Микразим или панкреатин в чем разница

Ферментные препараты: что считать аналогами?

Препаратов для улучшения пищеварения множество, но выбрать оптимальный не так-то просто. Как же сделать осознанный выбор ферментного препарата на основе фактов, отбросив заблуждения?

Препаратов для улучшения пищеварения множество, но выбрать оптимальный не так-то просто. Эту группу лекарственных средств также называют ферментными препаратами, так как в их составе содержатся пищеварительные ферменты для лучшего переваривания пищи. Недостаток собственных ферментов может возникнуть при переедании, нерегулярном питании, употреблении слишком жирной и жареной пищи. Обычно действующее вещество таких препаратов – панкреатин.

Многие могут вспомнить, как еще их бабушки и родители принимали ферменты в виде таблеток розового цвета. Кажется, столько лет мы принимали эти таблетки, что, наверное, они подходят всем. Тем более их качество будто проверено временем и опытом близких людей.

Когда речь идет о простых вещах в нашем быту, действительно, многие старые вещи кажутся более крепкими и надежными. Однако когда мы рассматриваем такую важную область, как здоровье, медицина, здесь важны технологичные решения и научные открытия. Любая помощь организму становится все более аккуратной и точечной. Если прогресс не стоит на месте, зачем использовать устаревшие технологии? Сегодня же никто из нас не пользуется черно-белыми телевизорами.

Как же сделать осознанный выбор ферментного препарата на основе фактов, отбросив заблуждения?

Наш совет:

1. Для тяжести после еды необходимо хотя бы 10 000 единиц липазы извне. Именно поэтому особое внимание стоит уделить ее количеству в препарате.

Липаза – это один из видов пищеварительных ферментов, который переваривает жиры. На упаковке ферментных препаратов нередко можно увидеть цифру (например, 10 000 или 25 000), она обозначает количество единиц липазы. Однако не все препараты имеют одинаковое количество липазы, даже несмотря на одинаковое действующее вещество.

2. Однако содержание липазы не единственный критерий отличия.

В случае с ферментными препаратами ключевым отличием является форма выпуска. В ходе многолетней истории наука пришла к выводу, что форма таблетки не идеальна для выполнения задачи ферментного препарата: она не может следовать физиологическому пути пищи для максимально точного повторения естественного пищеварения.

Задача ферментного препарата – максимально точно повторять естественное пищеварение человека.

Внимание!
Ферментные препараты работают в кишечнике, а не в желудке, как принято думать.

Преимущества Креон ® :

Источник

Как выбрать пробиотики для кишечника: список препаратов

Правильное, сбалансированное содержание белков, жиров и углеводов является ключом к здоровью на долгие годы. Продукты не способны в полной мере обеспечить организм человека всем необходимым. Есть целый перечень лекарств, которые помогают держать себя в хорошей форме и не болеть от легкого дуновения ветра.

Предлагаем список лучших пробиотиков. Перед началом терапии рекомендуется проконсультироваться с врачом, чтобы исключить наличие противопоказаний и правильно рассчитать дозировку.

Полезные свойства

Пробиотики – живые микроорганизмы, которые могут принести пользу человеку. В большинстве случаев это бактерии, но могут быть и другие представители микробов (например, дрожжи). Пробиотики несут пользу для кишечника, нормализуя микрофлору и устраняя дисбактериоз.

Нормы и различные вариации

Пробиотики колонизируют кишечник полезными бактериями, противодействуют патогенной (вредной) флоре, вызывающей запор или диарею, повышают иммунитет.
Основную массу бактерий – пробиотиков можно разделить на 2 вида: лакто- и бифидобактерии. В каждом из них существует значительное количество подвидов. Они оказывают то или иное благотворное влияние на организм человека.

Отклонения от нормы

Чем отличаются пробиотики от пребиотиков?

Могут ли навредить пробиотики?

Пробиотики практически не имеют противопоказания. Не рекомендуется принимать при онкологических заболеваниях, поражении лимфатический и кровеносной системы, ВИЧ. С осторожностью рекомендуется принимать в период беременности и лактации. Маленьким детям допустимо давать только те препараты, которые не имеют возрастных ограничений.

Как выбрать пробиотики для кишечника?

Лучшие пробиотики для восстановления кишечника может посоветовать только врач. Должны быть учтены основные критерии: возраст пациента, состояние организма, характер дисфункций, противопоказания и пр. Самолечение может не дать должного результата и привести к развитию проблем со здоровьем.

В список препаратов включены лучшие пробиотики для восстановления микрофлоры кишечника. Рейтинг основан на эффективности, безопасности и соотношении цена-качество.

№1 – «Нормофлорин-Д» (Бифилюкс, Россия)

Биологически активная добавка разработана на основе лактобактерий и их метаболитов. Используется в комплексном лечении язвы двенадцатиперстной кишки и желудка, при ожирении и метаболическом синдроме. Назначается после антибактериальной терапии для восстановления нарушенного микробиоценоза.

Производитель: Бифилюкс, Россия

№2 – «Бифиформ» (Ferrosan, Дания)

Противодиарейный препарат регулирует равновесие микрофлоры кишечника. Содержит Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium. МИБП-эубиотик назначается при непереносимости лактозы, для восстановления микрофлоры кишечника и для лечения хеликобактерной инфекции в составе комплексной терапии.

Производитель: Ferrosan [Ферросан], Дания

№3 – «Линекс» (Lek d. d., Словения)

Находится в первых рядах списка пробиотиков для кишечника. Основные активные компоненты этого препарата стимулируют изменение рН путем брожения лактозы. Это тормозит развитие патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и создает благоприятные условия для пищеварительных ферментов.

Активные вещества, входящие в «Линекс» устойчивы к антибиотикам. Они оказывают влияние не только на нижние отделы кишечника, но и на верхние (этими свойствами обладают далеко не все пробиотики). Многокомпонентное средство, пригодно практически для всех пациентов, включая детей (даже тех, кто находится на искусственном питании).

Производитель: Lek d. d. [Лек д.д.], Словения

№4 – «Хилак Форте» (Merckle, Германия)

Комбинированный препарат для нормализации кислотности желудка в соответствии с физиологической нормой. Биологически восстанавливает микрофлору кишечника. Таким образом, создает неблагоприятную среду для жизнедеятельности патогенных и условно-патогенных бактерий.

Производитель: Merckle [Меркле], Германия

№5 – «Линекс Форте» (Sandoz, Словения)

Пробиотик регулирует равновесие микрофлоры кишечника. Разработан на основе молочнокислых живых бактерий, которые представляют собой составляющие естественной микрофлору. Широко используется при дисбактериоза, запорах и хеликобактериозе у детей и взрослых.

Производитель: Sandoz [Сандоз], Словения

№6 – «Бифидумбактерин» (Ланафарм, Россия)

Лучший пробиотик для восстановления микрофлоры, который устойчив ко многим лекарственным средствам и антибиотикам. «Бифидумбактерин» является антагонистом достаточно широкого спектра болезнетворных и условно болезнетворных микроорганизмов. Выпускается в форме ректальных суппозиториев и капсул.

Эффективность препарата обусловлена сильной концентрацией бифидобактерий. Быстро нормализует микрофлору кишечника, которая, будучи естественной, накапливает токсические вещества (как поступающие в организм извне, так и находящиеся в нем) и разлагает их на нетоксичные компоненты. Нельзя давать детям, страдающим непереносимостью молочных продуктов.

Производитель: Ланафарм, Россия

№7 – «Бак-Сет Форте» (Probiotics International, Великобритания)

Мульти-пробиотик нового поколения, который включает в состав 14 видов пробиотических живых бактерий. Они дополняют действие друг друга, устраняя проблемы с пищеварением у детей от 3-х летнего возраста и у взрослых. Усовершенствованная микрокапсулированная технология способствует сохранению полезных свойств бактерий на протяжении всего срока хранения препарата.

Производитель: Probiotics International [Пробиотикс Интернейшенал], Великобритания

№8 – «Бифиформ Баланс» (Pfizer, Россия)

Один из лучших пробиотиков для восстановления микрофлоры кишечника. разработан на основе лакто- и бифидобактерий. Биологически активная добавка к пище назначается для лечения дисбактериоза различной этиологии и поддерживает микрофлору кишечника. Способствует коррекции функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта.

Производитель: Pfizer [Пфайзер], Россия

№9 – «Флорин Форте» (Партнер, Россия)

Лакто- и бифидобактерии, входящие в состав, принимают участие в процессах синтеза аскорбиновой кислоты, калия, витаминов группы В. В результате повышается устойчивость к агрессивным воздействиям окружающей среды. Также действующие компоненты участвуют в обменных процессах желчных кислот и пигментов. В их присутствии происходит синтез веществ, оказывающих антибактериальное действие. Также препарат повышает иммунную-реактивность человеческого организма.

Производитель: Партнер, Россия

№10 – «Бактериофаг» (Микроген НПО, Россия)

Стафилококковый раствор входит в список лучших пробиотиков для кишечника для взрослых и детей. Используется преимущественно в составе комплексной терапии с антибактериальными препаратами и другими лекарственными средствами.

Производитель: Микроген НПО, Россия

№11 – «Секстафаг» (Микроген НПО, Россия)

Завершает список препаратов пробиотиков для кишечника. Иммунобиологический препарат специфически лизирует бактерии стрептококков и стафилококков, протеи, кишечной и синегнойной палочки. Назначается при энтеральных и гнойно-воспалительных заболеваниях. При необходимости может быть использован в составе комплексной терапии.

Производитель: Микроген НПО, Россия

Пробиотические средства нормализуют процессы пищеварения, активируя перистальтику кишечника и восстанавливая микрофлору. Препараты способствуют синтезу полиаминов, укрепляют клеточный цитоскелет и регенерируют кишечный эпителий, повышая защитные функции организма. Они не только уменьшают газообразование, н и тормозят рост вредоносных микроорганизмов.

Какие пробиотики принимать в том или ином случае может посоветовать врач. Специалист отталкивается от показаний и общего состояния организма пациента, исключая развитие передозировки или побочных реакций.

Источник

Микразим капсулы : инструкция по применению

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 2 прозрачный корпус с коричневой крышкой (для дозировки 10000 ЕД) и № 0е1 прозрачный корпус с темно-оранжевой крышкой (для дозировки 25000 ЕД).

Состав

* — в пересчете на номинальную липолитическую активность.

Вспомогательные вещества, входящие в состав кишечнорастворимой оболочки пеллет:

Пищеварительное ферментное средство. Код ATX: А09АА02.

Ферментативная активность панкреатина проявляете максимально через 30-40 мин. после приема пищи внутрь.

После взаимодействия с субстратами протеаза, липаза и амилаза в нижних отделах кишечника теряют активность и вместе с кишечным содержимым выводятся из организма. Фармакокинетика. Препарат не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и действует местно.

Показания к применению

Нарушения экзокринной функции поджелудочной железы, сопровождающиеся нарушением пищеварения.

Способ применения и дозы

Доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от возраста пациента, тяжести экзокринной недостаточности поджелудочной железы, состава диеты.

Капсулы следует принимать во время или сразу после каждого приема пищи, проглатывать целиком, не разжевывать и запивать достаточным количеством жидкости.

При затрудненном глотании и для детей капсулу можно раскрыть и добавить содержимое капсул (пеллеты) к мягкой пище, которая не требует разжевывания (например, яблочное 2/6 пюре, йогурт, фруктовые соки) и имеет кислый вкус (pH

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость панкреатина или отдельных компонентов препарата.

Передозировка

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Меры предосторожности

Применение во время беременности и в период лактации

Клинические данные о терапии беременных женщин препаратами ферментов поджелудочной железы отсутствуют, поэтому препарат следует назначать беременным женщинам и кормящим матерям только в том случае, если ожидаемый эффект от терапии превосходит возможные риски. Исследования на животных показали отсутствие признаков всасывания ферментов поджелудочной железы свиного происхождения. Таким образом, возможность токсического влияния на репродукцию и развитие плода не ожидается.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций Отсутствуют сообщения о каком-либо влиянии препарата на способность к вождению автомобиля и к управлению машинами и механизмами.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

При одновременном применении панкреатина с препаратами железа возможно снижение всасывания последнего. Прием лекарственных препаратов, содержащих панкреатин, может повлечь ухудшение всасывания фолиевой кислоты, вследствие чего может потребоваться дополнительный прием фолиевой кислоты. Действие сахароснижающих препаратов акарбозы и миглитола может снижаться при одновременном приеме с панкреатином.

Контролируемые клинические исследования препарата не проводились. Однако имеются данные ряда проведенных пострегистрационных клинических исследований эффективности и безопасности препарата Микразим® у взрослых и детей, которые свидетельствуют о хорошей переносимости и высокой эффективности препарата в качестве средства ферментной заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (у пациентов с хроническим панкреатитом, хроническим гастритом с пониженной секреторной функцией желудка, функциональной диспепсией, муковисцидозом).

Дети и взрослые, длительное время получающие терапию панкреатином в значительных дозах, должны наблюдаться у специалиста. В качестве меры предосторожности, при появлении необычных симптомов необходимо медицинское обследование для исключения фиброзирующей колонопатии, особенно у пациентов, которые принимают препарат в дозе более 10000 липазных единиц на кг в сутки.

Основными причинами неэффективности ферментной терапии являются: инактивация ферментов в двенадцатиперстной кишке в результате закисления ее содержимого; сопутствующие заболевания тонкой кишки (глистные инвазии, дисбиоз); невыполнение пациентами рекомендованного режима лечения; использование ферментов, утративших свою активность.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте, при температуре не выше 25 °C.

Источник

Современные препараты панкреатина в клинической практике

И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ

Полиферментные препараты – это комбинированные многокомпонентные лекарственные средства, преимущественно животного происхождения, основным действующим субстратом которых является панкреатин в чистом виде или в комбинации с дополнительными компонентами (желчными кислотами, гемицеллюлозой, симетиконом, адсорбентами и др.).
В настоящее время фармакологический рынок чрезвычайно насыщен различными по составу и клиническим эффектам полиферментными препаратами, что определяет необходимость выделить несколько их разновидностей:

1. Таблетированные препараты панкреатина или пищеварительные ферменты растительного происхождения.
2. Препараты панкреатина с включением компонентов желчи.
3. Препараты панкреатина или пищеварительные ферменты растительного происхождения, содержащие адсорбенты, симетикон, гемицеллюлазу и т. д.
4. Капсулы, содержащие микросферы/микротаблетки панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой.

Главными или «академическими» показаниями к назначению панкреатических ферментов являются:

• коррекция экзокринной панкреатической недостаточности;
• купирование боли у больных хроническим панкреатитом (ХП);
• нарушение полостного пищеварения любой этиологии.

Подобные показания можно встретить в инструкциях большинства применяемых в настоящее время препаратов пищеварительных ферментов. Однако, как мы видим, состав ферментных препаратов существенно отличается, не говоря уже о дозах содержащихся в них ферментов, в то время как показания являются в той или иной степени общими. Какой же препарат выбрать практическому врачу?
Актуальность проблемы подкрепляется чрезвычайной распространённостью нарушений процесса пищеварения различной степени выраженности, которые встречаются практически при всех заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Таким образом, с симптоматической целью панкреатические ферменты могут применяться при персистировании большинства гастроинтестинальных симптомов, в том числе и у здоровых лиц при переедании, «погрешностях» в питании. Однако наиболее актуальным вопросом современной гастроэнтерологии является ХП, поскольку:

• заболеваемость ХП колеблется в пределах 49,5–73,4 случаев на 100 тыс населения в год;
• за последние 30 лет отмечено двукратное увеличение числа больных острым и хроническим панкреатитом в мире;
• летальность достигает 11,9 %.

Синдром внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ) обусловлен уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ в результате её атрофии, фиброза, неоплазии, либо нарушением оттока панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку (ДПК) в силу блока выводных протоков ПЖ конкрементом, опухолью, густым и вязким секретом. Кроме того, выделяют так называемую вторичную панкреатическую недостаточность, когда панкреатические ферменты не активируются, либо инактивируются в кишечнике.
ПЖ обладает огромной резервной возможностью секреции ферментов, поскольку в физиологических условиях она продуцирует около двух литров панкреатического сока в сутки, содержащего в 10 раз больше ферментов и зимогенов, чем требуется для нормального переваривания пищи (физиологическая гиперсекреция). Значит, для развития синдрома мальабсорбции секреторная возможность должна снизиться существенно, примерно до уровня 5–10 % от величины физиологической гиперсекреции.
На первый взгляд, лечение синдрома мальабсорбции, возникающего у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, кажется достаточно простым. Действительно, банальный пероральный приём экзогенных панкреатических ферментов с заместительной целью должен быть весьма эффективным. Однако полная коррекция клинических проявлений панкреатической недостаточности достигается не так часто, что связано с множеством различных факторов, анализ которых мы представим ниже.
У больных ХП по мере увеличения длительности заболевания секреция ферментов всё более уменьшается, причём дефицит липазы выражен в большей степени и развивается раньше, чем дефицит трипсина. Это может быть объяснено следующим:

1. Липаза по сравнению с амилазой и протеазами в большей степени подвергается инактивации протеолитическим гидролизом.
2. Недостаточность панкреатических протеаз может быть компенсирована кишечными протеазами и пептидазами, панкреатической амилазы – амилазами слюны и кишечника. Компенсаторные возможности слюнной и желудочной липазы относительно других панкреатических ферментов значительно ниже и не могут предотвратить появление стеатореи.
3. При экзокринной недостаточности ПЖ, наряду со снижением синтеза панкреатических ферментов, наблюдается снижение секреции бикарбонатов, что приводит к прогрессирующему падению рН в ДПК. При рН ниже 5,0 липаза разрушается быстрее, чем другие ферменты. Кроме того, при снижении интрадуоденального рН происходит снижение преципитации желчных кислот, нарушается формирование мицелл, вследствие чего дополнительно нарушается всасывание жиров.

В целом, клиническая манифестация экзокринной недостаточности ПЖ зависит от ряда вторичных факторов, включающих особенности гастроинтестинальной моторики, желудочной, билиарной и тонкокишечной секреции, абсорбции, секреции гормонов и последствий абдоминальной хирургии (состояние после резекции желудка и гастрэктомии, холецистэктомии, билиодигестивного шунтирования и др.). Коррекция вышеуказанных нарушений в ряде случаев может не только способствовать уменьшению проявлений внешнесекреторной панкреатической недостаточности, но и полному её купированию. Поэтому многие авторы и предпочитают разделение экзокринной недостаточности ПЖ на первичную и вторичную. Следует отметить, что у больных ХП вторичная панкреатическая недостаточность может развиться как на фоне сохранной экзокринной функции ПЖ, так и на фоне первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно усугубляя её.
На наш взгляд наиболее универсальными средствами, нормализующими пищеварение при синдромах мальдигестии и мальабсорбции, являются препараты панкреатина, не оказывающие влияния на функцию желудка, печени, моторику билиарной системы и кишечника. Эти ферменты обеспечивают достаточный спектр пищеварительной активности и способствуют купированию таких клинических признаков как тошнота, урчание в животе, метеоризм, стеато-, креато- и амилорея. Входящая в полиферментный комплекс амилаза расщепляет преимущественно внеклеточные полисахариды до простых сахаров – сахарозы и мальтозы, практически не участвуя в гидролизе растительной клетчатки. Протеазы в препаратах панкреатина преимущественно представлены химотрипсином и трипсином. Липаза участвует в гидролизе нейтрального жира.
Комбинированные препараты наряду с панкреатином содержат желчные кислоты, гемицеллюлазу, симетикон, растительные желчегонные и др. Введение в препарат желчных кислот существенно изменяет его действие на функцию пищеварительных желез и моторику желудочно-кишечного тракта. Увеличивается панкреатическая секреция и холерез, стимулируется моторика кишечника и желчного пузыря. В условиях микробной контаминации кишечника происходит их деконъюгация, что в некоторых случаях способствует развитию осмотической и секреторной диареи. Необходимо помнить, что ферментные препараты, содержащие желчные кислоты противопоказаны больным с отёчными и болевыми формами ХП, поскольку они увеличивают секрецию ПЖ, стимулируют перистальтику кишечника и моторику желчного пузыря, увеличивают внутрикишечное осмотическое давление и, следовательно, болевой абдоминальный синдром.
Основная цель заместительной терапии панкреатическими ферментами заключается в обеспечении достаточной активности липазы в ДПК. Известно, что воздействие соляной кислоты на панкреатические ферменты приводит к разрушению до 90 % их количества, поэтому путём преодоления кислотного желудочного барьера явилось создание галенических форм полиферментных препаратов в кислотоустойчивой оболочке, использование которых значительно увеличивает всасывание жиров по сравнению с сопоставимой дозой панкреатина без оболочки [1].
Если постпрандиальный рН в желудке зависит как от индивидуальных особенностей секреции, так и от количества пищи и времени её нахождения в желудке, то интрадуоденальный рН зависит от остаточной секреции бикарбонатов ПЖ, секреции бикарбонатов тонкой кишкой, от разведения объёмом, а также от количества соляной и желчных кислот. Использование кислотоустойчивых форм панкреатических ферментов ставит два существенных условия – интрагастральный рН не должен превышать 5, так как в этом случае ферменты будут освобождаться от энтеросолюбильной оболочки уже в желудке, а интрадуоденальный рН должен быть не ниже 5,5 для адекватного высвобождения ферментов в ДПК.
Важнейшим фактором, затрудняющим проведение эффективной заместительной ферментной терапии, является асинхронный гастродуоденальный транспорт ферментных препаратов и пищевого комка, что наблюдается при нарушениях пассажа (стеноз привратника, состояние после ваготомии и т. д.), а также при применении ферментных препаратов сравнительно большого размера.
Большинство ферментных препаратов выпускается в виде драже или таблеток в кишечнорастворимых оболочках, что защищает ферменты от высвобождения в желудке и разрушения соляной кислотой желудочного сока. Размер большинства таблеток или драже составляет 10 мм и более. Тем не менее, известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твёрдые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм при оптимальном размере 1,4 мм [2]. Более крупные частицы, в частности ферментные препараты в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в ДПК. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения. Если таблетка или драже длительное время находятся в желудке, энтеросолюбильная оболочка разрушается, а находящиеся внутри ферменты инактивируются.
Поскольку максимальное физиологическое постпрандиальное поступление панкреатической липазы составляет приблизительно 140 000 ЕД/час в течение 4–6 часов после еды [3], а мальабсорбция не развивается, если в двенадцатиперстную кишку попадает более 5 % от нормальной максимальной продукции фермента, то для коррекции стеатореи необходимо обеспечить поступление около 28–42 000 ЕД липазы в течение 4–6 часов постпрандиального периода. В настоящее время имеется большое количество различных полиферментных препаратов, содержание липазы в которых достаточно сильно варьирует (в пределах 0–40 000). Соответственно для коррекции стеатореи необходимо использовать препараты только с высоким содержанием липазы. Однако на практике наиболее часто применяемыми оказываются «коммерчески доступные» препараты с содержанием липазы в одной таблетке (драже) в пределах 3 500–6 000 ЕД. Соответственно минимально эффективной разовой дозой для коррекции стеатореи будет приём, по крайней мере, 5–8 драже или таблеток. Однако данные относительные расчёты, несмотря на свою показательность, не учитывают того факта, что большая часть применяемой липазы в таких таблетках может быть инактивирована либо не активирована ввиду неполноценной фармакокинетики препарата и невозможности одновременного пассажа с химусом. В этом случае следует говорить не о 5–8 таблетках, а скорее – о 20–30 на приём пищи, что невозможно по психологическим причинам. Таким образом, становится понятно, почему традиционно используемое меньшее количество экзогенно принимаемых ферментов если и уменьшает стеаторею, то практически никогда не ликвидирует её.
Итак, для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адекватного пассажа из желудка в ДПК были созданы ферментные препараты панкреатина нового поколения в виде микротаблеток (Эрмиталь), диаметр которых не превышает 1,8 мм. Препарат покрыт энтеросолюбильной оболочкой и заключен в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микротаблетки смешиваются с пищей и постепенно поступают в ДПК. При рН дуоденального содержимого выше 5 оболочки растворяются, и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка.
Таким образом, микротаблетированные препараты можно отнести к самым современным полиферментным препаратам для заместительной ферментной терапии, в том числе отвечающим современным требованиям к данным препаратам, сформулированным на основании экспериментальных, теоретических, биохимических и клинических работ [4–6]:

• препараты должны быть животного, преимущественно свиного происхождения;
• содержание достаточного количества ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости ДПК (содержание липазы на один приём пищи до 36 000 ЕД);
• наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком;
• равномерное и быстрое перемешивание с пищей;
• одновременный пассаж ферментов с пищей через привратник в ДПК;
• быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;
• отсутствие желчных кислот в составе препарата;
• безопасность, отсутствие токсичности.

• наличие имитирующей панкреатогенную мальабсорбцию или сопутствующей ХП патологии, утяжеляющей экзокринную панкреатическую недостаточность и требующей специфического лечения (глютеновая энтеропатия, воспалительные заболевания кишечника, тиреотоксикоз, глистные инвазии, амебиаз, лямблиоз и т. д.);
• назначение таблетированных препаратов панкреатина в энтеросолюбильной оболочке (асинхронный гастродуоденальный транспорт);
• назначение желчесодержащих препаратов, усиливающих перистальтику и вызывающих осмотическую диарею;
• назначение неадекватно низких доз ферментов (в т. ч. микрокапсулированных) для снижения общей стоимости лечения;
• нарушение комплаенса (нарушения в диете, произвольное изменение доз, времени и кратности приёма полиферментных препаратов);

• недоучёт возможных механизмов, приводящих к вторичной панкреатической недостаточности (ацидификация ДПК, синдром избыточного бактериального роста, постгастрорезекционные расстройства и т. д.).

Действительно, у пациентов с ХП часто встречается синдром избыточного бактериального роста, снижающий эффективность заместительной полиферментной терапии [9]. Поэтому для наиболее адекватной терапии экзокринной недостаточности необходимо обязательное включение в состав лечебного комплекса препаратов, устраняющих нарушения микробиоценоза кишечника [10].
Таким образом, лечение экзокринной панкреатической недостаточности остаётся сложной задачей, требует комплексного подхода; при выборе схемы консервативного лечения необходим индивидуальный подход в каждом отдельно взятом случае с учётом степени экзокринной и трофологической недостаточности, выраженности болевого абдоминального синдрома и эндокринных расстройств. Разработанные в последние годы галенические формы ферментных препаратов, существенно улучшающие смешивание и сегрегацию протеаз и липазы непосредственно к их субстратам, значительно повышают качество заместительной терапии при панкреатической недостаточности. Применение таблетированных полиферментных препаратов, покрытых оболочкой, защищающей препарат от соляной кислоты в желудке практически бесполезно; только препараты последних поколений, содержащие минимикросферы панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, достоверно и дозозависимо уменьшают стеаторею.
Болевой абдоминальный синдром при ХП является наиболее типичным и часто регистрируемым проявлением этого заболевания, а купирование боли является важнейшей задачей лечения больных. В США и ряде стран Западной Европы препаратами первой линии для купирования панкреатической боли являются ненаркотические анальгетики. При этом, у многих больных эффективное подавление боли анальгетиками возможно лишь в максимально допустимых суточных дозах. Открытие механизма регуляции релизинг-пептидами панкреатической секреции по принципу отрицательной обратной связи привело к обоснованному включению препаратов панкреатина в схему комплексной терапии болевых панкреатитов. Однако имеющиеся в настоящее время литературные данные и экспертные мнения, посвящённые этому вопросу, весьма разрозненны и неоднозначны.
Начиная с 70-х годов прошлого века, было проведено несколько экспериментальных исследований, предполагающих, что внутрипросветное действие панкреатических протеаз играет важную роль в регулировании панкреатической секреции [11, 12]. Основная концепция обратной регуляции панкреатической секреции, опиралась, прежде всего, на результаты исследований на экспериментальных животных (крысах), в которых было показано, что эвакуация панкреатического секрета из ДПК стимулирует экспрессию холецистокинина (ХК) и секрецию панкреатических ферментов. С другой стороны, внутридуоденальное введение трипсина или химотрипсина ингибировало экспрессию ХК и панкреатическую секрецию ферментов.
Позже было доказано, что увеличение уровня ХК в плазме крови и усиление панкреатической секреции после удаления панкреатического сока из ДПК, обусловлено трипсин-чувствительным субстратом, секретируемым проксимальными отделами кишечника и названным впоследствии холецистокинин-релизинг фактор. В присутствии трипсина ХК-релизинг фактор, являясь пептидом, разрушается и, таким образом, инактивируется. Белок пищи в тонком кишечнике связывает трипсин, условно конкурируя с ХК-релизинг фактором за фермент, и только излишек трипсина может инактивировать ХК релизинг фактор. Увеличение концентрации ХК релизинг фактора в просвете тонкой кишки вызывает экспрессию ХК, стимулирующего, в свою очередь, панкреатическую секрецию (рис. 1).
Аналогичный механизм обратной связи у человека был впервые описан ещё в 1977 году [13]. Действительно, в дальнейшем, несколько групп исследователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина или химотрипсина ингибируют секрецию ферментов ПЖ [14–17]. Таким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция панкреатических ферментов при внешнесекреторной недостаточности может приводить к гиперстимуляции ПЖ высокими уровнями ХК в плазме крови и, следовательно, к появлению или усугублению болевого абдоминального синдрома.
Открытие механизма отрицательной обратной связи позволило G. Isakson и I. Ihse ещё в начале 80-х годов обосновать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи [18] (рис. 2). Авторы по данным проведённого двойного слепого плацебо контролируемого перекрёстного исследования сообщили, что на фоне приёма таблеток безоболочечного панкреатина у больных ХП происходит снижение выраженности болевого абдоминального синдрома на 30 % и уменьшение числа болевых приступов у большинства больных [18]. Однако данный подход оказался эффективным только у пациентов с умеренной панкреатической недостаточностью.
J. Slaff и соавт. в рамках двойного слепого плацебо контролируемого перекрёстного исследования наблюдали 20 пациентов с болевой формой ХП [17]. Уменьшение выраженности болевого абдоминального синдрома на фоне приёма полиферментных препаратов наблюдалось у девяти пациентов с лёгкой и умеренно выраженной экзокринной недостаточностью ПЖ, в то время как аналогичный эффект отмечен только у 2 из 11 больных ХП с тяжёлой внешнесекреторной недостаточностью ПЖ.
В двух вышеприведённых исследованиях большинство больных, ответивших на лечение ферментами, были женщинами с идиопатическим ХП, тогда как резистентными оказались преимущественно мужчины с алкогольным ХП. Как известно, алкогольный ХП в отличие от других этиологических форм панкреатита (за исключением наследственного), сопровождается образованием в протоковой системе ПЖ белковых пробок (на ранней стадии) и конкрементов (на поздней стадии). Выраженный вирсунголитиаз сопровождается дилатацией протоковой системы ПЖ и интенсивной панкреатической болью. Купировать болевой синдром у таких больных при монотерапии ферментами невозможно, что объясняет факт эффективности панкреатина преимущественно у женщин.
Хороший эффект при назначении ферментов у больных болевой формой ХП в рамках контролируемого исследования был также показан D. Ramo и соавт. [20]. В целом, результаты приведённых выше трёх двойных слепых исследований оказались весьма позитивными, хороший результат применения полиферментных препаратов у больных болевой формой ХП достигнут в 73 % случаев (у 36 из 49 наблюдаемых пациентов) [17, 18–20]. Необходимо отметить, что во всех приведённых выше исследованиях применялся панкреатин без кислотозащитной оболочки (котазим, виоказа).
В двойном слепом 4-недельном перекрёстном плацебо-контролируемом исследовании пероральное назначение двух капсул панкреазы (энтеросолюбильные микротаблетки) с каждым приёмом пищи лишь незначительно уменьшало выраженность болевого абдоминального синдрома у больных ХП по сравнению с эффектом плацебо [21]. В другом мультицентровом 2-недельном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что приём полиферментных препаратов в кишечнорастворимой оболочке во время еды не влияет на выраженность болевого абдоминального синдрома у больных ХП [22]. В 4-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании применялись кишечнорастворимые микротаблетки, активирующиеся при более низких значениях pH (> 5), чем ранее использованные микросферы (pH > 6). Авторам удалось доказать, что изменение фармакокинетики препарата привело к достижению высокого уровня трипсина в ДПК, хотя достоверной динамики купирования панкреатической боли авторами отмечено не было [23]. В то же время, нельзя не отметить тот факт, что в когорты больных в вышеприведенных исследованиях [21–23] было включено небольшое число женщин, которые в предшествующих контролируемых исследованиях в наибольшей степени отвечали на терапию ферментными препаратами. Кроме того, подавляющее число включенных в эти исследования пациентов было с алкогольным ХП, для которого характерен интенсивный болевой абдоминальный синдром, имеющий другие патомеханизмы боли (вирсунголитиаз, псевдокисты и т. п.). Таким образом, наиболее важным выводом, следующим из анализа проведённых контролируемых исследований, можно назвать факт возможности достижения высоких концентраций протеаз в просвете ДПК при использовании кишечнорастворимых микротаблеток, активирующихся при относительно более низких значениях pH (> 5).
Итак, в последнее время укрепилось мнение, что для купирования боли у больных ХП рекомендовано применять таблетированные препараты панкреатина, не имеющие кислотозащитной оболочки, которые начинают активироваться в желудке и верхних отделах ДПК (котазим, виоказа) [17, 18, 21–23]. Для защиты панкреатина от соляной кислоты эти препараты необходимо принимать с блокаторами желудочной секреции. При этом следует отметить, что неэнтеросолюбильные таблетированные препараты панкреатина не представлены на фармакологическом рынке в России и поэтому недоступны, а блокаторы желудочной секреции, особенно ингибиторы протонной помпы, эффективно уменьшают болевой абдоминальный синдром при ХП за счёт блокирования альтернативного механизма стимуляции панкреатической секреции (уменьшение секреторного напряжения ПЖ за счёт редукции ацидификации ДПК) [24].
Таким образом, если исходить из позиций доказательной медицины, то практикующие врачи в России оказываются перед серьёзным выбором – назначать таблетированные энтеросолюбильные препараты панкреатина, эффективность которых вообще не доказана в контролируемых исследованиях, или назначать микрокапсулированные (микротаблетированные) современные полиферментные препараты, эффективность которых в контролируемых исследованиях была неоднозначной, что в определённой мере объясняется особенностями дизайна.
Если опираться на экспериментальные исследования, показавшие зависимость размера частиц от скорости их эвакуации из желудка, особенно одновременно с пищей, то становится понятно – крупные таблетки (больше 2–3 мм в диаметре) через пилорический канал проходят достаточно медленно. Большая часть из них разрушается и только в виде фрагментов проходит в ДПК. Энтеросолюбильная оболочка, покрывающая таблетки крупного размера, ещё больше задерживает нахождение таблеток в желудке, поскольку фрагментирование таблеток возможно только при рН выше 5, а чаще 6. В этих условиях говорить об одновременной эвакуации таблеток и пищи вообще не приходится; задержка таблеток в желудке, позднее их фрагментирование способствуют инактивации компонентов препарата, достигающей 80 %.
Таким образом, отсутствие безоболочечных препаратов панкреатина в России, отсутствие доказательной базы эффективности таблетированных энтеросолюбильных препаратов в купировании боли при ХП, отсутствие целесообразности их применения с учётом особенностей физиологии человека ставят перед практикующим врачом серьёзный вопрос – что назначать больным с панкреатическими болями? Другой, закономерно возникающий вопрос, логично исходящий из уст врача-практика – как можно говорить о неэффективности и нецелесообразности использования таблеток панкреатина, если мы в практической работе видим эффект?
Ответ на первый вопрос напрашивается сам собой – если мы ориентируемся в XXI веке на доказательную медицину, то мы обязаны использовать препараты, показавшие хотя бы частичную эффективность в контролируемых исследованиях – т. е. ферментные препараты 4 поколения (микротаблетки, микросферы), поскольку неэнтеросолюбильные таблетированые препараты в России не доступны. При этом мы должны использовать препараты, оболочка которых начинает растворяться при более кислых значениях рН (около 5), что позволяет осуществляться ранней активации трипсина в проксимальных отделах ДПК и инактивации релизинг-пептидов. Другим требованием к выбору препарата может служить высокое содержание протеаз в препарате.
Что касается второго вопроса, то личный опыт врача является слабым аргументом по сравнению с контролируемыми исследованиями (5 и 2 уровни доказательной медицины соответственно). Кроме того, традиционное ведение таких больных в России включает дополнительное использование миотропных спазмолитиков, антисекреторных, обезболивающих и др. препаратов. Больных, страдающих болевой формой панкреатита и получающих монотерапию ферментами, практически нет. Как можно оценить эффект таблеток панкреатина при комплексном лечении?
Безусловно, мы имеем определённое количество простых сравнительных и описательных исследований, неспособных конкурировать по уровню доказательности, показывающих эффективность энтеросолюбильных таблеток купировать боль. С позиций физиологии пищеварения и фармакокинетики энтеросолюбильных таблеток эти препараты в результате длительного нахождения в желудке с частичной (до 80 %) инактивацией активных компонентов попадают в ДПК во внепищеварительную фазу. Там трипсин способен разрушать релизинг-пептиды и уменьшать межпищеварительную секрецию ПЖ. На постпрандиальное усиление секреторного напряжения ПЖ и классическое усиление болей после приёма пищи у больных ХП таблетки панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, повлиять не могут. Длительность нахождения таблеток, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, в желудке не известна. Возможно, период их фрагментации и эвакуации у ряда больных, придерживающихся рекомендаций частого дробного питания, примерно равен промежуткам между приёмами пищи. Другими словами, панкреатин из таблеток, принятых во время завтрака, попадает в ДПК только перед полдником. Данная гипотеза пока не имеет доказательной базы, однако косвенные подтверждения всё же есть.
Так, в недавнем исследовании применялся микрокапсулированный панкреатин за 20 минут до еды (а не во время еды!) с хорошим эффектом в отношении купирования боли по сравнению с традиционным приёмом [25]. Исходя из патофизиологии ХП и фармакокинетики препарата, разрушение энтеросолюбильной оболочки которого происходит при рН 6, панкреатин, принимаемый до еды, частично успевает попасть в проксимальные отделы ДПК до начала постпрандиального кислотного сброса, т. е. в близкие с нейтральными значения рН. Это способствует разрушению энтеросолюбильных оболочек минимикросфер, активации трипсина в прокисмальной части ДПК и разрушению релизинг-пептидов.
Учитывая вышеизложенное, несколько удивляет недостаточное внимание к препарату Эрмиталь 25 000, характеризующегося рядом важнейших преимуществ над всеми, имеющимися на российском рынке, полиферментными препаратами:

• наиболее низкий пороговый уровень рН, приводящий к раскрытию энтеросолюбильных оболочек микротаблеток и обеспечивающий раннюю активацию трипсина (в терминальном отделе ДПК);
• наиболее высокое содержание протеаз (1 250 ЕД).

Действительно, оптимум рН для высвобождения ферментов у препарата Креон составляет 6,0; для препарата Эрмиталь – 5,0 [19], что, по всей видимости, обусловлено различными свойствами энтеросолюбильных оболочек микросфер и микротаблеток. Приём препарата Эрмиталь приводит к ранней активации протеаз в начальном отделе ДПК, которых препарат и так содержит большее количество. Таким образом, использование препарата Эрмиталь может быть более прогнозируемо ввиду большего диапазона рН, в пределах которого отмечается высокая активность препарата и большего содержания протеаз.
Исследования последних лет показали высокую эффективность энтеросолюбильных препаратов панкреатина с высоким содержанием протеаз в лечении болевого абдоминального синдрома при ХП. Так, по данным В.Т. Ивашкина и соавт., приём микротаблетированного панкреатина в энтеросолюбильной оболочке у больных ХП привёл к достоверному купированию болевого абдоминального синдрома, причём степень уменьшения боли по результатам проведённого факторного анализа достоверно зависела от степени подавления экзокринной функции ПЖ [26]. Это объясняется авторами следующим. Во-первых, генез абдоминальной боли в определённой степени обусловлен наличием дискинетических нарушений кишечника и метеоризмом, вызванных вторичными расстройствами всасывания. Во-вторых, достоверное снижение уровня эластазы кала на фоне терапии с использованием энтеросолюбильной формы панкреатина даёт все основания считать, что, по крайней мере, отчасти противоболевой эффект панкреатина был связан с подавлением панкреатической секреции [26].
В заключение необходимо отметить, что перспективными являются долгосрочные сравнительные исследования, посвящённые применению различных ферментных препаратов в группах больных ХП, чётко рандомизированных по этиологическому фактору, полу, тяжести течения и степени экзокринной недостаточности ПЖ. Однако отсутствие подобных исследований, по всей видимости, обусловлено тем, что длительная терапия только полиферментными препаратами у больных ХП с наличием болевого абдоминального синдрома невозможна по клиническим и этическим соображениям. На наш взгляд длительное время сохраняющийся болевой абдоминальный синдром при ХП в отсутствии показаний к хирургическому или эндоскопическому лечению является показанием к использованию комбинированной терапии. Эта точка зрения базируется как на определённой малоэффективности монотерапии любыми препаратами, так и на факте многокомпонентного патомеханизма абдоминальной боли при ХП. Только одновременное воздействие сразу на несколько звеньев патогенеза может привести к успеху.
Применение более современных препаратов, сочетающих в себе кислотоустойчивость, быстрый и одновременный с химусом пилоро-дуоденальный транзит, быструю активацию, высокое содержание протеаз является залогом успешного лечения и улучшения качества жизни больных. Дополнительным аргументом в пользу применения препарата Эрмиталь при панкреатической боли следует привести следующее. Подавляющее большинство больных ХП, страдающих от болевого абдоминального синдрома имеют первичную или вторичную экзокринную панкреатическую недостаточность, требующую проведения заместительной ферментной терапии. Всеми проведёнными исследованиями, опубликованными до настоящего времени, доказано, что наибольшей эффективностью при лечении панкреатической недостаточности характеризуются только препараты 4 поколения, что в значительной степени определяет целесообразность использования данного препарата для купирования двух важнейших синдромов ХП – экзокринной панкреатической недостаточности и болевого абдоминального синдрома.

Литература
1. Lankisch P.G., Buchler M., Mossner J. A primer of pancreatitis. Berlin: Springer-Verlag, 1997.
2. Meyer J.H., Elashoff J., Porter-Fink V. et al. Human postprandial gastric empting of 1-3 millimeter spheres // Gastroenterology. 1988; 94: 1315–1325.
3. DiMagno E.P., Go V.L.W., Summerskill W.H.J. Relationship between pancreatic enzyme output and malabsorption in severe pancreatic insufficiency // N. Engl. J. Med. 1973; 288: 813–815.
4. Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Морозова Н.А., Тишкина Н.Н. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии // Фарматека. 2003; 7: 39–44.
5. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Полиферментные препараты в гастроэнтерологической практике // Врач. 2003; 10: 59–61.
6. Охлобыстин А.В. Применение препаратов пищеварительных ферментов в гастроэнтерологии // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2001; 2: 34–38.
7. Щербаков П.Л. Ферментные препараты при заболеваниях поджелудочной железы // Клин. мед. 2001; 11: 71–74.
8. Friess H., Kleeff J., Malfertheiner P. et al. Influence of high-dose pancreatic enzyme treatment on pancreatic function in healthy volunteers // Int. J. Pancreatol. 1998; 23: 2: 115–123.
9. Madsen J.L., Graff J., Philipsen E.K. et al. Bile acid malabsorption or disturbed intestinal permeability in patients treated with enzyme substitution for exocrine pancreatic insufficiency is not caused by bacterial overgrowth // Pancreas. 2003; 26: 2: 130–133.
10. Старостин Б.Д. Комбинированная терапия хронического панкреатита (двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование) // Эксп. и клин. гастроэнтерол. 2003; 3: 58–65.
11. Green G.M., Lyman R.L. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion as a mechanism for trypsin inhibitor-induced hypersecretion in rats // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1972; 140: 6.
12. Louie D.S., May D., Miller P. et al. Cholecystokinin mediates feedback regulation of pancreatic enzyme secretion in rats // Am. J. Physiol. 1986; 250: 252.
13. Ihse I., Lilja P., Lundquist I. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion by intestinal trypsin in man // Digestion. 1977; 15: 303.
14. Calan J., Bojarski J.C., Spriner C.J. Raw soya-bean flour increases cholecystokinin release in man // Br. J. Nutr. 1987; 58: 175.
15. Liener J.E., Goodale R.L., Deshmukh A. et al. Effect of a trypsin inhibitor from soya-beans (Bowman-Birk) on the secretory activity of the human pancreas // Gastroenterology. 1988; 94: 419.
16. Owyang C., Louie D., Tatum D. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion // J. Clin. Invest. 1986; 77: 2042.
17. Slaff J.I., Jacobson D., Tillman C.R. et al. Protease-specific suppression of pancreatic exocrine secretion // Gastroenterology. 1984; 87: 44.
18. Isakson G., Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci. 1983; 28: 97–102.
19. Lohr J.-M. Exocrine pancreatic insufficiency. Bremen: Int. Med. Publ., 2007; 71.
20. Ramo D.J., Puolakkainen P.A., Seppalo K. et al. Self-administration of enzyme substitution in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency // Scand. J. Gastroenterol. 1989; 24: 688.
21. Halgreen H., Pedersen N.T., Worning H. Symptomatic effect of pancreatic enzyme therapy in patients with chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. 1986; 21: 104.
22. Mossner J., Secknus R., Meyer J., Niederau C., Alder G. Treatment of pain with pancreatic extracts in chronic pancreatitis: results of a prospective placebo-controlled multicenter trial // Digestion. 1992; 53: 54.
23. Malesci A., Gala E., Fioretta A. et al. No effect of long term treatment with pancreatic extract on recurrent abdominal pain in patients with chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. 1995; 30: 392.
24. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Желудочное кислотообразование и хронический панкреатит: насколько сильна взаимосвязь? // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008; 3: 4–14.
25. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодиков Г.В. Оптимизация схем лечения хронического панкреатита ферментными препаратами // Фарматека. 2008; 13: 103–108.
26. Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, при хроническом панкреатите // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2001; 5: 15–19.

Журнал «Трудный пациент» / Архив / № 11-2009 / Современные препараты панкреатина в клинической практике

Источник