Миелопролиферативное заболевание крови что это такое
Хронические миелопролиферативные заболевания
Что такое хронические миелопролиферативные заболевания?
Хронические миелопролиферативные заболевания — группа онкопатологий крови, для которых характерно патологическое деление одного или нескольких видов кровяных телец.
Хронические миелопролиферативные заболевания считаются достаточно редкой патологией крови. Частота встречаемости составляет 1 случай на 100 тысяч населения. Подавляющее большинство пациентов — люди старше 40 лет. У мужчин подобные заболевания встречаются несколько чаще, чем у женщин.
Хронические миелопролиферативные заболевания характеризуются патологическим делением определенного вида стволовых клеток, которые при этом сохраняют способность к дифференциации. Как результат – активизируется один из ростков гемопоэза. Клетка-клон оседает в костном мозге или других органах, усиленно делится, вытесняя функциональные ткани. Так возникают экстрамедуллярные (внекостномозговые) очаги гемопоэза.
Группа хронических миелопролиферативных заболеваний включает следующие гемобластозы:
Симптомы
В норме состав крови стабилен. Смещение равновесия в пользу определенных форменных элементов становится причиной неблагоприятных последствий. Однако долгое время заболевание протекает скрыто. Первые симптомы появляются при существенных нарушениях в картине крови. Клинические проявления гемобластозов неспецифические. Они могут быть следующими:
Для некоторых видов миелопролиферативных заболеваний характерны специфические симптомы. Так, истинная полицитемия может проявляться покраснением кожных покровов и выраженным зудом после контакта кожи с жидкостями. Тромбоцитемия сопровождается кровотечениями из десен, носа, мелкими кровоподтеками на коже (петехии) и медленным заживлением ран.
Все онкогематологические заболевания развиваются постепенно – тяжесть симптоматики нарастает с течением времени. В любой момент заболевание может начать активно прогрессировать и выйти из-под контроля тех медикаментов, которые ранее были эффективны.
Причины
Механизм и точные причины развития миелопролиферативных заболеваний точно не установлены. Некоторые формы патологии обусловлены генетическими нарушениями и предаются «по наследству». Поэтому наличие гемобластоза у кого-либо из кровных родственников указывает на повышенный риск заболевания. К таковым относится истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия.
Другие хронические миелопролиферативные заболевания связывают с сочетанным воздействием ряда неблагоприятных внешних и внутренних факторов. Например, воздействие радиации или токсических веществ на фоне метаболических нарушений, гормональных сбоев, повышенного воспалительного фона и возрастных изменений может стать пусковым фактором развития патологий костного мозга.
Хроническое миелопролиферативное заболевание (ХМПЗ): что это, виды, проявления, диагностика, терапия
© Автор: Солдатенков Илья Витальевич, врач терапевтического отделения, специально для СосудИнфо.ру (об авторах)
Миелопролиферативное заболевание (МПЗ) — довольно редкая гематоонкологическая патология, при которой красный костный мозг продуцирует чрезмерное количество клеток крови. Это опасное заболевание несет серьезную угрозу жизни человека. «Миело» означает «костный мозг», а пролиферация – «быстрое деление». Недуг чаще развивается у мужчин 40-50 лет. Среди детей и женщин встречаются единичные случаи болезни. Лица, имеющие плохую наследственность по развитию онкопатологии кроветворных органов, составляют группу риска.
В норме в губчатом веществе костного мозга, находящегося в полостях крупных костей скелета, продуцируются незрелые стволовые клетки. Постепенно они созревают и преобразуются в полноценные форменные элементы:
созревание форменных элементов крови в норме
При наличии у человека миелопролиферативного заболевания в кровь поступают клетки, неспособные выполнять свои функции. Стволовые клетки при патологии часто преобразуются только в один тип форменных элементов. Патологический процесс отличается медленным прогрессированием.
Миелопролиферативное заболевание — это собирательное понятие, включающее группу гемобластозов, которые характеризуются аномальным разрастание костномозговых структур, отвечающих за образование кровяных телец. Выделяют несколько основных форм МПЗ, при которых поражаются разные клеточные элементы крови:
Эти формы имеют общие признаки и называются «классическими». Они встречаются чаще всего. Лица, получающие надлежащее лечение, не предъявляют никаких жалоб. Клинические проявления болезни минимальны или полностью отсутствуют долгое время. Лица с МПЗ вынуждены всю жизнь наблюдаться у врача и принимать медикаментозные средства, поддерживающие здоровье на оптимальном уровне. Невозможно самостоятельно справиться с дисфункцией костного мозга. При отсутствии адекватного лечения патология приводит к развитию тромбогеморрагических осложнений.
Причины
пример jak2 мутации при истинной полицитемии (избытке эритроцитов)
В основе МПЗ лежит приобретенная генная мутация, обусловленная влиянием негативных внешних или внутренних факторов. Мутация генов MPL и jak 2 приводит к повреждению ДНК одной гемопоэтической клетки, которая дает начало всем типам клеточных элементов. Аномально изменившаяся бластная форма приобретает отрицательные черты — перестает развиваться, не созревает полностью, не самоуничтожается, а непрерывно делится и порождает многочисленные клоны. Именно поэтому МПЗ называют клональным. Клоны также остаются на начальном уровне развития и имеют полностью недифференцированную структуру. Повреждаться может как один, так сразу несколько ростков кроветворения.
В результате в костном мозге увеличивается количество клеток-предшественниц эритроцитарного, тромбоцитарного и лейкоцитарного типов. По мере их накопления в кровяном русле ухудшается самочувствие больных. От того, какой росток переродился, зависит характер патологии, ее симптоматика и прогноз. Формы МПЗ отличаются медленным развитием. Если заболевание было выявлено на ранней стадии, у больного есть все шансы добиться стойкой ремиссии.
Причины, вызвавшие мутационные процессы, остаются до конца неизученными. Одни ученые относят к ним негативные факторы окружающей среды, другие — ошибки при делении клеток. МПЗ не является наследственным. Мутации генов могут возникать на протяжении всей жизни человека. Они называются приобретенными. Риск развития патологии увеличивается с возрастом. Лицам старше 50 лет необходимо внимательно относиться к здоровью и при появлении подозрительной симптоматики обращаться к гематологу. Вероятность развития недуга повышается под воздействием факторов риска — облучения и химикатов, оказывающих токсическое влияние на организм.
Классификация
Миелопролиферативные заболевания имеют код по МКБ 10 — D47.1. По типу течения их подразделяют на острые и хронические. В первую группу входят максимально агрессивные и быстро прогрессирующие недуги, поражающие в основном молодых людей. К группе хронических миелопролиферативных заболеваний относятся медленно развивающиеся патологии, имеющие относительно благоприятный прогноз и возникающие у пожилых лиц.
В зависимости от пораженного ростка кроветворения выделяют следующие формы процесса:
Классификация МПЗ имеет важное значение для диагностики онкологических заболеваний органов кроветворения. С ее помощью гематологи-онкологи могут легко определить тип сформировавшейся патологии и подобрать больному адекватную терапию, которая может спасти жизнь.
Видео: лекция по классификации и патогенезу ХМПЗ
Развитие и симптомы
Существует три пути распространения заболевания по организму:
Гематогенное распространение злокачественных клеток считается самым опасным. Таким пациентам вместе с лечебными мероприятиями проводят динамическое наблюдение за функционированием внутренних органов. Данный тип патологии дает метастазы в самые отдаленные участки организма человека, что приводит к формированию вторичных онкологических очагов.
Клиническая картина МПЗ зависит от конкретной формы процесса, сопровождающегося разрастание кроветворных тканей костного мозга и чрезмерным поступлением в кровоток остановившихся в своем развитии атипичных кровяных телец. Каждый вид заболевания отличается характерной симптоматикой. Но существуют общие распространенные симптомы. Это признаки анемии или тромбоза:
Это общая симптоматика, возникающая при любой форме МПЗ. Существуют также специфические проявления, характерные для каждой из них.
картина крови при тромбоцитемии
общая клиника лейкозов
Диагностика
Симптоматика МПЗ — основание для назначения пациенту диагностических процедур, позволяющих подтвердить или опровергнуть наличие процесса, а также выяснить, в какой именно форме протекает патология органов кроветворения.
Обследование начинают с опроса и сбора анамнеза. Врачи уточняют, какой образ жизни ведет больной, имеет ли пагубные пристрастия, какие заболевания перенес и чем лечился. Осмотр пациента – определение общего состояния и выявление признаков, которые обычно отсутствуют у здоровых людей.
Лабораторная диагностика МПЗ заключается в проведении целого ряда исследований и испытаний:
пункция КМ для миелограммы
Помимо лабораторной диагностики для постановки диагноза необходимы результаты инструментальных исследований. Больным проводят УЗИ брюшной полости для определения степени гепатоспленомегалии. В диагностически сложных случаях их направляют на томографическое исследование.
Если больному поставлен диагноз «Хроническое миелопролиферативное заболевание jak 2 позитивное», ему необходимо лечиться. В течение всей жизни он должен находится под наблюдением гематолога. Повторное диагностическое исследование проводится после завершения курса лечения. Результаты лабораторных анализов позволяют вовремя выявить рецидив заболевания и остановить его развитие.
Лечение
Онкогематологи назначают лечение своим больным по результатам диагностических исследований. Существуют стандартные терапевтические методики, которые применяют при различных видах МПЗ. Если у пациента обнаружена начальная стадия процесса, когда еще отсутствуют клинические признаки, за ним устанавливают динамическое наблюдение. При появлении первых признаков патологии переходят непосредственно к лечению.
Каждому больному подбирается индивидуальная лечебная методика в соответствии с его состоянием и степенью выраженности имеющихся нарушений.
трасплантация КМ – наиболее радикальная, но и потенциально действенная методика при удачном исходе
После проведения полного лечебного курса наступает период реабилитации. Больной должен находится под постоянным наблюдением доктора и строго выполнять все его предписания, позволяющие организму быстрее восстановиться.
Миелопролиферативное заболевание — рецидивирующий процесс, способный обостриться в любое время. Именно поэтому всем пациентам необходимо регулярно посещать лечащего врача и проходить диагностические исследования с профилактической целью.
Прогноз МПЗ считается благоприятным только в случае успешной трансплантации костного мозга, которая разрешена не всем больным. Хронические формы переносятся легче острых. Продолжительность жизни пациентов в этом случае составляет 5–7 лет при условии получения комплексной терапии. Если у больных обнаружены метастазы, прогноз становится неутешительным — они погибают в течение 6 месяцев.
Видео: лекция об опыте лечения ХМПЗ
Хронические РН-негативные миелопролиферативные заболевания
Общая информация
Краткое описание
Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «28» ноября 2017 года
Протокол №33
Истинная полицитемия – клональное миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков кроветворения с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоциозом в периферической крови (панмиелоз).
Все больные являются носителями мутации JAK2 V617F и/или CALR, MPL.
Эссенциальная тромбоцитемия – клональное миелопролиферативное заболевание с постоянной повышенной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов, характеризующееся повышенным числом больших, зрелых мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450х109/л) и клинически – эпизодами тромбозов и/или кровотечений.
Миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое — согласно рекомендациям ВОЗ 2008г данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний – ИП, ЭТ, ПМФ.
Хронический миеломоноцитарный лейкоз — клональное заболевание кроветворной системы, которое характеризуется хроническим моноцитозом в периферической крови, отсутствием Ph хромосомы, гена BCR-ABL1, а также бластозом в костном мозге ≤20%.
Код(ы) МКБ-10:
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| D 45.0 | Истинная полицитемия |
| D 47.3 | Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия |
| D 47.1 | Хроническая миелопролиферативная болезнь |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.
Категория пациентов: взрослые, беременные.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или |
| Неконтролируемое исследование или | |
| Мнение экспертов | |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
1. Хронический нейтрофильный лейкоз
2. Истинная полицитемия
3. Первичный миелофиброз
— Префибротическая стадия
— Фибротическая стадия
4. Эссенциальная тромбоцитемия
5. Хронический эозинофильный лейкоз NOS
6. Мастоцитоз
7. Хроническое миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое
Миело-/лимфоидные заболевания с эозинофилией и перестройкой PDGFRA, PDGFRB, или FGFR1, или с PCM1-JAK2:
1. Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой PDGFRA
2. Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой PDGFRB
3. Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой FGFR1
4. Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой PCM1-JAK2
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ)
1. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)
2. Атипичный хронический миелолейкоз (аХМЛ) bcr-abl1 негативный
3. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ)
4. МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом (МДС/МПЗ-КС-Т)
5. МДС/МПЗ неклассифицируемый
Факторы и группы риска
Истинная полицитемия:
Стратификация риска у больных ИП используется для оценки вероятности тромботических осложнений, превносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную заболеванием, а не для оценки выживаемости или риска трансформации в лейкоз/миелофиброз.
Наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно- сосудистых и тромботических осложнений (табл. 2) (УД – B).
Таблица 2. Стратификация риска развития тромбогеморрагических осложнений при ИП.
| Категории риска | Возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе. | Сердечно-сосудистые факторы риска. |
| Низкий. | — | — |
| Промежуточный. | — | + |
| Высокий. | + | +/— |
*сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение
Таблица 4. Прогностическая шкала для пациентов с ИП
| Прогностическая шкала | Группы риска и клиническая значимость |
| Обычная оценка тромбоза (рекомендации Европейского LeukemiaNet) 70 | |
| По меньшей мере 1 из следующих факторов риска: | Низкий риск: возраст |
| • Возраст ≥ 60 лет | высокий риск: возраст ≥60 лет И / ИЛИ наличие тромбоза в анамнезе, по крайней мере, один из факторов риска |
| • Предшествующий тромбоз | Пациентам с низким уровнем риска назначают ацетилсалициловую кислоту с низкой дозой и подвергают регулярной флеботомии, чтобы сохранить гематокрит |
| IPSS для общей выживаемости в PV78 | |
| Факторы риска (вес): | низкий риск: 0 (средняя выживаемость, 28 лет) |
| • Возраст ≥67 лет (5 баллов) | Промежуточный риск: 1-2 балла (средняя выживаемость, 19 лет) |
| • Количество лейкоцитов ≥15 × 109 / L (1 балл) • | |
| • Предшествующий венозный тромбоз в анамнезе (1 балл) |
* Сердечно-сосудистые факторы риска включают гипертонию, диабет и курение.
Прогностическая шкала для Хронического миеломоноцитарного лейкоза: используется для определения группы риска при ХММЛ (данная шкала представлена в виде электронного калькулятора, которым можно воспользоваться пройдя по ссылке 1
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ 9
Диагностические критерии:
Жалобы, анамнез, данные физического исследования имеет значение в диагностике и в дифференциальной диагностике хронических миелопролиферативных заболеваний, но неспецифичны в связи, с чем не относятся к диагностическим критериям.
Жалобы при ИП (характер возникновения и проявления болевого синдрома) на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии – плеторический синдром, наиболее характерен для истинной полицитемии.
Кожный зуд, потливость, слабость, повышенная температура тела, боли в костях – миелопролифератитвный синдром;
NB! Плеторический синдром (от слова «плетора» – полнокровие) – характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд после мытья, жгучие боли и парестезии в кончиках пальцев, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшним оттенком (положительный симптом Купермана). Сосудистые осложнения – тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия). Увеличение объёма циркулирующих эритроцитов приводит к появлению артериальной гипертензии у пациентов, которые до начала заболевания не жаловались на данный симптом, либо усугубление уже имеющейся гипертонической болезни, которая плохо поддаётся лечению традиционными гипотензивными препаратами. Более выраженными становятся симптомы ишемической болезни сердца, церебрального атеросклероза.
В раннюю стадию заболевания отмечается эритроцитоз, в костном мозге – панмиелоз. Так как заболевание развивается постепенно, от его начала до постановки диагноза проходит от 2 до 4 лет. Длительность данной стали – до 5 лет.
NB! Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии. Спленомегалия может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки.
Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости – с определением объема селезенки, для исключения развития инфаркта селезенки, тромбоза в системе портальных вен.
· трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулинового и коллагенового фиброза; также необходимо для оценки эффекта терапии, прогрессирования и трансформации заболевания. Для сопоставления с гистологической картиной в дебюте заболевания (до лечения).
Показания для консультации специалистов:
· консультации других узких специалистов – по показаниям.
Диагностический алгоритм 11: 
Дифференциальный диагноз
| (ВОЗ 2016) | Большие критерии | Малые критерии | Подтверждение диагноза |
| ИП | 1. Гемоглобин> 165 г/л у мужчин или более 160 г/л у женщин, или гематокрит> 49% у мужчин или у 48% у женщин, или увеличенная масса эритроцитов (более чем на 25% выше среднего прогнозируемого значения) 2. При биопсии костного мозга – трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза. 3. Наличие JAK2 (V617F) или JAK2 экзона 12 мутации | 1. Уровень эритропоэтина (ЭПО) сыворотки ниже референсных значений. | Диагноз ИП подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев. Примечание: Критерий № 2 (биопсия КМ) может не потребоваться в случаях с устойчивым абсолютным эритроцитозом: уровень гемоглобина > 18,5 г/дл у мужчин (гематокрит, 55,5%) или более 16,5 г/дл у женщин (гематокрит, 49,5%). Однако первичный миелофиброз (имеющийся у 20% пациентов) может быть обнаружен только при проведении биопсии КM; |
| ЭТ | 1. Количество тромбоцитов ≥450 × 109 /л 2. В костном мозге пролиферация мегакариоцитов с увеличением числа зрелых мегакариоцитов с гиперглобулированными ядрами. Не наблюдается сдвига влево в нейтрофильном гранулопоэзе или эритропоэзе и редко увеличение ретикулиновых волокон. 3. Отсутствие критериев BCR-ABL1 + ХМЛ, ЭТ, ПМФ, миелодиспластических синдромов или других миелоидных новообразований 4. Наличие мутации JAK2, CALR или MPL | Наличие клонального маркера или отсутствие доказательств для реактивного тромбоцитоза | Диагностика ЭТ требует наличия всех четырех больших критериев или первых трех больших критериев и малого критерия |
| префибротический ПМФ | 1. Пролиферация и атипия* мегакариоцитов, сочетающиеся с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом костного мозга; при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза – повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда и угнетением эритропоза (префиброзная клеточная фаза ПМФ). |
2. Отсутствие критериев ИП, BCR/ABL1+ХМЛ, МДС или других миелопролиферативных заболеваний.
3. Наличие мутаций JAK2, CALR или MPL, а при их отсутствии – исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфопролиферативные заболевания, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии)
• Анемия, не связанная с сопутствующим заболеванием
• лейкоцитоз (количество лейкоцитов ≥11 × 109 / л)
• Пальпируемая спленомегалия
• Повышение активности ЛДГ
Примечание: При отсутствии какой-либо из 3 основных клональных мутаций поиск наиболее часто встречающихся сопутствующих мутаций (например, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2, SF3B1) помогает в определении клональной природы заболевания
2. Отсутствие критериев для BCR-ABL1 + CML, PV, ET, миелодиспластическим синдромам или другим миелоидным новообразованиям
3. Наличие мутаций JAK2, CALR или MPL, а при их отсутствии – исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфопролиферативные заболевания, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии)
• Анемия, не связанная со сопутствующим заболеванием
• лейкоцитоз (количество лейкоцитов ≥11 × 109 / л)
• пальпируемая спленомегалия
• Уровень ЛДГ увеличен до уровня выше верхней границы нормы
• Лейкоэритробластоз
Примечание: При отсутствии какой-либо из 3 основных клональных мутаций поиск наиболее часто встречающихся сопутствующих мутаций (например, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2, SF3B1) помогает в определении клональной природы заболевания
Диагностические критерии МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом:
| Анемия, ассоциированная с дисплазией эритроидного ростка с/или мультилинейной дисплазией, ≥15% кольцевых сидеробластов, |
| Наличие тромбоцитоза с количеством тромбоцитов ≥450 × 109/L |
| Наличие мутации SF3B1 или, отсутствие мутации SF3B, отсутствие в анамнезе цитотоксической или колони стимулирующей терапии, которые могут быть причиной развития МДС/МПЗ |
| Отсутствие BCR-ABL1, отсутствие перестроек PDGFRA, PDGFRB, или FGFR1; или PCM1-JAK2; отсутствие (3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) или del(5q) |
| Отсутствие в анамнезе МПЗ, МДС (за исключением MDS-RS), или другие типы МДС/МПЗ |
Диагностические критерии аХМЛ BCR-ABL1−:
| Лейкоцитоз в периферической крови за счет увеличения количества нейтрофилов и их предшественников (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов), включающей ≥10% от лейкоцитов) |
| Дисгранулопоэз, который может включать аномальное содержание хроматина |
| Отсутствие или минимальная абсолютная базофилия; количество базофилов |
| Отсутствие или минимальный абсолютный моноцитоз; моноциты |
| Гиперклеточный КМ с гранулоцитарной пролиферацией и дисплазией гранулоцитов, с/или дисплазией эритроидного и мегакариоцитарного ростков |
| Не доказанные перестройки PDGFRA, PDGFRB, или FGFR1, или PCM1-JAK2 |
| Не соответствует критериям ВОЗ BCR-ABL1+ ХМЛ, ПМФ, ИП, или ЭТ |
Диагностические критерии ХММЛ:
| Персистирующий моноцитоз ≥1 × 109 / L, при этом моноциты составляют ≥10% от количества лейкоцитов |
| Не соответствует критериям ВОЗ для BCR-ABL1 + ХМЛ, ПМФ, ИП или ЭТ |
| Дисплазия в 1 или более миелоидных ростках. Если миелодисплазия отсутствует или минимальна, диагноз ХММЛ может быть выставлен, если присутствуют другие критерии |
| Клональная цитогенетическая и молекулярно-генетическая поломка присутствующая в гемопоэтических клетках |
| или |
| Моноцитоз сохраняется в течение по меньшей мере 3 месяцев |
| Все другие причины моноцитоза были исключены |
Уровень лейкоцитов (> 10 × 109 / л), без ответа на терапию
«Предварительные критерии ответа на терапию ИТК»
Нарастающая спленомегалия, без ответа на терапию
Резистентность к первой линии ИТК
Тромбоцитоз (> 1000 × 109 / л), без ответа на терапию
Резистентность к двум последовательным линиям ИТК
Появление 2 или более мутаций в BCR-ABL1 во время терапии ИТК
20% или более базофилов в КМ
10-19% бластных клеток в периферической крови или КМ
Дополнительные хромосомные абберации в клетках Ph + (трисомия 8, изохромосома 17q, трисомия 19), комплексный кариотип или аномалии 3q26.2
Любая новая клональная хромосомная аномалия в клетках Ph +, которая возникает во время терапии
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Анагрелид (Anagrelide) |
| Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid) |
| Бусульфан (Busulfan) |
| Гепарин натрия (Heparin sodium) |
| Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide) |
| Иматиниб (Imatinib) |
| Интерферон альфа (Interferon alfa) |
| Клопидогрел (Clopidogrel) |
| Леналидомид (Lenalidomide) |
| Меркаптопурин (Mercaptopurine) |
| Надропарин кальция (Nadroparin calcium) |
| Руксолитиниб (Ruxolitinib) |
| Тиклопидин (Ticlopidine) |
| Цитарабин (Cytarabine) |
| Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium) |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ 13: для пациентов с установленным диагнозом, лечение и профилактика осложнений может проводиться в амбулаторных условиях.
Определение тактики терапии при ИП:
Цели терапии ИП (УД – D):
· предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;
· контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд);
· сведение к минимуму риска развития острого лейкоза и пост-ИП МФ;
· предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.
Определение тактики терапии при ЭТ:
Цели терапии ЭТ (УД – D):
· предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;
· минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или ОМЛ;
· контроль симптомов интоксикации;
· предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций. Целевой уровень тромбоцитов менее 400 х 109/л.
Методы терапевтического воздействия при ЭТ:
· Профилактика тромботических осложнений:
— ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрель (75 мг/сут), тиклопидин (500-750 мг/сут).
· Циторедуктивная терапия:
— Цитостатики: Гидроксимочевина 10-30 мг/кг/сут;
— Интерферон-альфа 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю;
— Анагрелид 2-10 мг/сут.
· Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).
Определение тактики терапии при ПМФ:
Цели терапии больных ПМФ (УД – D):
1) Контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей и безрецидивной выживаемости.
2) Облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации).
3) Предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.
Терапия ХФ ПМФ, как правило, проводится с помощью лекарственных препаратов в виде циторедуктивной терапии, интерферонотерапии или их сочетанного применения. В бластной фазе лечение может проводиться по программам лечения острых лейкозов с учетом возраста и коморбидности больных.
После подтверждения диагноза и определения прогностической группы ПМФ должна быть определена тактика специальной терапии. Основными факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются следующие:
· группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+);
· наличие и степень выраженности симптомов заболевания;
· возраст больного;
· коморбидность;
· наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК.
Определение тактики терапии при ХММЛ:
1) Лечение больных ХММЛ с агрессивным типом течения проводится либо в виде монотерапии гидроксимочевиной или этопозидом, либо с использованием различных схем полихимиотерапии, применяемых для лечения острых лейкозов.
2) Дополнительное лечение: как при МДС.
3) Трансплантация аллогенных кроветворных клеток: единственный метод обеспечивающий вылечивания, рекомендуется рассмотреть у молодых пациентов, имеющих совместимого по системе HLA донора; результаты аналогичны к резу льтатам лечения МДС.
4) Циторедуктивная терапия: чаще всего гидроксимочевина, прежде всего при МП-ХММЛ.
5) Гипометилирующие препараты: азацитидин при МД-ХММЛ с бластозом в костном мозге ≥10%.
Определение тактики терапии при хроническом нейтрофильном лейкозе:
Лечение больным ХрНЛ длительное время не проводится, хотя при выраженном гиперлейкоцитозе и нарастании размеров печени и селезенки с целью циторедукции может быть использована гидроксимочевина. Вместе с тем, все больные ХрНЛ должны быть под постоянным наблюдением гематолога.
Определение тактики терапии при атипичном хроническом миелолейкозе:
Заболевание характеризуется крайне агрессивным течением. Длительность жизни больных составляет в среднем 11-18 месяцев. При атипичном хроническом миелолейкозе использование препарата Гливек не эффективно. Единственным эффективным методом лечения является аллогенная трансплантация стволовых клеток. Однако и данный метод лечения обеспечивает длительную безрецидивную выживаемость только у 30% пациентов.
Немедикаментозное лечение 19:
· Режим: общеохранительный;
· Диета: стол №15 (общая).
Медикаментозное лечение
Выбор циторедуктивной терапии
· низкий риск тромбозов – циторедуктивная терапия, как правило, не требуется;
· промежуточный риск:
— возраст 60 лет: 1-ая линия гидроксимочевина, 2-ая линия анагрелид и/или ИФН-альфа;
· высокий риск:
— возраст 40 лет: 1-ая линия гидроксимочевина, 2-ая линия анагрелид и/или ИФН-альфа; Сочетанная терапия (гидроксимочевина + анагрелид, гидроксимочевина + ИФН-альфа)
может стать альтернативой в качестве терапии 2-ой линии у пациентов, если при монотерапии развиваются побочные эффекты, не позволяющие прием дозы препарата, адекватной для контроля уровня тромбоцитов.
Гидроксимочевина
Терапевтический эффект гидроксимочевины заключается в снижении тромбоцитоза, профилактике тромботических осложнений. В исследовании РТ-1 показана большая эффективность гидроксимочевины в сравнении с анагрелидом в предотвращении артериальных тромбозов [22]. Определенные опасения вызывает возможный лейкозогенный эффект при длительном применении, в связи с чем гидроксимочевину в первой линии молодым больным с ожидаемой длительной продолжительностью жизни следует назначать с осторожностью.
Рекомендации (УД – B): гидроксимочевина рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте > 60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте > 40 лет. Вторая линия терапии у других категорий больных с промежуточным и высоким риском развития тромбозов.
Гидроксимочевину не следует использовать при беременности или при планировании беременности.
Интерферон-альфа
Лечение препаратами ИФН-альфа является эффективным и безопасным препаратом для лечения. ИФН-альфа не оказывает лейкозогенного или тератогенного действия. Рекомендации (УД – С): ИФН-альфа рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте
| Фармакологическая группа | Международное непатентованное наименование ЛС | Способ применения, доза | Уровень доказательности |
| Лекарственные средства, профилактирующие тромботические осложнения | ацетилсалициловая кислота или | Внутрь, определяется уровнем тромбоцитов (50, 75, 100мг) | А 35 |
или
или
или
или
или
или
или
или
или
подкожно
или
Эноксапарин
При возникновении осложнений лечение проводится в соответствии с клиническим протоколом данного осложнения.
Хирургическое вмешательство нет.
Дальнейшее ведение: согласно клинического протокола по медицинской реабилитации.
Ведение пациентов с ХМПЗ подразумевает за собой длительный динамический контроль. Профилактика тромбозов и тромбоэмболических осложнений, так как основной причиной, приводящей к инвалидизации и снижению продолжительности жизни, при ЭТ является склонность к тромбозам и тромбоэмболиям.
Стратификация риска у больных ЭТ, как и при ИП предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, в основном обусловливающих инвалидизацию и ограничивающих продолжительность жизни больных.
Из-за риска сердечно-сосудистых осложнений, аритмий и кардиомиопатии, все пациенты должны проходить алвновое обследование сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, эхокардиографию).
Индикаторы эффективности лечения [22]
Критерии клиникогематологического ответа при лечении ЭТ:
| Ответ | Критерии ответа | |
| Полный ответ (сохранение ответа в течение 12 недель) | 1 Тромбоциты ≤400 х 109 /л | |
| 2 Нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль) | ||
| 3 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ) | ||
| 4 Лейкоциты ≤10 х 109 /л | ||
| Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев. | ||
| Частичный ответ | Пациенты, кто не соответствует критериям полного ответа | |
| (сохранение ответа в течение 12 недель) | 1 Тромбоциты ≤600 х 109 /л или снижение более 50% от исходного уровня. | |
| Нет ответа | Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа. | |
· нет достоверных рекомендаций по контролю молекулярного ответа (качественный, количественный молекулярный анализ на JAK2V617F).
· исследование костномозгового кроветворения целесообразно проводить только при оценке трансформации в миелофиброз.
Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП [22]:
| Ответ | Критерии ответа при ИП |
| Полный ответ (ответ в течение 12 недель) | 1 Гематокрит |
| 2 Тромбоциты ≤400 х 109 /л | |
| 3 Лейкоциты ≤10 х 109 /л | |
| 4 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ) | |
| 5 Нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль) | |
| Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев. | |
| Частичный ответ (ответ в течение 12 недель) | 1 Гематокрит |
| 2 Ответ по всем другим критериям | |
| Нет ответа | Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа |
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [26]: стационарное лечение показано пациентам с развитием жизнеугрожающих тромботических состояний, которое проводится в соответствии с клиническими протоколами: «Венозные тромбозы и тромбофлебиты, посттромбофлебитический синдром», «Тромбоэмболические осложнения в акушерстве», «Тромбоэмболия легочной артерии», «Эмболия и тромбоз аорты и артерий».
Немедикаментозное лечение:
· Режим: общеохранительный.
· Диета: общая.
Медикаментозное лечение: см. Амбулаторный уровень.
Хирургическое вмешательство:
· Спленэктомия – проводится строго по показаниям:
Показания:
· прогрессирующая спленомегалия с компрессионным синдромом (абдоминальный дискомфорт, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости);
· интоксикация, обусловленная огромной опухолевой массой;
· тяжелые гиперкатаболические симптомы, включая кахексию;
· глубокая анемия, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопения, резистентная к традиционным методам терапии;
· обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва;
· внепеченочная портальная гипертензия с угрозой развития кровотечения из желудка и пищевода.
Противопоказания:
· тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;
· неконтролируемая коагулопатия;
· отсутствие согласия больного.
Дальнейшее ведение: см. Амбулаторный уровень.
Индикаторы эффективности лечения: см. Амбулаторный уровень.
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для плановой госпитализации:
· проведение курсов химиотерапии;
· проведение трепанобиопсии гребня подвздошной кости в случае отсутствия возможности проведения в амбулаторных условиях;
· спленэктомия;
· аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Показания для экстренной госпитализации:
· соматически тяжелый пациент (ECOG≥3). Госпитализация в отделение паллиативной помощи пациентам с массивной симптоматической спленомегалией, с уровнем тромбоцитов >50 х 109/л.
Информация
Источники и литература
Информация
| АЛТ | – | аланинаминотрансфераза |
| АСТ | – | аспартатаминотрансфераза |
| БФ | – | бластная фаза |
| ГСК | – | гемопоэтические стволовые клетки |
| ГЦ | – | герменативный центр |
| ЗНО | – | злокачественное новообразование |
| ИГХ | – | иммунногистохимия |
| ИП | – | истинная полицитемия |
| ИФα | – | интерферлн-альфа |
| ИФА | – | иммунноферментный анализ |
| ИФТ | – | иммуннофенотипирование |
| КП | – | клинический протокол |
| КТ | – | компьютерная томография |
| ЛДГ | – | лактатдегидрогеназа |
| МПЗ | – | миелопролиферативные заболевания |
| МФ | – | миелофиброз |
| МДС | – | миелодиспластический синдром. |
| МКБ | – | международная классификация болезней |
| МОБ | – | минимальная остаточная болезнь |
| ОАК | – | общий анализ крови |
| ОБП | – | органы брюшной полости |
| ПХТ | – | полихимиотерапия |
| ПЦР | – | |
| РКИ | – | рандомизированное клиническое исследование |
| ТКМ | – | трансплантация костного мозга |
| УД | – | уровень доказательности |
| УЗДГ | – | ультразвуковая доплерография |
| УЗИ | – | ультразвуковое исследование |
| ЭКГ | – | электрокардиограмма |
| ЭТ | – | эссенциальная тромбоцитемия. |
| FISH | – | Fluorescence in situ hybridization |
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
1) Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, Руководитель департамента онкологии Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
2) Вильданова Рузаль Фауатовна – гематолог Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
3) Тусипова Адия Айткалиевна – гематолог Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
4) Смагулова Газиза Ажмагиевна – кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени М.Оспанова».
Консультант: Рапильбекова Гульмира Курбановна – доктор медицинских наук, профессор, акушер-гинеколог акушерского отделения №1 Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр материнства и детства».
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты:
Рамазанова Райгуль Мухамбетовна –доктор медицинских наук, заведующая курсом гематологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
Приложение 1
к типовой структуре
Клинического протокола диагностики и лечения
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ (схемы)
1) Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза.
2) Медикаментозное лечение: симптоматическая терапия.
Приложение 2
Программа лечения ХМПЗ во время беременности:
В связи с тем, что все Ph-негативные хМПЗ имеют много общих клинико-морфологических характеристик, принципы ведения беременности и лечебная тактика у данной группы пациенток во многом сходны. На основании анализа данных разработан алгоритм обследования женщин с хМПЗ во время беременности, включающий:
— исследование показателей периферической крови и гемостаза, включающее количество тромбоцитов, их функциональную активность, состояние плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания каждые 2 нед.;
— диагностику АФС (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела), а также исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией, уровня гомоцистеина, в случае если эти исследования не были проведены до беременности;
— УЗИ плода дважды в каждом триместре;
— допплерометрию с исследованием фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока и кровотока в средней мозговой артерии плода (наиболее информативного показателя для определения гипоксии плода) начиная с 22 нед. каждые 4 нед.;
— кардиотокографию плода с 33 нед. беременности (на 33, 36 и 38-й неделях).