Мезавант или салофальк что лучше

Эффективный отечественный месалазин в терапии язвенного колита

Изучена клиническая эффективность препарата на основе месалазина в лечении больных язвенным колитом легкой и средней тяжести в стадии обострения. У 30 больных достигнута клиническая и лабораторная ремиссия язвенного колита. У 1 больного препарат отменен

The effectiveness of mesalazine in the treatment of patients with slight and moderate ulcerative colitis was studied. Clinical and laboratory remission was achieved in 30 patients with ulcerative colitis. In 1 patient, the drug was canceled due to nausea and vomiting. After 4 weeks, all patients showed signs of minimal colitis according to the histological examination.

Язвенный колит (ЯК) относится к хроническим аутоиммунным заболеваниям и характеризуется эрозивно-язвенным поражением слизистой оболочки толстой кишки (СОТК). В патогенезе ЯК большую роль играют активация условно-патогенной микрофлоры и снижение барьерной функции СОТК. Образующиеся микробные антигены взаимодействуют с иммунной системой кишечника, активируют Т- и В-лимфоциты и инициируют синтез аутоантител. Большая роль в развитии воспаления при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) принадлежит провоспалительным цитокинам: фактору некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкинам (ИЛ) 1β, 12β, 17, 23 и др., вызывающим повреждение СОТК. Генетическая предрасположенность в несколько раз повышает риск развития ЯК. Уже известны 168 локусов генов, приводящих к развитию ЯК и болезни Крона (БК). На этой основе предпринимаются попытки создания диагностических панелей ВЗК [1].

Заболеваемость ВЗК в северных странах Европы и Северной Америке возросла за последние 40 лет приблизительно в 6 раз. Пик заболеваемости приходится на 20–30 лет, одинаково часто заболевают как мужчины, так и женщины. Согласно последним эпидемиологическим обследованиям, распространенность ЯК в среднем достигает до 500 случаев на 100 тыс. населения [2].

Социальная значимость ЯК обусловлена преимущественным распространением среди лиц молодого возраста, хроническим прогрессирующим течением, необходимостью частого стационарного лечения, развитием системных внекишечных проявлений, снижением трудоспособности и качества жизни. У 25–37% течение ЯК в первые 5 лет сопровождается кишечным кровотечением, перфорацией, токсическим мегаколоном и другими тяжелыми осложнениями, требующими хирургического вмешательства [3, 4].

Медикаментозная терапия ЯК проводится согласно рекомендациям Евро­пейского консенсуса (European Crohn’s Colitis Organisation, ECCO) 2017 г. [5]. В нашей стране используются клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению ЯК и БК [6, 7]. Тактика лечения зависит от распространенности воспаления в толстой кишке, тяжести атаки, наличия внекишечных проявлений и осложнений.

Препаратом первой линии для лечения ЯК является месалазин или 5-аминосалициловая кислота (5-АСК) [8]. Механизм действия 5-АСК заключается в ингибировании метаболизма арахидоновой кислоты, медиаторов воспаления, прежде всего лейкотриенов и провоспалительных интерлейкинов, нейтрализации свободных кислородных радикалов и подавлении продукции антител В-лимфоцитами. При тяжелом течении ЯК применяют глюкокортикостероиды и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). При достижении положительного ответа глюкокортикостероиды постепенно отменяют и больного переводят на препараты 5-АСК с целью индукции и поддержания ремиссии. В случае неэффективности гормональной терапии применяют ГИБП.

В настоящее время перед фармакологическими компаниями правительство РФ поставило задачу создания отечественных современных препаратов, позволяющих решить проблему полного замещения импортных лекарственных средств. В России появился первый отечественный препарат месалазина — Кансалазин.

По своей структуре таблетка Кансалазина представляет собой полимерную матрицу с месалазином, которая обеспечивает длительное непрерывное высвобождение активного вещества на всем протяжении желудочно-кишечного тракта от двенадцатиперстной до прямой кишки независимо от значений pH.

Цель настоящей работы — изучить клиническую эффективность препарата Кансалазин у больных с ЯК легкой и средней степени тяжести в фазе обострения путем открытого проспективного клинического несравнительного исследования.

Задачами исследования являлись: а) определение эффективности Кансалазина в купировании острой фазы воспаления; б) достижение стойкой положительной динамики в течении язвенного колита; в) оценка частоты развития побочных эффектов (головная боль, тошнота, влияние на кроветворение, гепатотоксичность, аллергические реакции).

Материал и методы исследования

В исследование был включен 31 больной ЯК. Мужчины и женщины встречались с одинаковой частотой. Средний возраст больных составил 39 ± 7,5 лет (18–60 лет), Продолжительность заболевания колебалась от 6 мес до 5 лет и в среднем составила 3,4 ± 1,6 года.

Критериями включения в исследование служили: больные ЯК легкого и среднетяжелого течения в возрасте 18–60 лет, верифицированный диагноз «язвенный колит, хронически рецидивирующее течение, стадия обострения, легкой или средней степени тяжести, форма: проктосигмоидит, левосторонний язвенный колит» (подтверждены клинико-лабораторными и инструментальными исследованиями), наличие письменного согласия на включение в исследование.

Критерии исключения: возраст пациента младше 18 и старше 60 лет; диагноз «болезнь Крона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки» в анамнезе, заболевания крови, беременность, лактация, отягощенный аллергоанамнез, лекарственная непереносимость, непереносимость салицилатов, острое инфекционное заболевание, хронические заболевания сердечно-сосудистой, нейроэндокринной систем, почечная, печеночная недостаточность, онкологические заболевания в анамнезе, прием лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на гемодинамику, функцию печени, прием иммуносупрессантов в течение 3 месяцев или системных глюкокортикостероидов в течение 1 месяца до включения в исследование, наркомания, алкоголизм, курение более 10 сигарет в день, прием системных антибиотиков для лечения неспецифического язвенного колита в течение 7 дней до исследования, лечение пробиотиками, антидиарейными препаратами в течение 7 дней до исследования.

Протяженность поражения при ЯК оценивали согласно Монреальской классификации. Различали: а) проктит (воспаление ограничено прямой кишкой); б) левосторонний колит — распространение воспаления до левого изгиба толстой кишки (включая проктосигмоидит); в) тотальный и субтотальный ЯК — тотальный ЯК с ретроградным илеитом.

Тяжесть атаки ЯК определяли с помощью индекса Мейо, который включает клинические проявления, эндоскопические изменения СОТК и общее состояние больного (табл. 1). Значения индекса Мейо трактовались как 0–1 балл — ремиссия ЯК; 2–5 баллов — минимальная активность; 6–9 баллов — умеренная активность; 10–12 баллов — высокая активность.

Эндоскопические изменения, входящие в индекс Мейо, оценивали с помощью шкалы Schroeder (табл. 2).

Дизайн обследования включал проведение клинических анализов с определением С-реактивного белка (СРБ), колоноскопию (КС) с гистологическим исследованием биоптатов СОТК.

Кроме того, в сыворотке крови определяли ИЛ-1β, ИЛ-4, ФНО-α. В кале исследовали концентрацию кальпротектина. Фекальный кальпротектин (ФКП) продуцируется полиморфно-ядерными неи?трофилами и может служить маркером воспаления в кишечнике [10]. Для исследования ИЛ и ФКП использовали иммуноферментный анализ.

Среди обследованных больных преобладали пациенты с левосторонним ЯК (20 больных — 64,5%). У 10 больных (32,4%) был тотальный ЯК и у 1 больного (3,2%) — ЯК в форме проктита. В табл. 3 показано распределение больных по степени воспаления в зависимости от локализации язвенного колита.

Из табл. 3 видно, что в обследуемой группе преобладал ЯК средней степени тяжести — 23 больных (73,4%) и лишь у 8 (26,6%) наблюдалась минимальная активность аутоиммунного воспаления.

Больные с левосторонним или тотальным ЯК средней степени тяжести предъявляли жалобы на диарею до 5–6 раз в сутки, в дневное и ночное время, с примесью алой крови, императивные позывы, тенезмы, субфебрильную лихорадку по вечерам, слабость, снижение трудоспособности, снижение массы тела на 2–3 кг. У половины больных отмечались системные внекишечные проявления: периферическая артропатия, у одной — афтозный стоматит. При проведении колонофиброскопии выявлен язвенный колит умеренной активности (слизистая гиперемирована, зернистая, отечная, с множественными поверхностными эрозиями, микроабсцессами, единичными язвами, покрытыми фибрином. Контактная кровоточивость незначительная. Складчатость умеренно сглажена. Сосудистый рисунок отсутствует, что соответствовало 2 баллам по шкале Schroeder (рис. 1).

При гистологическом исследовании биоптатов СОТК наблюдалась лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки, деформация крипт, снижение количества бокаловидных клеток (рис. 2).

В клинических анализах крови подтверждались железодефицитная анемия (Нв 95 ± 5 г/л, сывороточное железо 7,1 ± 3,2 мкмоль/л), умеренный лейкоцитоз до 12 ± 1,6 тыс. с палочкоядерным сдвигом до 13 ± 2%, СОЭ 27 ± 6 мм/час; повышение СРБ до 9 ± 2 мг/л. Также отмечалась умеренная гипопротеинемия (общий белок 63 ± 2 г/л при норме свыше 67 г/л) с уровнем альбумина 33 ± 1 г/л. У всех больных отмечалось повышение ФНО-α (98,4 ± 13,6 пг/мл), ИЛ-1β (81,9 ± 7,5 пг/мл при норме до 50 пг/мл) и снижение ИЛ-4 до 36,7 ± 2,2 пг/мл (норма 50 пг/мл). В анализах кала наблюдалась положительная реакция на скрытую кровь, а ФКП в среднем достигал 540 ± 150 мкг/г (норма до 50 мкг/г). В результате индекс активности ЯК по шкале Мейо составил 7 ± 1 балл.

В обследуемую группу также был включен больной ЯК в форме катарально-геморрагического проктита средней степени тяжести, у которого отсутствовал эффект от лечения ректальными микроклизмами месалазина.

У 26,4% больных ЯК с тотальным или левосторонним поражением минимальной активности частота жидкого стула не превышала 3–4 раз в сутки, но с прожилками крови, императивными позывами. Температура тела оставалась в пределах нормы, потери веса не отмечалось, либо она не превышала 1 кг. В клинических анализах крови отсутствовали воспалительные изменения (СРБ ≤ 5 мг/л), железодефицитная анемия ограничивалась легкой степенью тяжести (Нв 110 ± 8 г/л, сывороточное железо 9 ± 1 мкмоль/л). В анализе кала отмечалась положительная реакция на скрытую кровь, ФКП повышался в среднем до 360 ± 50 мкг/г. Уровни ФНО-α и ИЛ-1β были повышены у всех больных и составляли в среднем 87,3 ± 11,4 пг/мл и 78,9 ± 13,5 пг/мл соответственно. Уровень ИЛ-4 снижался в среднем до 35,7 ± 1,4 пг/мл.

У 1/3 больных этой группы отмечалась периферическая артропатия в виде летучих болей в крупных суставах. При проведении колонофиброскопии наблюдались признаки катарально-геморрагического колита с незначительной контактной ранимостью СОТК и отсутствием сосудистого рисунка, что соответствовало 2 баллам по шкале Schroeder. При гистологическом исследовании можно было видеть незначительную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию и снижение количества бокаловидных клеток. Индекс активности ЯК у больных этой группы составил 4 ± 1 балла по Мейо.

Всем больным, включенным в исследование, назначали препарат Кансалазин внутрь в таблетках, в дозе 3 г/сутки (2 таблетки × 3 раза в день), а также ректально — в микроклизмах в виде суспен­зии, 2 г, на ночь. Также все больные получали антибактериальную терапию в виде инфузий метронидазола 1500 мг/сут.

Безопасность и переносимость Кансалазина оценивали путем динамического наблюдения за клиническими симптомами ЯК и возможным развитием нежелательных явлений (тошнота, головная боль и др.); с помощью лабораторных показателей, включающих исследование аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз и др. печеночных проб.

Все исследования выполнялись до назначения лечения, контрольные клинические анализы проводили на 15-й и 30-й дни терапии. Повторную колонофиброскопию выполняли через месяц от начала лечения.

Статистический анализ выполняли с использованием пакета прикладных программ Microsoft® Office Excel 2003; Statisticav. 6,0; Primerof Biostatistics Version 4.03 by StantonA. Glantz 1998. Для определения значимости различий между средними величинами при нормальном распределении совокупностей применялся t-критерий Стъюдента.

Результаты исследования

Положительная динамика наблюдалась к концу 2-й недели приема препарата Кансалазин. У всех пациентов снизилась частота стула, исчезла примесь крови в кале, прекратились тенезмы. В анализах крови отмечалось снижение уровня лейкоцитов и палочкоядерного сдвига, СОЭ, уровня СРБ. Через 30 дней от начала терапии у всех больных ЯК независимо от степени выраженности воспаления и локализации процесса частота стула сократилась до 1–2 раз в сутки, исчезла примесь крови в стуле, тенезмы и императивные позывы. В клинических анализах крови все показатели нормализовались. Значения ФКП снизились до 260 ± 38 мкг/г. При средней степени активности ЯК улучшился профиль цитокинов: показатель ФНО-α понизился с 98,4 ± 13,6 пг/мл до 63,4 ± 10,5 пг/мл (p

ГБУЗ МКНЦ им. А. С. Логинова ДЗМ, Москва

Эффективный отечественный месалазин в терапии язвенного колита/ И. Н. Ручкина, О. В. Князев, И. Е. Трубицына, Н. А. Фадеева, Е. А. Добролюбова, С. В. Белоусов., С. Г. Хомерики, А. И. Парфенов

Для цитирования: Лечащий врач № 2/2018; Номера страниц в выпуске: 32-37
Теги: заболевания кишечника, воспаление, обострение

Источник

Мезавант или салофальк что лучше

Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных кислоты.

Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных кислоты.

Последние данные литературы

Исследования, проведенные в последние два десятилетия, коренным образом изменили представления о возможностях применения аминосалицилатов в терапии различных заболеваний тракта. Подверглись пересмотру показания к их назначению, взгляды на механизмы противовоспалительного действия, дозы и кратность приема для индукции и поддержания ремиссии язвенного колита. В настоящем обзоре литературы был сделан акцент на тех вопросах, которые чаще всего возникают в клинической практике.

Имеющихся сегодня на фармацевтическом рынке препаратов кислоты достаточно для того, чтобы успешно контролировать течение язвенного колита у подавляющего большинства больных. Залогом успеха будет правильный выбор препарата и режима его применения.
Ключевые слова: аминосалицилаты, сульфасалазин, кислота, язвенный колит.

Краткий экскурс в историю

Как выбрать нужный препарат ?

Учет всех обстоятельств и своевременная замена одних аминосалицилатов на другие может изменить исход терапии. Так, при неэффективности формул с времязависимым покрытием успех отмечался при переходе на препараты с высвобождением, создававшим более высокие концентрации в слизистой оболочке [20, 49]. Непременным условием лечения язвенного колита любой протяженности будет являться терапия топическими препаратами [19, 30, 51]. Местные формулы дают в 200 раз более высокие тканевые концентрации, чем те, которых можно достичь оральным приемом. Нужно помнить, что распределение в толстой кишке различных лекарственных форм отличается. Жидкая клизма объемом 60–100 мл достигает селезеночного изгиба [12, 15, 67], клизма и пена 30–40 мл распределяется в прямой и сигмовидной кишке [9, 91], а свечи ограничиваются только прямой кишкой [93]. Часто приходится сочетать клизмы и свечи. Так как препарат из клизмы устремляется в сигмовидную и нисходящую кишку, в прямой кишке остается лишь 10% введенного количества [88].
Так теоретически должен осуществляться выбор препарата для больного, но в жизни происходит иначе. Появление новых препаратов, их активное продвижение на рынок изменяют предпочтения пациента, далеко не всегда в лучшую сторону. Приведем в качестве примера асакол. Он лидировал на рынке США в 2008 году, занимая долю 52%, но в последующие годы она стала падать. В то же время продажи лиальда поднялись с 3,9% до 20%, достигнув в 2012 году суммарно с мезавантом 400 млн долларов, в 8 раз выше уровня 2007 года [8]. «Подкупали» результаты исследований, демонстрирующие доставку препарата во все отделы толстой кишки [10]. Стоимость лечения возросла, но преимущества ММХ перед асаколом оказались вымыслом [69]. Фармакологические исследования in vivo и сцинтиграфия не выявили различий в транзите и высвобождении у здоровых волонтеров между таблетками салофалька и пеллет салофалька [11]. Таким образом, вторая генерация препаратов мало отличалась от первой по своим характеристикам.

Механизмы действия и показания к применению

Реализация противовоспалительного действия препаратов тем более представляет интерес, так как против ожидания они не проявляли должной эффективности в лечении других воспалительных заболеваний толстой кишки, за исключением язвенного колита.

Дозозависимый эффект аминосалицилатов

Другим важным аспектом, тесно связанным с безопасностью и эффективностью аминосалицилатов, является положение о взаимосвязи дозы и ответа. Существование такой связи установлено для сульфасалазина, применение которого ограничивается дозозависимыми побочными реакциями на сульфапиридин. Сбалансированными принято считать дозы для поддержания и индукции ремиссии 2 и 4 г в сутки [3]. Лучшая переносимость позволяет повысить дозу. Долго полагали, что для индукции ремиссии ее следует удерживать на уровне 4,8 г/сутки (эквивалент 12 г сульфасалазина). Высокую дозу сохраняли и в периоде ремиссии [27]. Однако сегодня это считается недостаточно обоснованным [40]. Sutherland & MacDonald [82] не обнаружил тренда при поддержании ремиссии. В рекомендациях ECCO озвучивается минимальная эффективная доза поддержания ремиссии — 1,2 г/сутки. Не существует свидетельств роста эффективности от повышенных доз [24, 53, 83]. В лечении распространенного активного язвенного колита легкой или умеренной тяжести рекомендуется использовать в дозе 2–4 г/сутки [36, 37, 62]. Это хорошо согласуется и с эффектом топических препаратов. Увеличение ректально вводимой дозы до 4 г/сутки повышает концентрацию активной субстанции в слизистой оболочке [46, 59, 66], но не сопровождается клиническим эффектом. Таким образом, дозозависимый эффект аминосалицилатов наблюдается в коротком диапазоне и высокие дозы препарата не нужны.

Однократный прием аминосалицилатов против многократного

Пионерами однократного приема суточной дозы при язвенном колите были Hussain et al. [42], опубликовавшим фармакокинетическое исследование в 2001 году, и Kane et al. [48], выполнившим пилотное исследование, сравнивающее однократное и традиционное дозирование в поддерживающей терапии язвенного колита в 2003 году. В фармакологическом исследовании 12 здоровых волонтеров получали асакол 1,2 или 2,4 г трижды в день или однократно в течение 7 дней. Уровни в сыворотке пика и падения, значения под кривой были аналогичны при обоих режимах. Кроме того, были одинаковы концентрации в моче, фекалиях, тканях прямой кишки. Результаты подтверждены у 30 здоровых волонтеров, получавших 4 г пентасы однократно или 2 г дважды в сутки [32]. Оставались вопросы, связанные с эффективностью и безопасностью однократного приема. Постепенно накапливался опыт. В 2011 году Ford et al. [31] опубликовали метаанализ, сравнивавший однократный и традиционный прием в семи рандомизированных испытаниях, включающих 2745 больных [18, 39, 42, 45, 47, 53, 76]. Использовались асакол, ММХ, пентаса и салофальк. Длительность лечения и наблюдения была 12 месяцев. Частота обострений существенно не отличалась при однократном и традиционном дозировании — 31,4% против 33,0% (RR 0,94; 95% CI 0,82–1,08). Не было существенных различий и в количестве побочных явлений — 50% против 46,2% (RR 1,08; 95% CI 0,97–1,20).

Позднее однократный прием был оценен в индукции ремиссии язвенного колита. Три исследования суммированы в метаанализе Feagan &MacDonald [25]. Исследование Lichtenstein et al. [61] сравнивало ММХ 2,4 г дважды с 4,8 г однократно и плацебо в течение восьми недель у больных язвенным колитом легкой и средней тяжести Клиническая ремиссия достигнута у 34,1%, 29,2% 12,9%, соответственно (р

Источник

Терапевтические подходы при распространенном язвенном колите

От 20% до 40% больных язвенным колитом имеют рентгеноэндоскопические признаки заболевания, распространяющегося проксимальнее левого изгиба толстой кишки. Эту форму квалифицируют как тотальный колит или «панколит». Больные язвенным колитом

От 20% до 40% больных язвенным колитом имеют рентгеноэндоскопические признаки заболевания, распространяющегося проксимальнее левого изгиба толстой кишки. Эту форму квалифицируют как тотальный колит или «панколит». Больные язвенным колитом с тотальным поражением толстой кишки имеют более агрессивное течение заболевания с развитием кишечных и внекишечных осложнений, менее благоприятный ответ на лечение и, следовательно, худший прогноз. В этой группе отмечается наиболее высокая хирургическая активность и летальность. Среди больных с тотальным колитом по меньшей мере треть будет иметь хроническое непрерывное течение заболевания, когда клиническая ремиссия вообще не достигается в ходе медикаментозного лечения. Кроме того, если профилактически не лечить даже легкие и среднетяжелые формы заболевания, то 90% больных будут иметь повторные обострения в течение года. Больные с тотальным колитом имеют повышенный риск развития дисплазии и рака толстой кишки. Таким образом, целью терапии уже распространенного колита будет не только индукция и поддержание ремиссии, но и предупреждение осложнений, связанных с заболеванием, в том числе злокачественных новообразований.

Индукция ремиссии при распространенном колите легкой или умеренной тяжести

Больные с легким и умеренным распространенным колитом должны начинать лечение с аминосалицилатов. Обычно первой линией терапии является прием сульфасалазина в ежедневной дозе 4–6 г/сут или месалазина (Салофальк), на фоне которого до 80% больных реагируют достижением клинической ремиссии или улучшением в течение 4 недель.

При отсутствии эффекта от аминосалицилатов в течение 1–3 недель или их непереносимости, умеренной активности заболевания прибегают ко второй линии терапии, а именно применению пероральных глюкокортикоидов. Пероральный преднизолон также демонстрирует дозозависимый эффект в интервале от 20 мг до 60 мг/сут. При этом доза 60 мг/сут эффективнее 40 мг/сут, хотя и сопровождается увеличением побочных явлений. Максимальная доза преднизолона удерживается до момента отчетливого клинического улучшения, и затем ее снижают на 5–10 мг еженедельно до 20 мг/сут, далее — на 2,5 мг в неделю до полной отмены. Преднизолон принимают утром однократно, поскольку не установлено повышения эффективности лечения при разделении суточной дозы на 2–3 приема. В популяционном исследовании были изучены исходы терапии системными кортикостероидами непосредственно после курса лечения (30 дней) и через 1 год [14]. Полная ремиссия спустя месяц гормональной терапии наблюдалась у 54% больных, частичная — у 30% и ответ отсутствовал у 16%. Но метаанализ, оценивающий эффективность текущей лекарственной терапии язвенного колита, показывает, что почти 90% больных с легким и умеренным заболеванием достигают полной клинической ремиссии или частичного улучшения, когда лечатся глюкокортикоидами [25, 45]. При назначении стероидов аминосалицилаты отменяют и назначают при снижении дозы преднизолона до 20–30 мг в сутки с целью поддержания клинико-эндоскопического эффекта. В отличие от болезни Крона гормональная зависимость встречается не часто, а следовательно, не все больные будут нуждаться в приеме иммуномодуляторов. Большинство больных язвенным колитом после достижения ремиссии, индуцированной кортикостероидами, могут поддерживаться сульфасалазином и месалазином.

Хотя существующие формулы будесонида специально не предназначены для лечения распространенного язвенного колита, имеются исследования, свидетельствующие о возможности благоприятного результата у больных, у которых системные стероиды не желательны из-за сопутствующих заболеваний. Мы опробовали Буденофальк у небольшой группы больных (21 человек) и убедились в безопасности и эффективности такой терапии. Это были пожилые пациенты с гипертонией, ишемической болезнью сердца, мерцательной аритмией, сахарным диабетом. Буденофальк назначали в первоначальной дозе, превышающей рекомендуемую, — 15–18 мг/сут, но через 1–2 недели после достижения клинического эффекта снижали до 9 мг/сут. Общая продолжительность курса составляла 8–12 недель. Лечение осуществляли одновременно с аминосалицилатами перорально или азатиоприном, которые оставляли в качестве поддерживающей терапии.

Лечение тяжелой и фульминантной атаки язвенного колита

Тяжелый или фульминантный колит рассматривается как «экстремальная» форма заболевания с угрозой жизненно опасных осложнений. Такая атака может быть манифестацией язвенного колита или встретиться в ходе хронического рецидивирующего течения заболевания. Эти больные нуждаются в госпитализации и энергичном лечении. Протокол интенсивного ведения включает функциональный покой толстой кишки с полным парентеральным питанием, антибиотики и внутривенные кортикостероиды.

В качестве общих мер после госпитализации больного осуществляют восстановление водно-электролитного баланса, расстройства которого способствуют развитию токсической дилятации. Хотя у больного могут быть интенсивные боли в животе, связанные с актом дефекации, и частые изнурительные позывы, применения наркотических анальгетиков, лоперамида и дифеноксилата следует избегать. Нужно прекратить прием лекарств, которые больной получал ранее, включая сульфасалазин и 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК). Из-за нарушений их фармакокинетики в условиях ускоренного транзита, кислой реакции рН и дисбиоза они не принесут дополнительной эффективности, но могут стать причиной парадоксальной вспышки активности. Конкурентное использование месалазина или сульфасалазина, более того, ассоциируется с утратой ответа на глюкокортикоиды. Обеспечение потребности в макро- и микронутриентах является частью общего плана ведения больного. Если больной способен сам принимать пищу, то вряд ли необходим его перевод на энтеральное или парентеральное питание. Достаточно уменьшить содержание пищевых волокон и исключить лактозосодержащие продукты при их непереносимости. Если нет иной возможности, то полное парентеральное питание используется не для купирования тяжелой атаки, а только для предупреждения белково-калорийного голодания. Достаточно сложно решить вопрос о необходимости антибиотикотерапии у лихорадящих больных. Хотя контролируемые испытания перорального ванкомицина, внутривенно метронидазола и ципрофлоксацина не продемонстрировали терапевтической эффективности, их прием может быть целесообразен при септическом состоянии или текущей кишечной инфекции. Спасительной мерой в лечении тяжелого тотального колита является применение кортикостероидных гормонов. Ряд авторов предлагают пероральное применение 60–80 мг преднизолона в том случае, если нет проблем с эвакуацией из желудка, основываясь на отсутствии прямых клинических сопоставлений перорального и внутривенного режимов введения. Тем не менее, обычно тяжелого больного начинают лечить внутривенно. С этой целью вводят каждые 6 часов 100 мг гидрокортизона или однократно утром 60 мг метилпреднизолона, который имеет преимущества в виде меньшей минералокортикоидной активности и, следовательно, будет меньше вызывать отеки и гипертензию. Складывается впечатление, что непрерывная инфузия предпочтительнее болюсного введения. Использование супратерапевтических доз гормонов (метилпреднизолон 1 г), применяющихся в гематологической практике, с позиции эффективности лечения тяжелой атаки язвенного колита себя не оправдало. Можно ожидать, что в течение нескольких дней, а иногда даже за ночь снижается температура и сокращается частота стула. У больных, отреагировавших на лечение, внутривенный режим может быть заменен на пероральную терапию после 3 дней. При этом нужно избегать возможного резкого падения концентрации стероидов в крови, когда, например, внутривенное введение прекращено вечером накануне, а пероральный препарат не применяется до утра. Обычно оба пути введения кортикостероидов «перекрещивают» в течение 12 часов. Темпы снижения дозы гормонов регулируются в зависимости от быстроты эффекта, но, как и при среднетяжелых формах язвенного колита, продолжительность лечения составляет 10–12 недель. Применение внутривенных глюкокортикоидов обеспечивает клинический ответ у 53–81% больных. В двойном слепом рандомизированном исследовании, сравнивающем внутривенно гидрокортизон и адренокортикотропный гормон (АКТГ), было показано, что на гидрокортизон лучше реагируют больные, которые ранее получали стероиды, а на АКТГ — не лечившиеся ими в течение последнего месяца [26]. Любопытно, но прослеживалась положительная коррелляционная связь между тяжестью колита и ответом на внутривенную терапию [27]. К сожалению, 20–30% больных с тяжелым колитом не будут испытывать улучшения от внутривенных стероидов. Эти больные должны наблюдаться в тесном контакте с хирургом, имеющим опыт ведения таких пациентов для своевременного принятия решения об операции. Отсутствие эффекта в течение 7–10 дней внутривенной терапии служит показанием к назначению циклоспорина или колэктомии. Нужно отметить, что к монотерапии циклоспорином прибегают и в тех случаях, когда тяжелая атака не может лечиться внутривенными стероидами из-за непереносимости.

Поддержание ремиссии распространенного язвенного колита

Язвенный колит — обостряющееся заболевание, которое требует двухфазной фармакологической терапии: вначале индукционными, а затем поддерживающими агентами. Аминосалицилаты — наиболее важные препараты для достижения и той, и другой цели. При их назначении ежегодная частота обострений снижается до 30–50% по сравнению с 80%, когда поддерживающее лечение не проводится [22]. Однако остаются нерешенными вопросы — каким препаратам 5-АСК отдать предпочтение, в какой дозе и как долго нужно лечить больного.

Сульфасалазин поддерживает ремиссию у 71–88% больных, когда дается в дозах от 1 г до 4 г в сутки с дозозависимым эффектом. Доза в 2 г была выбрана как наиболее сбалансированная между эффективностью и побочными явлениями. Иное дело месалазин, где и высокие дозы безопасны. Было установлено, что дозозависимый эффект появляется на дозах более высоких — до 4–5 г/сут. Это изменило общий подход к выбору дозы аминосалицилатов. Если ранее после достижения ремиссии дозу снижали, то в настоящее время стандарт лечения изменился. Сохраняют одну и ту же дозу месалазина и для индукции, и для поддержания ремиссии. В отношении выбора препарата 5-АСК имеются также разночтения. Хотя метаанализ благоприятствует в пользу сульфасалазина [40], не имеется весомых доказательств преимуществ одной формулы 5-АСК перед другой в поддерживающей терапии [35]. Далее врач и пациент должны сделать выбор, исходя из данных эффективности, потенциальных побочных эффектов и практических соображений, таких как комплайенс и стоимость. Например, в индукции и поддержании ремиссии левостороннего колита, ректально вводимые препараты 5-АСК (свечи, клизмы, аэрозоль Салофалька) лучше пероральных. Но на практике именно пероральные препараты (таблетки, гранулы Салофалька) используются чаще из-за предпочтения больного. Комбинация перорального и топического препаратов 5-АСК демонстрирует наибольший профилактический эффект. У больных левосторонним колитом обострения развивались в 64% наблюдений на поддерживающем лечении пероральным месалазином и только у 36%, получающих комбинацию перорального месалазина и клизмы 5-АСК 4 г 2 раза в неделю [11]. Таким образом, комплайенс может улучшаться за счет интермиттирующего ректального введения препаратов или уменьшения кратности приема перорального 5-АСК, например, два раза в сутки. Недавно была создана новая формула месалазина на основе мультиматриксной технологии — ММХ-месалазин (в РФ препарат не зарегистрирован), высвобождающий 5-АСК на всем протяжении толстой кишки. Его таблетка содержит 1,2 г 5-АСК, и препарат принимается 1 раз в сутки, что удобно для больного. При сравнении ММХ-месалазина в дозе 2,4 г и 4,8 г Асакола (препарат в РФ не зарегистрирован) подтверждена высокая его эффективность и переносимость [21]. Всегда имеется переходный период между индуктивной терапией глюкокортикоидами и поддерживающим лечением аминосалицилатами. На практике большинство из пациентов, нуждающихся в купировании обострения стероидами, будут требовать и высоких доз месалазина для поддержания ремиссии (2,5–5 г/сут). Лишь после года стабильной ремиссии возможна попытка снижения дозы до 1,5–2,0 г. Никто не может сказать, как долго должна проводиться поддерживающая терапия. Большинство экспертов рекомендуют делать это постоянно и непрерывно. Однако у больного с легким эпизодом или редкими легкими обострениями можно выбрать тактику наблюдения без долгосрочного медикаментозного поддерживающего лечения. Ряд рандомизированных испытаний пытались ответить на этот вопрос с противоречивыми результатами. В ходе проспективного когортного исследования было установлено, что язвенный колит обострился у всех впервые выявленных больных в течение 10 лет, несмотря на поддерживающее лечение, и произошло это в первые 2–3 года. Это предполагает, что поддерживающее лечение в адекватной дозе должно продолжаться хотя бы 2 года. В других исследованиях прием 5-АСК снижал частоту обострений у больных язвенным колитом и после 2 лет ремиссии [3]. Поскольку аминосалицилаты снижают риск развития рака, то это еще одна веская причина продолжать длительное поддерживающее лечение. Как показывают результаты эпидемиологических исследований, месалазин в дозе свыше 1,2 г на 30–80% снижает риск развития колоректального рака [2, 13], а в дозе свыше 2,4 г существенно ограничивает трансформацию дисплазии легкой степени в высокую степень и рак [44].

Ведение глюкокортикоид-резистентных и зависимых больных

Естественное течение язвенного колита определяется эпизодами обострения заболевания, которые затем сменяются периодами ремиссии. Глюкокортикоиды укорачивают продолжительность активных проявлений заболевания, но лечение не всегда приводит к желаемому результату. При неэффективности кортикостероидной терапии констатируют два неблагополучных исхода — глюкокортикоидная (ГК) резистентность и зависимость. Эти пациенты выделяются из общего ряда больных воспалительными заболеваниями кишечника, так как нуждаются в альтернативной терапии, преимущественно иммуносупрессивной или даже экспериментальной. ГК-резистентность и ГК-зависимость встречаются почти с одинаковой частотой, приближающейся к 20%. Однако болезни Крона скорее присуща ГК-зависимость, а рефрактерное заболевание часто развивается при тяжелом язвенном колите. Определение понятия рефрактерности существенно отличается при этих заболеваниях и в рамках самого язвенного колита в зависимости от тяжести и протяженности поражения. Согласно Европейскому консенсусу в Праге в 2004 году ГК-рефрактерная болезнь Крона устанавливается у больных активным заболеванием, несмотря на прием преднизолона 0,75 мг/кг/сут в течение 4 недель [38]. При тяжелой атаке язвенного колита заболевание считается рефрактерным значительно раньше — уже после 5–7 дней внутривенной терапии глюкокортикоидами из-за риска развития жизненно опасных осложнений [16]. При дистальном колите проявляется большая терпимость, и заболевание оценивают как рефрактерное после 6–8 недель комбинированного лечения пероральными и топическими стероидами [42]. Большее единодушие во взглядах на ГК-зависимость. Хотя определение установлено консенсусом экспертов для болезни Крона, оно в равной мере может быть отнесено и к язвенному колиту. Гормонально-зависимыми считаются больные, которые не могут снизить дозу преднизолона ниже 10 мг/сут после 3 месяцев лечения без обострения заболевания или у которых обострение происходит в течение тех же 3 месяцев после прекращения терапии ГК [38]. Оценка ГК-рефрактерности и зависимости должна осуществляться после исключения специфических осложнений заболевания и тщательной оценки 3 важных параметров — адекватности дозы стероидов, длительности лечения, средств и цели терапии. «Псевдорефрактерность», например, у больных левосторонним колитом может вызываться проксимальным колостазом — с частым скудным стулом, с примесью крови, и эти симптомы легко устраняются объемными слабительными. Больной может «недополучать» терапию, вследствие низких доз пероральных аминосалицилатов или отказа от применения местного лечения. У части тяжелых больных язвенным колитом рефрактерность связана с локальной или генерализованной цитомегаловирусной инфекцией [17]. Не так давно еще использовался термин «хроническое активное» заболевание для обозначения пациентов, которые могли быть и ГК-зависимыми, и рефрактерными, не переносить стероиды или сохранять активность вопреки приему иммуномодуляторов. Сегодня от него рекомендуют отказаться с тем, чтобы не вносить путаницу в группировку больных, требующую более точных определений.

В лечении ГК-резистентного колита с высокой степенью доказательности используются циклоспорин и инфликсимаб.

Стероид-зависимые формы язвенного колита

Гормональная зависимость отражает неспособность больного снизить дозу ГК ниже определенной величины без реактивации заболевания. Имеются различные подходы к терапии этого состояния. Прежде всего, попытка подмены ГК высокими дозами аминосалицилатов перорально и ректально. При ее безуспешности применяют различные иммуномодулирующие агенты: азатиоприн, 6-меркаптопурин (6-МП), метотрексат, микофенолата мофетил, инфликсимаб. Из-за замедленного действия многих из них существует некий переходный период, когда больной продолжает получать кортикостероидные гормоны по щадящей схеме. Например, если больной язвенным колитом сохраняет признаки клинической ремиссии на дозе гормонов 20 мг/сут, то обычно в течение 1–1,5 месяцев он может быть переведен на интермиттирующий прием преднизолона 40 мг через день путем переноса каждые 6–10 дней 1 таблетки (5 мг) с одного дня на другой. Преимущества интермиттирующей схемы связаны с возможностью прекращения лечения одномоментно без риска надпочечниковой недостаточности. В период приема ГК по интермиттирующей схеме накопленные признаки гормонального насыщения не регрессируют, но и не нарастают. Применение ее как переходной терапии к иммуномодуляторам вполне оправдано, что документируется плацебо-контролируемым исследованием, показывающим уменьшение частоты обострений на фоне интермиттирующего приема преднизолона 40 мг через день у больных с ГК-зависимостью и частыми обострениями заболевания [31]. Точно так же может применяться будесонид как альтернатива традиционным гормонам у больных с ГК-зависимостью. В этом случае преднизолон подменяют будесонидом после короткого времени одновременного приема обоих препаратов. Будесонид (Буденофальк) назначают в дозе 9 мг в сутки, когда доза преднизолона составляет 30 мг. После этого системные стероиды снижают и отменяют в течение месяца, оставляя будесонид. Расчетная доза будесонида — 3 мг соответствуют 10 мг преднизолона. Проведено исследование, включавшее 120 больных с болезнью Крона, которые не могли снизить дозу преднизолона без обострений после 2 попыток. Больные были рандомизированы на получение плацебо или будесонида 6 мг/сут. Системные стероиды снижались до отмены. Как показали результаты исследования, к 13 неделе обострения заболевания на фоне приема будесонида развились у 32% больных, тогда как в группе плацебо их испытывали 65% [9].

Азатиоприн, 6-меркаптопурин. Национальный обзор консультативных членов Британского общества гастроэнтерологов, проведенный в 1999 году, показал, что азатиоприн наиболее популярное средство для поддержания ремиссии язвенного колита [39]. Любопытно, но врачи, имеющие опыт ведения воспалительных заболеваний толстой кишки, используют более высокие поддерживающие дозы в течение длительного времени и рекомендуют это лечение больным с менее обширным заболеванием. Протокол применения азатиоприна и 6-МП предполагает однократный прием препаратов в дозе соответственно 2,0–2,5 мг/кг/сут и 1,5 мг/кг/сут. Ожидаемый эффект наступает в среднем через 3 месяца. Общий анализ крови осуществляют еженедельно в течение первого месяца лечения, затем 1 раз в 2 недели еще 2 месяца и потом 1 раз в 2–3 месяца. В случае умеренной или выраженной лейкопении ( 5 /л) или тромбоцитопении ( 9 /л) препарат временно отменяют и возобновляют после нормализации показателей в более низкой индивидуально подобранной дозе. По возможности рекомендуется определить уровень типурин метилтрансферазы для предупреждения миелосупрессии. Азатиоприн эффективно поддерживает ремиссию до 4 лет у многих больных [5]. На сегодняшний день не вызывает сомнений ГК-спарринг-эффект азатиоприна, который, вероятно, убывает со временем. Если в индукции ремиссии язвенного колита роль азатиоприна сомнительна, то в качестве поддерживающего лечения этот препарат выглядит достаточно убедительно. После достижения ремиссии активный прием азатиоприна в течение года снижал частоту обострений язвенного колита с 59% до 36% [18]. Эти же тенденции прослеживались и в других исследованиях, причем дополнительное назначение 5-АСК не повышало эффективности поддерживающей терапии. Азатиоприн сохранял протективное действие и после многолетнего применения.

Метотрексат. В отношении применения метотрексата для индукции и поддерживающего лечения язвенного колита нет доказательной базы. Дело в том, что дозы, успешно применяемые в терапии болезни Крона (25 мг в неделю внутримышечно), никогда не проверялись у больных язвенным колитом в соответствующих исследованиях. Имеется лишь одно сообщение об использовании метотрексата 25 мг/нед внутримышечно у 8 больных язвенным колитом, рефрактерных к ГК и иммуномодуляторам, которое было безуспешным [15]. Последнее ретроспективное исследование перорального метотрексата (ср. доза 19,9 мг/нед) демонстрирует ремиссию у 42% больных с сохранением ее у 38% в течение 6 месяцев [10]. Вполне возможно, что результаты применения метотрексата при язвенном колите были бы лучше, если бы препарат оценивали при внутримышечном и подкожном введении. Небольшое пилотное исследование у больных с непереносимостью или устойчивых к азатиоприну вселяет надежды [30]. В любом случае следует иметь в виду такую резервную возможность. Протокол применения метотрексата позаимствован из опыта лечения болезни Крона. Он предполагает парентеральное введение метотрексата 25 мг/нед до достижения ремиссии с последующим снижением дозы до 15 мг/нед в качестве поддерживающей терапии [1]. Оптимальная длительность лечения не известна, предполагается, что это 3–4 года. При проведении терапии метотрексатом рекомендуется сразу назначать фолиевую кислоту 1–2 мг/сут с целью минимизировать побочные эффекты. Больные предупреждаются о необходимости предохранения от беременности, запрещается прием алкоголя, миело- и гепатотоксичных препаратов. Лечение должно быть временно прекращено при лейкопении ( 9 /л), нейтропении ( 9 /л), тромбоцитопении ( 9 /л) и трехкратном повышении АЛТ и возобновляться с большой осторожностью после нормализации показателей. Следует быть особенно внимательным к больным с повышенным риском гепатотоксичности — злоупотребляющих алкоголем, с избыточной массой тела и сахарным диабетом. Существует точка зрения, что азатиоприн предпочтителен у больных с ГК-зависимостью, когда для поддержания ремиссии требуются дозы преднизолона менее 20 мг/сут, а метотрексат — при вспышке язвенного колита на более высоких дозах преднизолона. Его эффект быстрее азатиоприна — 4–8 недель.

Инфликсимаб. Инфликсимаб может быть успешно применен не только для индукции ремиссии ГК-рефрактерного язвенного колита, но и в ведении гормонально-зависимых форм заболевания. С этой целью используется трехкратная инфузия инфликсимаба на 0, 2 и 6 неделях с последующим поддерживающим лечением однократной инфузией 5 мг/кг/сут каждые 8 недель в сочетании с азатиоприном. Доказательной основой могут служить два последних рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования — АСТ 1 и АСТ 2 [33, 34, 36]. В исследование АСТ 1 были включены 164 больных язвенным колитом с умеренным и тяжелым течением, которые сохраняли активность, несмотря на прием ГК и типуринов. Инфликсимаб вводили в дозе 5 мг/кг/сут и 10 мг/кг/сут на 0, 2, 6 неделях и далее с интервалом 8 недель. К 30 неделе клинический ответ был достигнут у 52,1% в группе инфликсимаба 5 мг/кг/сут, 50,8% в группе 10 мг/кг/сут против 29,8% в группе плацебо (p

В. Г. Румянцев, доктор медицинских наук, профессор
ММЦ «ОН-КЛИНИК», Москва

Источник