохимической гепатограммы (табл. 7), изученных до и после курса МТХ, фиксировалось увеличение среднего содержания в сыворотке крови аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с ПсО 2-й группы до 44,9 ± 19,61 МЕ/л и 45,5 ± 32,2 МЕ/л соответственно, то есть повышение данных показателей после лечения в 1,8-1,7 раза в сравнении с таковыми до терапии, что свидетельствует о возможном влиянии МТХ-ВМ на функцию гепатоцитов.

Аналогичные показатели у пациентов 1-й группы, получавших МТХ-ПК, практически не изменялись после курса терапии. Проведенная успешная терапия МТХ-ПК проиллюстрирована клиническим примером (рис. 2).

Заключение

ПсО остается распространенным иммуноассоциированным заболеванием, часто сопровождается патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата, коморбидными состояниями и существенно снижает качество жизни пациентов. При среднетяжелом и тяжелом течении заболевания показана системная терапия ПсО и ПсА, и наиболее частым и доступным средством патогенетического лечения является препарат МТХ, обладающий цитотоксическим и иммунодепрессивным действием, который в течение многих лет используется специалистами дерматовенерологами и ревматологами в клинической практике.

Появление в арсенале специалистов новой формы МТХ для подкожного введения определило интерес клиницистов к обобщению собственного опыта применения препарата МТХ-ПК.

В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ проведено сравнительное исследование по оценке эффективности и переносимости еженедельного трехкратного введения по 15 мг МТХ-ПК (1-я группа) по сравнению с инъекционной формой МТХ, вводимой внутримышечно в той же дозе, также 1 раз в неделю трехкратно (2-я группа). Всего наблюдали 40 пациентов с ПсО среднетяжелого (PASI более 10 баллов) и тяжелого течения (PASI более 20 баллов), по 20 больных в каждой группе, сопоставимых по полу, возрасту и тяжести заболевания. Исследования показали, что введение МТХ-ПК и МТХ-ВМ еженедельно трехкратно было эффективно у всех пациентов как с умеренной тяжестью ПсО, так и с более выраженной тяжестью заболевания. Показатель PASI 75 был зафиксирован после окончания терапии МТХ-ПК у 62,5% больных со среднетяжелым ПсО и у 50% пациентов с более выраженным псориатическим процессом, до лечения у которых индекс PASI был более 20 баллов.

В группе больных, получавших МТХ-ВМ, результат лечения с достижением PASI 75 был практически аналогичным для пациентов с исходным PASI более 10 баллов, а среди больных с более тяжелым ПсО (PASI более 20 баллов) только одна треть достигали показателя PASI 75. В целом показатели регресса PASI 75 и PASI 90 у больных ПсО, то есть достижение клинической ремиссии после окончания курса лечения, при введении МТХ-ПК было эффективно у 75% больных в обеих подгруппах, а при лечении МТХ-ВМ – у 71% пациентов со среднетяжелым ПсО и у 50% – с тяжелым ПсО (исходный индекс PASI более 20 баллов). Терапия МТХ-ПК способствовала снижению суставных проявлений – полному исчезновению болезненности суставов, уменьшению в 2,0-2,5 раза числа припухших суставов, восстановлению качества жизни пациентов, а длительность клинической ремиссии у больных ПсО, получавших терапию МТХ-ПК, составляла 6,3 ± 2,9 месяца. Частота НЯ, как гастроинтестинальных, так и со стороны нервной системы, инфекционных осложнений была значимо выше при лечении МТХ-ВМ, серьезных НЯ зафиксировано не было. Показатели гемограммы в динамике закономерно показали тенденцию к снижению содержания эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов в периферической крови, однако у больных группы 2, получавших МТХ-ВМ, эти изменения были статистически значимы. Среди основных показателей биохимической гепатограммы, изученных до и после курса МТХ, фиксировалось увеличение среднего содержания в сыворотке крови ферментов АСТ и АЛТ у пациентов с ПсО 2-й группы в 1,8-1,7 раза в сравнении с таковыми до терапии, что свидетельствует о возможном влиянии МТХ-ВМ на функцию гепатоцитов, тогда как аналогичные показатели у пациентов 1-й группы, получавших МТХ-ПК, практически не изменялись после курса терапии.

Таким образом, исследования показали общую высокую эффективность курса терапии МТХ в лечении ПсО и ПсА. Результаты, достигнутые в группе пациентов, получавших МТХ-ПК (препарат Методжект), свидетельствуют о его более высокой эффективности, безопасности, лучшей переносимости и более длительной ремиссии процесса после окончания терапии.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

Н. В. Зильберберг, ORCID: 0000-0002-7407-7575, zilberberg@mail.ru
Я. В. Кащеева, ORCID: 0000-0002-1974-3336, yan-kashheeva@yandex.ru
Н. В. Киселева, ORCID: 0000-0002-2609-7977, enkisa@rambler.ru
М. М. Кохан, mkokhan@yandex.ru

ГБУ СО УрНИИДВиИ; 620076, Россия, Екатеринбург, ул. Щербакова, 8

Сведения об авторах:

Зильберберг Наталья Владимировна, д.м.н., профессор, заместитель директора ГБУ СО УрНИИДВиИ по научной работе; 620076, Россия, Екатеринбург, ул. Щербакова, 8; zilberberg@mail.ru

Кащеева Яна Викторовна, к.м.н., заведующая отделением дерматовенерологии ГБУ СО УрНИИДВиИ; 620076, Россия, Екатеринбург, ул. Щербакова, 8; yan-kashheeva@yandex.ru

Киселева Наталья Валерьевна, младший научный сотрудник научного экспериментально-лабораторного отдела ГБУ СО УрНИИДВиИ; 620076, Россия, Екатеринбург, ул. Щербакова, 8; enkisa@rambler.ru

Кохан Муза Михайловна, д.м.н., профессор, заведующая научным клиническим отделом дерматологии ГБУ СО УрНИИДВиИ; mkokhan@yandex.ru

Information about the authors:

Nataliya V. Zilberberg, Dr. of Sci. (Med.), Professor; Deputy Director for Research at Ural Research Institute of Dermatology, Venereology and Immunopathology; 8 Shcherbakova str., Yekaterinburg, 620076, Russia; zilberberg@mail.ru

Yana V. Kascheeva, MD; Head of the Department of Dermatovenereology at Ural Research Institute of Dermatology, Venereology and Immunopathology; 8 Shcherbakova str., Yekaterinburg, 620076, Russia; yan-kashheeva@yandex.ru

Natalia V. Kiseleva, Junior researcher of the Scientific Experimental Laboratory Department at Ural Research Institute of Dermatology, Venereology and Immunopathology; 8 Shcherbakova str., Yekaterinburg, 620076, Russia; mkokhan@yandex.ru

Muza M. Kokhan, Dr. of Sci. (Med.), Professor; Head of the Scientific Clinical Department of Dermatology at Ural Research Institute of Dermatology, Venereology and Immunopathology; 8 Shcherbakova str., Yekaterinburg, 620076, Russia; mkokhan@yandex.ru

Опыт терапии больных псориазом препаратом метотрексат в форме подкожных и внутримышечных инъекций/ Н. В. Зильберберг, Я. В. Кащеева, Н. В. Киселева, М. М. Кохан
Для цитирования: Зильберберг Н. В., Кащеева Я. В., Киселева Н. В., Кохан М. М. Опыт терапии больных псориазом препаратом метотрексат в форме подкожных и внутримышечных инъекций // Лечащий Врач. 2021; 11 (24): 11-17. DOI: 10.51793/OS.2021.24.11.002
Теги: кожа, сыпь, хронический дерматоз, псориатическая болезнь

Источник