Микросателлитная нестабильность что это
Микросателлитная нестабильность что это
Микросателлитная нестабильность характеризует генетическую изменчивость многих опухолей. Определение данного показателя используется в процессе диагностики рака толстого кишечника, а также для назначения химиотерапевтического лечения.
Исследования при колоректальном раке.
Microsatellite instability, MSI; high level microsatellite instability, MSI-H; replication error phenotype, RER+.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.
Общая информация об исследовании
Гены, которые восстанавливают мутации в ДНК, известны как гены репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (mismatch repair, MMR). Существует четыре различных гена репарации, которые отвечают за исправление мутаций в ДНК. Если один из этих четырех генов мутирован, небольшие ошибки в ДНК остаются неисправленными. Эти ошибки приводят к расширению или уменьшению повторяющихся последовательностей в ДНК, что и называется микросателлитной нестабильностью (MSI).
Если человек рождается с мутацией в одном из четырех генов репарации (то есть мутация присутствует во всех клетках его тела), это приводит к синдрому Линча. Синдром Линча является наиболее распространенной наследственной формой рака толстой кишки, на его долю приходится 3 % всех случаев рака толстой кишки.
Тем не менее только небольшая часть опухолей с положительным результатом MSI обусловлена синдромом Линча. Это означает, что большинство MSI-позитивных опухолей возникают спорадически и не обусловлены наследственной мутацией в гене репарации.
Для чего используется исследование?
Микросателлитная нестабильность чаще всего обнаруживается при раке толстого кишечника и является важным прогностическим показателем. Опухоли с высокой степенью MSI не склонны к метастазированию, и их прогноз благоприятный.
Определение MSI проводят при скрининге пациентов, у которых подозревают синдром Линча – наследственный колоректальный рак, который часто сочетается с другими онкозаболеваниями: раком желудка, мочевыводящих путей, яичника, кожи, поджелудочной железы, опухолей головного мозга.
Выявление MSI высокой степени становится показанием для назначения таргетной терапии, то есть влияющей на конкретную генетическую мишень, которая стала причиной онкопроцесса. Этими препаратами являются ингибиторы рецептора PD-1, пембролизумаб и ниволумаб.
Также исследование микросателлитной нестабильности играет роль в определении потенциальной чувствительности опухолей к препаратам из группы 5-фторурацила, простым алкилирующим агентам и производным платины.
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
В результате исследования отмечается выявление или невыявление микросателлитной нестабильности.
Микросателлитную нестабильность (MSI) обнаруживают примерно в 15 % от всех раков толстого кишечника. Причем частота выявления MSI при колоректальном раке зависит от стадии заболевания, составляя до 22 % при II стадии, до 12 % при III стадии и не более 3-4 % при IV стадии.
Если колоректальный рак или другие опухоли связаны с синдромом Линча, то в 90 % случаев будет обнаружена микросателлитная нестабильность.
Высокий уровень микросателлитной нестабильности MSI означает:
данная опухоль не склонна к образованию метастазов и пациентам со II стадией заболевания можно не проводить адъювантную химиотерапию;
у пациента высока вероятность наличия синдрома Линча;
пациенту показано назначение таргетной химиотерапии (ингибиторы рецептора PD-1, пембролизумаб и ниволумаб).
Генетические маркеры
Микросателлитная нестабильность
Следствием повышенной частоты возникновения мутаций в геноме является микросателлитная нестабильность, которая, в первую очередь, связана с нарушением системы репарации ДНК. Легко выявляемая микросателлитная нестабильность в ряде случаев может служить признаком инициации опухолевого процесса. В опухолевых клетках появляются дополнительные аллели микросателлитов, которые отличаются по длине от аллелей в нормальных тканях того же больного, при изменении длины микросателлитных последовательностей в результате делеции или вставки нескольких нуклеотидов. Если повреждено больше 30% исследуемых микросателлитов, что считается высоким уровнем микросателлитной нестабильности, то опухоль имеет replication error- positive phenotyp (RER+ фенотип) и значит в ДНК её клеток накопились сотни и тысячи мутаций в микросателлитных последовательностях.
Ни при одной нозологической форме не отмечается столь частого возникновения микросателлитной нестабильности, как при новообразованиях толстого кишечника. RER+ фенотип характерен для 70-100% синдрома Линча и ассоциирован с инактивацией генов, контролирующих репарацию неспаренных оснований. Вероятно, это связано с высочайшим пролиферативным потенциалом клеток на дне кишечных крипт, что ведёт и к увеличению ошибок репликации.
В 13-15% рака толстой кишки, желудка и эндометрия нестабильность микросателлитов обусловлена нарушением функции генов репарации неспаренных оснований – MSH2, MLH1, PMS1 и PMS2.
При МРЛ в ДНК плазмы крови больных и в моче при новообразованиях мочевого пузыря обнаруживается RER+ фенотип.
Как и для детекции микроделеций, для выявления микросателлитной нестабильности используется микросателлитный анализ.
Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.
Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Микросателлитная нестабильность (MSI) – тест в израильской клинике за 1 день
В клинике Hadassah Moscow проводится быстрое молекулярно-генетическое тестирование микросателлитной стабильности опухоли (MSI) с возможным назначением иммунотерапии в тот же день у пациентов с метастазами вне зависимости от типа рака. Данное направление в онкологии является инновационным подходом персонализированной терапии.
Микросателлитная нестабильность — что это?
Опухолевые клетки активно делятся, что приводит к появлению нарушений в их геноме, в том числе появлению новых микросателлитных повторов. Если система репарации клетки не устраняет эти ошибки, такое состояние называется микросателлитной нестабильностью. Оценка микросателлитной нестабильности проводится с использованием теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) или иммуногистохимического исследования.
Имеет ли оценка микросателлитной нестабильности клиническое значение?
В нескольких клинических исследованиях было показано, что у онкологических пациентов с микросателлитной нестабильностью такие иммунные препараты как пембролизумаб или ниволумаб продемонстрировали позитивные результаты. На этом основании регуляторные органы различных стран одобрили применение этих ингибиторов контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб) вне зависимости от типа опухоли у пациентов с микросателлитной нестабильностью. Кроме того, наличие или отсутствие этого маркера может иметь значение для назначения таргетной и адъювантной терапии, чему посвящены последние исследования.
Микросателлитная нестабильность не обнаружена — что это значит? Это означает, что опухоль стабильна (MSS) по нескольким мутациям, иммунотерапия может быть не показана. Однако, для определенной группы опухолей иммунотерапия назначается даже несмотря на результат MSS. Например, иммунотерапия используется у больных раком легкого с экспрессией другого маркера – PD-L1. То есть лечащий врач-онколог подходит к оценке всех молекулярно-генетических изменений комплексно и индивидуально.
Каким пациентам может быть рекомендована оценка микросателлитной нестабильности и назначение иммунных препаратов?
Пациенты, которые имеют любой метастатический рак и уже получили стандартное лечение, не оказавшееся эффективным, являются кандидатами для оценки микросателлитной нестабильности, и в положительном случае – кандидатами для назначения ингибиторов контрольных точек.
Большое значение имеет микросателлитная нестабильность при колоректальном раке. Для этой опухоли необходимо определять микросателлитную нестабильность до какого-либо лекарственного лечения.
Тимофеев Илья Валерьевич, директор Института онкологии Хадасса Москва, член Правления RUSSCO: «Тестирование микросателлитной нестабильности в клетках опухолей и доказанная эффективность терапии пембролизумабом привели к появлению нового направления в современной онкологии, так называемой tumor-agnostic therapy – терапии, не привязанной к виду рака, а назначаемой в случае выявления молекулярного маркера. Пациенты, уже исчерпавшие лечебные опции, стандартные для конкретного типа опухоли, получили еще одну надежду в виде иммунотерапии при позитивном статусе MSI».
Какие преимущества имеет определение микросателлитной нестабильности в клинике Хадасса Москва?
Благодаря современным последним технологиям, ПЦР нового поколения, в клинике Хадасса Москва (Hadassah Medical Moscow) весь процесс тестирования займёт 2,5 часа в отличие от 10-15 дней в других лабораториях, что существенно сокращает время до назначения лекарственной терапии. Для тестирования требуется опухолевый материал (парафиновый блок), содержащий всего 10% опухолевых клеток.
В случае получения позитивного результата, при наличии данных инструментальных исследований, ингибитор контрольных точек может быть назначен пациенту в тот же день.
Станкевич Любовь Ивановна, кандидат медицинских наук, руководитель лабораторной службы Хадасса Москва, вице-президент Российской Ассоциации медицинской лабораторной диагностики (РАМЛД): «Произошел сдвиг парадигмы от лечения типа онкологического заболевания к лечению конкретного пациента и конкретной опухоли. Чтобы предлагаемая программа тестирования микросателлитной нестабильности и индивидуального подбора терапии для онкологических пациентов стала возможной мы стерли границы между патоморфологическими исследованиями, генетическими, инструментальными и другими методами анализа и построили эффективное взаимодействие врачей-онкологов и специалистов лабораторной медицины в едином диагностическом пространстве»
Этапы программы
Сколько стоит тестирование?
Стоимость анализа составляет – 35 000 руб. (результат в течение 3 часов с момента получения материала) или 25 000 руб. (результат на следующий день с момента получения материала).
Определение микросателлитной нестабильности (MSI) в Сортобе
Определение микросателлитной нестабильности в генах предоставленного образца тканей для диагностики и лечения онкологических заболеваний.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Определение микросателлитной нестабильности (MSI)?
Подробное описание исследования
Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у людей и третьим среди причин смерти, связанных с раком. Большинство случаев КРР – спорадические (около 75%), то есть возникающих без предшествующей наследственной предрасположенности. Это подчеркивает влияние генетических факторов и условий окружающей среды, таких как питание, условия жизни, злоупотребление алкоголем и других.
Согласно современным представлениям, КРР в основном развивается в результате постепенного накопления генетических и эпигенетических (связанных с регуляцией генов) мутаций. Молекулярные генетические изменения, происходящие при колоректальном раке, можно разделить на три основные группы:
В организме человека периодически возникают мутации на генетическом уровне, которые оперативно исправляются посредством специальных механизмов восстановления нормальной последовательности ДНК (репарации).
Микросателлитная нестабильность (MSI) служит особым молекулярным изменением, развивающимся из-за нарушения процессов репарации ДНК. Микросателлиты, также известные как короткие тандемные повторы, представляют собой небольшие повторяющиеся участки ДНК, обнаруживаемые в различных участках всего генома и составляющие примерно 3% генетического материала человека.
Из-за своей структуры микросателлиты склонны к высокой скорости мутаций. Большая скорость мутаций генетического материала, в свою очередь, увеличивает риск появления раковых клеток и обеспечивает некоторые их свойства, на которые воздействует химиотерапия.
В соответствии с частотой MSI его можно разделить на три типа: высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H), низкая микросателлитная нестабильность (MSI-L) и микросателлитная стабильность (MSS). В настоящее время большинство специалистов склонны классифицировать MSS-L и MSS как один вид.
Оценка MSI используется диагностически для обнаружения и классификации опухолей. MSI чаще выявляется при спорадических формах рака толстой кишки, но может быть связана с раком желудка, эндометрия и некоторых других видов рака.
Кроме того, обнаружение микросателлитной нестабильности служит важным диагностическим признаком синдрома Линча – аутосомно-доминантного синдрома, вызываемого мутациями в системе репарации ДНК. Следствием генетических нарушений является появление множества полипов в кишечнике и раннее развитие КРР.
Определение степени MSI при КРР имеет прогностическое и терапевтическое значение. Высокая микросателлитная нестабильность связана с более благоприятным прогнозом, так как опухоль не имеет склонность к метастазированию. На основании обнаружения высокой MSI осуществляется выбор химиотерапии.
Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухоли: всё о диагностике
Доклад в рамках конференции «Органонеспецифичный подход: за и против«
В докладе приведен обзор методов диагностики микросателлитной нестабильности, рекомендаций ESMO, молекулярного патогенеза MSI-колоректального рака и поставлены вопросы является ли MSI/dMMR агностическим маркером с точки зрения гистологического типа опухоли и ее молекулярного портрета.
Лектор:
Тайминг:
05:00 Несколько интересных подходов в диагностике. Уникальность молекулярного патогенеза микросателлитнонестабильных опухолей ЖКТ приводит к появлению уникальных черт строения этих опухолей, которые могут быть распознаваемы не только естественным интеллектом. Системы искусственного интеллекта способны выделять опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью с достаточно хорошей точностью.
07:12 Характерные клинические и морфологические черты микросателлитнонестабильных опухолей.
07:43 Имуногистохимическое определение микросателлитной нестабильности: мы обнаруживаем потерю экспрессии ферментов системы репарации неспаренных оснований. dMMR определяется при утрате экспрессии одного или более протеинов, которые чаще выпадают парами: MLH1/PMS2 или MSH2/MSH6. Интересно, что MSH2/MSH6 чаще выпадают при синдроме Линча, и иммуногенность опухоли при выпадении этой пары ферментов репарации в несколько раз выше.
09:09 Варианты молекулярного патогенеза колоректального рака с микросателлитной нестабильностью: при первичной мутации BRAF V600E, при герминальных мутациях при синдроме Линча, при мутациях KRAS и NRAS.
12:40 Алгоритм тестирования у пациентов моложе 70 лет без наследственного анамнеза
15:00 Преимущества и недостатки методов ИГХ и ПЦР при диагностике MSI/dMMR
17:59 Рекомендации ESMO по тестированию рака на MSI для последующего назначения анти-PD1/PD-L1 терапии
Начинать тестирование на MSI следует с иммуногистохимического теста (4 антитела: MLH1, PMS2, MSH2, MSH6). Для всех опухолей, относящихся к синдрому Линча: колоректальный рак, рак желудка, рак тела матки, рак мочевого пузыря, глиобластома, рак сальных желёз.
ПЦР-тест: на втором этапе для сомнительных случаев при ИГХ тестировании и при изолированном нарушении экспрессии PMS2 и MSH6.
Отбор для иммунотерапии: тестирование методами ИГХ и ПЦР, особенно при нетипичном характере экспрессии, зональной экспрессии или нетипичном выпадении экспрессии пар ферментов
20:01 Секвенирование нового поколения для диагностики микросателлитной нестабильности. Важно, что мы не делим микросателлитную нестабильность по степеням, как раньше: она была низкой или высокой. Теперь классификация бинарная – микростаеллитно стабильные и микросателлитно нестабильные опухоли.
21:00 Насколько это агностический тест?