Миокардиальный фиброз что это
Фиброэластоз эндокарда – это тяжелое заболевание, характеризующееся врожденным или приобретенным диффузным утолщением эндокарда одной или более сердечных камер вследствие разрастания соединительной ткани. Клинически проявляется симптомами сердечной недостаточности (тахикардия, одышка, периферические отеки) и нарушения ритма (головокружения, предобморочные состояния). Диагноз ставится на основании данных электрокардиографии, ЭхоКГ, эндомиокардиальной биопсии. В качестве лечения используются препараты для купирования сердечной недостаточности, антикоагулянтные и антиаритмические лекарственные средства. В некоторых случаях выполняется РЧА и пересадка сердца.
МКБ-10
Общие сведения
Фиброэластоз эндокарда (ФЭ, эндомиокардиальный фиброз, эндокардиальный фиброэластоз) – врожденная или приобретенная патология сердца, при которой происходит разрастание коллагеновой и эластиновой ткани в стенках эндокарда и субэндокардиального миокарда различных отделов сердца. Эндокардиальный фиброэластоз относится к группе неклассифицируемых кардиомиопатий.
Врожденный фиброэластоз часто сочетается с врожденными пороками сердца (открытым артериальным протоком, гипоплазией правого желудочка, подклапанным аортальным стенозом). Данная патология встречается с частотой 4-17 случаев на 1000 врожденных пороков сердца. Среди больных преобладают лица женского пола. Наибольшая распространенность врожденного ФЭ наблюдается в Африке, Юго-восточной Азии и Южной Америке. Эпидемиологические данные о приобретенном фиброэластозе отсутствуют.
Причины
Врожденная форма
Точная причина врожденного фиброэластоза эндокарда неизвестна. В развитии заболевания предполагается роль внутриутробной вирусной инфекции (Коксаки В, эпидемического паротита, цитомегаловирусной инфекции). Существует теория аутоиммунной природы ФЭ. Была обнаружена взаимосвязь между наличием специфических аутоантител в крови матери (антител к цитоплазматическим компонентам SS-A и SS-B) и ФЭ у новорожденных детей. Некоторые исследователи рассматривают эндокардиальный фиброэластоз как кардиальное проявление неонатальной красной волчанки.
Возможна наследственная предрасположенность. В ходе многочисленных исследований у больных ФЭ была выявлена мутация гена G4.5, регулирующего синтез коллагена и эластина и расположенного на Х-хромосоме в области Xq28.
Приобретенная форма
Возникновению вторичного фиброэластоза эндокарда способствуют некоторые заболевания сердца, при которых в тканях органа откладываются различные метаболиты:
Патогенез
Под влиянием нескольких провоцирующих факторов, а также вследствие неизвестных причин в тканях сердца происходят следующие патологические процессы. Эндотелиальные клетки субэндокардиального слоя миокарда и эндокарда трансформируются в мезенхимальные клетки (фибробласты) и под действием фактора роста начинают синтезировать коллагеновые и эластиновые соединительнотканные волокна. Нарушенная регуляция фактора роста фибробластов усиливает степень фиброза.
В результате этого эндокард одного или нескольких отделов сердца (предсердий, желудочков) утолщается, что приводит к повышению жесткости и снижению податливости стенок сердца. Нарушается диастолическая функция, т. е. ухудшается наполнение сердечных камер кровью в период диастолы (расслабления сердца). Возникают гемодинамические нарушения – повышается внутрипредсердное и внутрижелудочковое давление и давление в сосудах малого круга кровообращения, снижается систолическое артериальное давление. Развивается расширение полостей сердца, формируются пристеночные тромбы. Разрастание соединительной ткани в области перегородок нарушает функцию проводящей системы.
Патологоанатомические изменения включают склероз и обызвествление эндокарда, утолщение и укорочение сухожильных хорд и гипертрофию мышечных волокон, особенно выраженную в области папиллярных мышц. Характерны дегенерация атриовентрикулярного узла и диффузное скопление в миокарде иммуноглобулинов класса G и Т-клеточных инфильтратов.
Классификация
По происхождению различают первичный (врожденный) и вторичный (приобретенный) фиброэластоз эндокарда. Врожденный ФЭ подразделяется на изолированный и с сопутствующими органическими поражениями сердца (врожденными пороками). По преимущественной локализации фиброза выделяют:
Симптомы фиброэластоза эндокарда
Врожденная форма характеризуется тяжелым быстропрогрессирующим течением, манифестирует в течение первого года жизни. Родители начинают обращать внимание на вялость ребенка, плохое сосание или полный отказ от грудного кормления. Кожные покровы приобретает бледный оттенок, наблюдается низкая прибавка в весе и постоянные респираторные инфекции. Затем присоединяются признаки застойной сердечной недостаточности – увеличение частоты дыхания и сердцебиения, цианоз (синюшность) губ и кончиков пальцев, гепатомегалия.
Приобретенным ФЭ страдают, как правило, взрослые. Клиническая картина разворачивается постепенно. Вначале возникают одышка, учащение сердцебиения, повышенная утомляемость при минимальных физических нагрузках. Далее появляются отеки лодыжек и нижней части голеней, тяжесть и боли в правом подреберье из-за увеличенной печени. Симптомы нарушений ритма сердца обычно протекают в виде приступов. Они включают головокружение, потемнение в глазах и обмороки.
Осложнения
Врожденная форма ФЭ часто осложняется жизнеугрожающими состояниями, требующими немедленного медицинского вмешательства. К ним относятся тромбоэмболии головного мозга и мезентериальных сосудов, острая сердечная недостаточность (кардиогенный шок, отек легких) и остановка сердца вследствие полной атриовентрикулярной блокады.
При вторичном ФЭ фиброзный процесс распространяется на сердечные клапаны, что практически всегда приводит к формированию пороков сердца (митрального стеноза, аортальной недостаточности и др.), а в дальнейшем ‒ к легочной гипертензии. Редкими осложнениями считаются инфаркт миокарда и выпот жидкости в брюшную, перикардиальную, плевральную полости. Точные статистические данные о развитии конкретных осложнений отсутствуют.
Диагностика
Курацией пациентов с врожденным ФЭ занимаются педиатры, детские кардиологи и неонатологи. Больных вторичной формой ФЭ ведут специалисты-кардиологи. При физикальном осмотре обращают на себя внимание увеличенный живот, колбовидное утолщение концевых фаланг пальцев кисти (симптом барабанных палочек), гепатоюгулярный рефлюкс (набухание шейных вен при надавливании на правое подреберье). При аускультации сердца и легких выслушиваются глухость сердечных тонов, ритм галопа и влажные мелкопузырчатые хрипы. Решающими в диагностике ФЭ являются следующие методы:
Дифференциальная диагностика
Фиброэластоз эндокарда следует дифференцировать с другими врожденными кардиальными патологиями, такими как аномальное отхождение левой венечной артерии от легочного ствола и врожденный кардит. Также ФЭ необходимо отличать от заболеваний сердца инфекционной этиологии (вирусный миокардит, инфекционный эндокардит, острая ревматическая лихорадка) и метаболических расстройств (мукополисахаридоз, гликогеноз).
Лечение фиброэластоза эндокарда
Консервативная терапия
Этиотропной терапии не существует. Все пациенты подлежат обязательной госпитализации в кардиологический стационар, а при тяжелом состоянии – в отделение реанимации и интенсивной терапии. Эффективных методов лечения врожденной формы ФЭ в настоящее время не разработано. Для патогенетического лечения приобретенного ФЭ используют лекарственные препараты, замедляющие прогрессирование сердечной недостаточности – ингибиторы АПФ (периндоприл, эналаприл), блокаторы бета-адренергических рецепторов (бисопролол, метопролол) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон). Для предотвращения тромбообразования назначаются антикоагулянты (варфарин, гепарин).
Для купирования приступов аритмии (синдрома WPW), нарушающих гемодинамику, применяют вагусные пробы (массаж каротидного синуса, проба Вальсальвы), аденозинтрифосфат, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил). При неэффективности этих мер для восстановления синусового ритма прибегают к наружной электрической кардиоверсии или чреспищеводной электрокардиостимуляции. В дальнейшем пациенты должны постоянно принимать антиаритмические препараты.
Хирургическое лечение
В случае резистентности к лекарственной терапии и частого возникновения приступов проводится радиочастотная абляция. При выявлении АВ блокады II или III степени показана установка искусственного водителя ритма (электрокардиостимулятора). Единственным радикальным методом лечения считается трансплантация сердца. Она выполняется при безуспешности консервативной терапии и критическом состоянии пациента.
Прогноз и профилактика
Врожденный ФЭ является тяжелым заболеванием с крайне неблагоприятным прогнозом. Подавляющее большинство детей (более 90%), рожденных с этой патологией, погибают в течение первых двух лет жизни от явлений недостаточности кровообращения. Основная профилактика состоит в ранней пренатальной диагностике и прерывании беременности по медицинским показаниям. Приобретенный фиброэластоз, по сравнению с врожденным, имеет более доброкачественное течение. Летальный исход от сердечной недостаточности, тромбоэмболических осложнений, остановки сердца вследствие нарушений ритма наблюдается примерно в 25-30% с лучаев. Профилактика заключается в лечении основного заболевания, на фоне которого развивается ФЭ.
Миокардиальный фиброз что это
Фиброз миокарда является морфологическим субстратом большинства тяжелых болезней сердца [1–5].
Цель исследования. Изучить и обобщить в виде нарративного обзора данные литературы о механизмах миокардиального фиброза.
Материал и методы исследования. Проведен анализ литературных источников в базах данных РИНЦ и PubMed.
Внеклеточный матрикс сердца
Внеклеточный матрикс (ВКМ) сердца состоит (полноценный обзор см. в [1–5]) преимущественно из коллагенов III (эластичного) и I (жесткого), а также IV (базальные мембраны), V VI, фибронектина, ламинина (базальные мембраны), эластина и эластин-ассоциированных белков (фибриллинов, фибулинов, EMILIN-1), мембранных протеогликанов (синдеканов, глипиканов), внеклеточных протеогликанов (аггрекана, перлекана, нидогена и др.), малых богатых лейцином протеогликанов (декорина, бигликана, аспорина, фибромодулина, подокана и пр.), гиалуроната, матрицеллюлярных белков (SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine), CILP1 (cartilage intermediate layer protein 1), COMP (cartilage oligomeric matrix protein), представителей семейства CCN, в том числе CCN2 или CTGF (connective tissue growth factor), R-спондинов, остеопонтина, периостина, тенасцина-C, фибулинов, тромбоспондинов), матрикриптинов (биологически активных фрагментов молекул ВКМ, экспонирующихся путем протеолиза, реже – свободнорадикального окисления, денатурации, мультимеризации, механического воздействия, примеры – аррестен, канстатин, эндостатин, анастеллин, эндорепеллин) и др. [1–4]. ВКМ выполняет много функций, кроме структурной, «накапливает» биологически активные вещества (факторы роста, TGF-β), взаимодействует с «собственными» (интегринами, мембранными протеогликанами, CD44, CD168 (RHAMM), LYVE‐1, DDR, лайилином) и «чужими» рецепторами (факторов роста, цитокинов), посылая сигналы от ВКМ внутрь клетки и получая обратные [6]. В разрушении компонентов ВКМ участвуют секретируемые и мембранные Zn-зависимые ММП (23 вида), представители семейств ADAM (a disintegrin and metalloproteinase, 13 видов) и ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs, 19 видов), сериновые (химаза, триптаза тучных клеток, катепсин G, гранзимы, плазминоген), цистеиновые протеазы (каспаза-1, лизосомальные катепсины), гиалуронидаза, гепараназа и др. Функцию ММП, однако, нельзя назвать однозначно антифибротической, ферменты способствуют миграции, в том числе фибробластов, воспалительной инфильтрации (в свою очередь – источника ММП), синтезу факторов роста и TGF-β из латентных предшественников, осуществляют шеддинг (отщепление внеклеточной части рецептора), например эндоглина, при этом растворимая форма рецептора/корецептора исполняет роль ловушки; взаимодействуют с рецепторами (CD44) и т.д. [1–4]. Также отмечаются многоплановые эффекты TIMP, которые не сводятся к антагонизму с ММП, ADAM и ADAMTS. TIMP взаимодействуют с CD63, VEGFR2, АТ-рецептором 2-го типа, влияют на интегрины, матрицеллюлярные белки и т.д. [1, 7].
Классификация и механизмы фиброза. Роль TGF-β, PDGF, FGF
В зависимости от этиопатогенеза и локализации можно классифицировать фиброз на:
1) реактивный – формирование соединительной ткани между рабочими клетками, объем которых не уменьшается на начальных этапах, развивается в ответ на гемодинамическую нагрузку, некритическую для кардиомиоцитов ишемию, гипергликемию, при гипертрофической кардиомиопатии, саркоидозе, ХБП или как часть дегенеративных изменений при старении;
2) заместительный – развивается после гибели кардиомиоцитов (при инфаркте миокарда, саркоидозе, миокардите, токсическом/лекарственном поражении, ХБП);
3) инфильтративный – развивается при амилоидозе, болезни Фабри и прочих инфильтративных заболеваниях [8, 9].
Ключевым молекулярным регулятором «программы фиброза», которая включает пролиферацию фибробластов, трансдифференцировку в миофибробласты, гиперпродукцию компонентов межклеточного матрикса, нарушение его деградации, изменение функции лейкоцитов, эпителиоцитов, перицитов, кардиомиоцитов и других клеток, является TGF-β. Его выделяют фибробласты, макрофаги, тромбоциты, кардиомиоциты, сосудистые клетки. Не менее важна стимулируемая ММП2, ММП9, плазмином, активными формами кислорода, матрицеллюлярными белками активация латентной формы, связанной с ВКМ [1–4]. Под контролем TGF-β, воздействующего через канонический Smad2/3-опосредованный сигнальный путь, находится синтез многих компонентов ВКМ (коллагена, фибронектина, периостина), гладкомышечного α-актина, трансгелина, интегринов. Данный сигнальный путь, однако, тормозит пролиферацию фибробластов, а отсутствие Smad3 ведет к дисфункциональной дилатации камеры после моделирования инфаркта. Неканонические пути представлены, среди прочего, каскадами митоген-активируемых киназ: Smad–TAK1 (TGFβ-activated kinase 1, другое название MAP3K7), ERK, JNK, p38MAPK и др. Информация данными путями передается регуляторам транскрипции – SRF (serum response factor), MRTF (myocardin-related transcription factors), кальцинейрину и др. [4]. Активно обсуждается роль интерлейкина-11 как одного из посредников TGF-β. Гиперфункция цитокина приводит к фиброзу; напротив, отсутствие α-субъединицы соответствующего рецептор замедляет фиброз при перегрузке давлением [5]. Системы передачи сигнала от TGF-β взаимодействуют на разных уровнях с другими, например с каноническими и неканоническими Wnt-, Hedgehog-, Hippo-каскадами трансдукции [11, 12]. TGF-β усиливает продукцию белков Wnt, вместе с ними стабилизирует β-катенин (подавляя киназу гликогенсинтазы-3β, GSK-3β (glycogen synthase kinase-3β)). Пути трансдукции MAPK и Rho-ROCK являются общими для TGF-β и Wnt [12]. Белки Wnt обладают профиброгенным и провоспалительным действием, стимулируют выработку цитокинов, трансдифференцировку фибробластов, в поврежденном сердце растет концентрация Wnt-1/Wnt-5a. Возможно, эти эффекты связаны с усилением функции TGF-β, например стабилизацией молекулы Smad3, деградация которой также стимулируется GSK-3β [12, 13].
Однако гиперфункция TGF-β, по-видимому, не всегда является достаточным условием фиброза. Так, у мышей со сниженным количеством латентного, следовательно, увеличенной активацией TGF-β, без воздействия каких-либо иных повреждающих факторов развивается фиброз предсердий (приводящий к электрическому ремоделированию и фибрилляции), но не желудочков [14]. Поэтому исключительно важны другие факторы, модулирующие работу TGF-β: 1) механическая (гемодинамическая) нагрузка, которая распознается клеткой при помощи ряда механосенситивных молекул (например, интегринов); 2) влияния со стороны ВКМ, например протеогликанов, матрицеллюлярных белков, матрикриптинов, ферментов (тесно связано с предыдущим пунктом, поскольку ВКМ выступает в роли «передаточного механизма» гемодинамической нагрузки); 3) эффекты нейрогуморальных систем, катехоламинов, ангиотензина II, альдостерона, эндотелина-1, адипокинов, медиаторов воспаления, натрийуретических пептидов (НУП); 4) другие лиганды, рецепторы, корецепторы, имеющие отношение к семейству TGF; 5) факторы роста, особенно PDGF [4].
Тромбоцитарные факторы роста обладают профиброгенным (сильным у PDGF-A, слабым, наблюдающимся не на всех моделях, PDGF-B), но при этом проангиогенным эффектом (позитивным в контексте ремоделирования) [4]. Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) и FGF2 способствуют ремоделированию, вероятно, усиливая кальцинейриновый и MAPK пути передачи сигнала соответственно. Напротив, FGF16, конкурируя с FGF2 за рецептор FGFR1c, защищает сердце от дезадаптивной гипертрофии [17].
Роль гемодинамической нагрузки и нарушенной механотрансдукции в патогенезе фиброза
Важная механосенситивная структура клеток сердца – фокальный контакт – содержит мембранные интегрины (составлены из 2 субъединиц – α (18 разновидностей у млекопитающих) и β (8 видов, всего 24 комбинации), кардиомиоциты содержат преимущественно α1β1, α5β1, α7β1, фибробласты – α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5, эндотелиоциты – α1β1, α2β1, α5β1, αvβ3), с которыми снаружи клетки соединены молекулы ВКМ. Внутриклеточная часть β-интегрина связана посредством адаптерных белков (талина, винкулина, паксиллина, ILK) с цитоскелетом, сократительными и сигнальными протеинами (в первую очередь, с фокальной адгезионной киназой (FAK), а также с PYK2, Src, ROCK, ERK). Один из доменов FAK взаимодействует с рецепторами эфринов, EGF, PDGF. Активацию интегрин-FAK/PYK2 передачи сигнала вызывают ангиотензин II, эндотелин-1, агонисты адренорецепторов [18, 19]. В ответ на механическую нагрузку интегрины способны активировать латентный TGF-β протеаза-независимым и протеаза-зависимым (например, «предоставляя» его ММП14) способами. Данный механизм работает в поврежденном, но не здоровом сердце [1, 18]. Нокаут гена интегрина-β3 тормозит развитие вызванного перегрузкой фиброза, в частности нарушает передачу сигнала от рецепторов PDGF и Pyk2 [20]. Гиперфункция фибробластного интегрина-β при его взаимодействии с CD63 (рецептором TIMP1) способствует транслокации Smad2/3 и β-катенина в ядро и запуску «программы фиброза» [21]. Гиперэкспрессия интегрин-ассоциированного белка мелузина препятствует переходу адаптивной гипертрофии к дисфункциональному ремоделированию при длительной гемодинамической нагрузке [5]. Ингибирование FAK (фармакологически или путем генного нокдауна) тормозит постинфарктный и перегрузочный фиброз [22]. Интегрины, расположенные на макрофагах (αvβ3), взаимодействуют с тенасцином-C, что посредством FAK, Src и NK-κB стимулирует синтез ИЛ-6 (следовательно, воспаление и фиброз) [23]. Блокирование интегрина-αv на периваскулярных клетках препятствует активации латентного TGF-β и ангиотензин-индуцированному фиброзу у мышей [24]. Подавление экспрессии гена CD44 тормозит активацию фибробластов [24]. Экспрессия мембранных протеогликанов, например синдеканов, возрастает под действием ангиотензина II, медиаторов воспаления, патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, что способствует активации кальцинейрин-NFAT сигнального пути и прочим профиброгенным изменениям [25]. «Выключение» бигликана тормозит вызванные длительной перегрузкой гипертрофию и фиброз [26]. Декорин, напротив, тормозит развитие фиброза [27]. Подобные эффекты малых богатых лейцином протеогликанов можно предположительно объяснить их влиянием на кальцинейриновый путь трансдукции (у бигликана посредством Abra, Rcan1), ангиогенез (VEGF), фибробласты (Tnfrsf12a), аутофагию, митофагию, воспаление. Молекулы ВКМ и их фрагменты (протеогликаны, матрицеллюлярные белки, гиалуронат), в частности, могут выступать в роли DAMP (danger‐/damage-associated molecular patterns), взаимодействовать с TLR (Toll-like receptors), стимулируя NF‐κB-зависимый синтез цитокинов и прооксидантных ферментов, и с пуринергическими рецепторами (P2X7), запуская сборку инфламмасомы [27]. Экспрессия бикликана усиливается ангиотензином II [26]. Белок CILP1 (cartilage intermediate layer protein 1) тормозит Smad-зависимую передачу сигнала и переход к миофибробластному фенотипу [28, 29]. Нокаут гена ADAM23 в сердце мышей ухудшает развитие гипертрофии и фиброза вследствие перегрузки давлением или воздействия ангиотензина II, гиперэкспрессия обладает противоположным эффектом, что, вероятно, связано с ингибированием данных ферментов пути трансдукции интегрин-αvβ3-FAK-протеинкиназа B [30]. «Выключение» ADAM12 усиливает индуцируемые перегрузкой гиперфункцию интергрина β1, рецепторов TGF-β, ПкB-mTOR, Erk и Smad2/3 [31]. На механическую нагрузку реагируют кальциевые каналы L-типа, TRPC (напротив, подавляемые НУП), система STIM1-SOCE (участвующие в депо-управляемом входе кальция), ангиотензиновый рецептор 1-го типа [5].
Роль нейрогуморальных систем, цитокинов, натрийуретических пептидов
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), катехоламины, цитокины, эндотелин-1 стимулируют фиброз разнообразными способами, как связанными с TGF-β, так и независимыми от него [4]. Проренин, взаимодействуя со своим рецептором, приобретает каталитическую активность, посредством ERK1/2 стимулирует продукцию TGF-β [32]. Ангиотензин II через рецептор 1-го типа усиливает воспаление, свободнорадикальное окисление, продукцию TGF-β (например, посредством KLF5), PDGF, ламинина, фибронектина, коллагенов, тенасцина-С, остеопонтина, бигликана, CCN2 [4, 5]. Альдостерон увеличивает синтез провоспалительных, прооксидантных молекул, TGF-β, CCN2, эндотелина-1, плацентарного фактора роста, галектина-3, остеопонтина, ИАП-1, а также реализует ряд негеномных МР-рецептор-независимых эффектов при помощи G-рецептора 30 и ERK1/2, PI3K, ПкС, JNK путей трансдукции [4]. «Контррегуляторная» ренин-ангиотензиновая система – ангиотензин 1-7, аламандин, рецептор ангиотензина II второго типа, рецептор MasR – обладает антифибротическим эффектом. Возможно, важнейшими плейотропными эффектами пирфенидона являются ингибирование АТ-рецептора 1-го типа и воздействие на MasR [33, 34]. Стимуляция β2-адренорецепторов, во многом посредством p38MAPK, усиливает функцию фибробластов, макрофагов, продукцию факторов роста кардиомиоцитами. Возможно, значимую роль в фиброгенезе играет сигнал, передаваемый от GRK2 [4]. Адренергическая стимуляция при помощи Hippo-сигнального пути повышает экспрессию галектина-3 [35]. Напротив, воздействие на β3-адренорецептор подавляет синтез CCN2 [4]. Интерлейкин 33 подавляет фиброз, воздействуя на ST2 рецептор, растворимая форма которого индуцирует противоположные негативные эффекты [5]. Антифибротическим, противовоспалительным, антигипертрофическим действием обладают НУП, которые, например, подавляют работу MAP-киназ (ERK, p38MAPK, JNK), усиливают активность их антагонистов-фосфатаз (MKP-1 (mitogen-activated protein kinase phosphatase-1)), тормозят перегрузку кальцием и свободнорадикальное окисление [36].
Заключение
Повреждение миокарда, воздействие нейрогуморальных и иммунных систем активируют систему TGF-β и ряд смежных механизмов. Это приводит к трансдифференцировке клеток в миофибробласты, которые продуцируют компоненты внеклеточного матрикса.
Миокардиальный фиброз что это
СН — сердечная недостаточность
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
FGF — фактор роста фибробластов
PICP — С-концевой пропептид проколлагена I типа
PIIINP — N-концевой пропептид проколлагена III типа
TGF-1β — трансформирующий 1β-фактор роста
На протяжении последних 40 лет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции среди причин общей смертности в нашей стране и во всем мире [1, 2]. Несмотря на некоторое снижение смертности от ССЗ в последние годы, по данным ВОЗ, в 2014 г. 1/3 смертельных исходов имела причиной ССЗ, а в России 60% умерших страдали болезнями системы кровообращения [3]. При этом основой прогрессирования большинства ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), являются структурные изменения миокарда и сосудистой стенки, ключевым компонентом которых служит фиброз [4].
Фиброз миокарда характеризуется преобладанием синтеза коллагена I и III типов над его деградацией, что приводит к аккумуляции избытка волокон. Выделяют два различных варианта аккумуляции коллагена при фиброзе миокарда: очаговый фиброз, при котором происходит замещение погибших кардиомиоцитов с формированием рубцов (заместительный фиброз), и диффузный фиброз, который развивается в интерстициальном или периваскулярном пространстве и, как правило, не сопровождается существенной потерей функционирующих клеток (реактивный фиброз) [5]. Оба варианта фиброза можно наблюдать после перенесенного инфаркта миокарда, однако диффузный фиброз наиболее характерен для хронических заболеваний сердца, в частности гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), аортального стеноза [4]. Кроме различных инициирующих факторов развития диффузного и очагового фиброза, следует отметить, что в первом случае для фиброзной ткани характерен избыток коллагена I типа — волокон большого диаметра с большим количеством поперечных сшивок, по сравнению с коллагеном III типа — волокнами малого диаметра с минимальным количеством сшивок, который составляет основу заместительного фиброза [6]. Установлено, что в силу различных биофизических свойств коллагена этих типов — при небольшом увеличении соотношения количества коллагена I и III типов повышается жесткость миокарда.
Основными клетками фиброгенеза в миокарде признаны фибробласты, имеющие наибольшее сродство с интактной тканью, а также способные к появлению в результате эпителиально-мезенхимального перехода [7, 8] в ответ на повреждение, которое стимулирует экспрессию таких факторов, как эндотелин-1, трансформирующий 1β-фактор роста (TGF-1β) и ангиотензин II [9]. Большое значение для инициации фиброза отводится окислительному стрессу — конечному общему пути повреждения при различных патологических состояниях, часто наблюдающихся при заболеваниях сердца, легких и почек [10, 11]. Аккумуляция продуктов окисления и неспособность адаптироваться к стрессу, вызванному активными формами кислорода, могут привести к активации иммунной системы с развитием провоспалительного и профибротического состояния, вызывая функциональные и структурные изменения клеток [12]. При этом семейство факторов роста фибробластов (FGF) играет в этом процессе ключевую роль, способствуя гипертрофии и фиброзу миокарда через стимуляцию митогенактивируемых протеинкиназ и регуляцию активности α-Klotho (независимого от α-Klotho кальцинурин-/ядерного фактора активированных Т-клеток), который ингибирует фиброз миокарда, индуцированное TGF-β1, ангиотензином II и гиперфосфатемией [13], усиливая сопротивление окислительному стрессу и дисфункции эндотелия [14]. В экспериментальных моделях внутривенное введение α-Klotho сопровождалось снижением степени гипертрофии миокарда независимо от других факторов [15], тем не менее механизм независимой от α-Klotho сигнализации FGF в миокарде остается неясным [16], а вопрос о возможности модулирования этой сложной системы в целях улучшения исходов ССЗ пока не имеет ответа.
Доказано, что количественные и качественные характеристики фиброза миокарда ответственны за снижение его эластических свойств с развитием диастолической дисфункции [17], ухудшением сократимости с формированием систолической дисфункции [18], развитием нарушений ритма сердца [19] и ухудшением коронарного кровотока [20] у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) различной этиологии.
Представляют интерес данные об ассоциации фиброза предсердий (особенно левого предсердия — ЛП) с развитием их фибрилляции и значимым увеличением концентрации предсердных натрийуретических пептидов в крови [25]. Кроме того, продемонстрирована связь между увеличением объема эпикардиальной жировой ткани и обширностью фиброза предсердий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Причем эта связь не зависела от объема ЛП, индекса массы тела и других факторов риска развития мерцательной аритмии [26]. Продемонстрирована профибротическая активность эпикардиальной жировой ткани, которая предположительно реализуется влиянием адипофиброкинов — тромбоспондина-1, активина А, принадлежащего к суперсемейству TGF-β и участвующего в патогенезе фиброза легких, почек и печени [27—29]. Авторы подчеркивают, что секреция адипофиброкинов осуществляется адипоцитами, а также фибробластами эпикардиального, а не подкожного жирового депо [30].
Кроме того, имеются данные об ассоциации степени фиброза миокарда с неблагоприятным долгосрочным прогнозом у больных с СН [31, 32]. Важно отметить, что фиброз выявляют в миокарде пациентов с СН, несмотря на проводимую комбинированную терапию, соответствующую современным рекомендациям [5, 6, 33], а степень фиброза рассматривают в качестве предиктора эффективности длительной терапии СН (в частности β-адрено-блокаторами) [34]. В этой связи очевидна необходимость выявления и оценки степени фиброза миокарда не только с точки зрения понимания клинической картины большинства ССЗ, но и для эффективного прогнозирования и адекватного лечения больных. Кроме того, развитие фиброза миокарда может являться механизмом, посредством которого возраст детерминирует развитие СН в общей популяции [35].
Вопрос относительно адекватной оценки количественных и качественных характеристик фиброза миокарда, особенно в клинической практике, стоит весьма остро. В настоящее время стандартом верификации фиброза является гистопатологический анализ ткани миокарда (полученной при эндомиокардиальной биопсии) с определением объемной фракции коллагена (ОФК) I и III типов, а также оценкой их соотношения ОФКI/ОФКIII. Таким образом, фиброз миокарда характеризуется высокими значениями ОФК, ОФКI, ОФКIII и/или соотношения ОФКI/ОФКIII [36]. Однако вследствие неравномерного распределения коллагена в миокарде возможна ошибка при заборе материала, что может явиться ограничением диагностической ценности этой процедуры. Хотя E. Pearlman и соавт. [37] показано наличие диффузного фиброза миокарда на основании результатов аутопсий пациентов с различными ССЗ без явлений СН, такие наблюдения характеризуют фиброз миокарда как генерализованный процесс, однако на практике гистопатологический анализ может не отражать полной картины и соответственно не предоставлять необходимую информацию относительно не столько наличия фиброза, сколько оценки его тяжести.
Следует отметить, что в качестве альтернативы эндомиокардиальной биопсии следует рассматривать неинвазивные методы диагностики, в частности МРТ сердца, с исследованием интерстициального пространства миокарда посредством измерения его внеклеточного объема с помощью Т1-взвешенных изображений. Так, у пациентов с различными заболеваниями сердца продемонстрирована корреляция между внеклеточным объемом миокарда, оцененным с помощью МРТ сердца, и ОФК [38]. Однако, несмотря на то что аккумуляция фиброзной ткани, приводящая к расширению интерстициального пространства, как правило, служит причиной увеличения внеклеточного объема миокарда, в дальнейшем изучении нуждается вопрос о возможности использования этого показателя в качестве объективного параметра оценки фиброза, сопоставимого с ОФК, оцененной гистологическим исследованием.
В этой связи особый интерес представляет выявление биомаркеров фиброза миокарда, доступных для определения в циркулирующей крови. «Идеальный» маркер фиброза миокарда, безусловно, должен не только отражать наличие и степень выраженности фиброза, но также иметь ценность для стратификации риска неблагоприятного течения ССЗ и определения возможностей и подходов к рациональной терапии у конкретного пациента. Столь высокие требования к маркерам фиброза продиктованы практической потребностью и оценкой процесса фиброза как основополагающего звена патогенеза большинства ССЗ. Однако в настоящее время можно говорить лишь о продолжающемся поиске подобных маркеров, большинство из которых, демонстрируя свою ценность в экспериментальных работах, в клинической практике не соответствуют поставленным требованиям.
Так, связь между биомаркером и гистологическим подтверждением фиброза миокарда в большинстве случаев отсутствует или не имеет убедительной доказательной базы [4]. При переносе экспериментальных данных на клинический уровень нередко маркеры, прогностическая ценность которых в развитии фиброза миокарда подтверждается на моделях животных, не отражают наличия и выраженности фиброза у пациентов в определенных клинических ситуациях [4].
Обнаружена статистически значимая корреляция между уровнем С-концевого пропептида проколлагена I типа (карбоксиконцевого пропептида проколлагена I типа — PICP) в сыворотке крови и общей ОФК у пациентов с гипертонической болезнью с наличием [18, 39] и отсутствием СН [40], а также между концентрацией N-концевого пропептида проколлагена III типа (PIIINP) в сыворотке крови и ОФКIII у пациентов с СН на фоне ИБС и дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [41]. Интерес представляют данные об одновременном изменении (снижении) концентрации PICP и гистологического маркера — ОФК у пациентов с гипертонической болезнью без СН в ответ на лечение лозартаном [42], а при наличии СН — торасемидом [39]. Аналогичные изменения отмечены у больных ДКМП на фоне лечения спиронолактоном [43]; кроме того, уменьшение ОФК, отмеченное у этих пациентов, сопровождалось значительным снижением уровня PIIINP в сыворотке крови [43]. Однако и относительно описанных биомаркеров, имеющих на современном этапе наиболее убедительную доказательную базу диагностической эффективности, существует ряд вопросов, требующих дальнейшего изучения. Во-первых, остается неясным тканевое и органное происхождение PICP и PIIINP. Например, есть данные о высвобождении PICP [18], но не PIIINP [44] миокардом у пациентов с СН, напротив, при аортальном стенозе сообщают о чистом высвобождении из сердца PIIINP [45], другие исследователи не обнаружили его выделения в системный кровоток при ИБС и СН, ДКМП [46], а также у пациентов с ГКМП [47]. Во-вторых, диагностическая ценность этих маркеров существенно меняется в зависимости от заболевания. Так, связь между повышением концентрации PICP и ОФКI установлена у больных с СН на фоне ГКМП [18, 48] и отсутствовала при СН на фоне ИБС или ДКМП [46]; для PIIINP и ОФКIII выявлены противоположные закономерности [18, 48]. В-третьих, изменение концентрации этих биомаркеров в сыворотке крови у пациентов с ССЗ может свидетельствовать об общих изменениях сердечно-сосудистой системы, например при избытке коллагена I и III типов в артериальной стенке у пациентов с гипертонической болезнью [4]. И, наконец, наличие сопутствующих заболеваний (печеночной недостаточности, нарушения метаболизма костной ткани и др.), влияющих на метаболизм коллагена, также может существенно изменять концентрацию этих маркеров в крови [49]. Кроме того, обсуждая проблему верификации фиброза миокарда, следует подчеркнуть имеющиеся экспериментальные [50] и клинические [48, 51] данные о различном влиянии повышенного содержания коллагена на гемодинамику левого желудочка в зависимости от степени поперечной сшивки волокон коллагена, что подтверждает необходимость использования маркеров, также оценивающих соединительнотканную структуру миокарда [4].
Роль других биомаркеров, рассматриваемых с точки зрения их диагностической и прогностической ценности в верификации фиброза миокарда в клинической практике, окончательно не определена. Так, отсутствует доказательная база относительно ценности матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) [52], тканевого ингибитора ММП-1 (ТИМП-1) [52], остепонтина [53, 54], кардиотрофина-1 [55], которые нередко рассматриваются в качестве маркеров, верифицирующих фиброз. Еще более внушителен список маркеров-кандидатов, роль которых нуждается в уточнении, — PICP [41, 43], ММП-2, 3, 8, 9, ТИМП-4, микроРНК-21 [56], TGF-1β [57, 58], фактор роста соединительной ткани [57], галектин-3 [57, 59] и др. Одной из причин неоднозначной связи верифицированного фиброза с циркулирующими биомаркерами может служить их различная роль в процессе фиброза. В частности, в ответ на стимуляцию альдостероном и ангиотензином макрофаги экспрессируют галектин-3, который является мощным стимулом пролиферации фибробластов и выработки избыточного количества коллагена [12, 60, 61], в то время как ММП выполняют функцию его резорбции. Кроме того, следует учитывать сложность взаимодействия различных биологически активных веществ в процессах регуляции, прогрессирования и регрессирования фиброза [12], причем эти динамичные процессы могут иметь свои особенности в различных органах, развиваясь с неодинаковой интенсивностью, приводя не только к нарушению функции органов, но и грубой структурной перестройке [62].
Важным аспектом изучения фиброза является не только его интерпретация в качестве типового патологического процесса, но и рассмотрение как системного поражения различных органов и тканей [12]. Так, механическое или ишемическое повреждения кардиомиоцитов способно стимулировать повреждение отдаленных органов (легких, почек, печени) посредством реакций врожденного иммунитета, нейрогуморальной активации и, возможно, продуктов метаболизма (например, каталитического железа) [63]. Существуют данные, доказывающие роль фиброза миокарда, легких и почек (путем переноса нейрогуморальной активации на уровень клеточных сигналов) в патогенезе и прогрессировании различных заболеваний [12], связанных с 1/3 всех смертельных исходов в мире [64].
С момента доказательства роли фиброза в развитии дисфункции различных органов, обеспечении системности большинства заболеваний, особенно на конечных стадиях развития, фиброз стали рассматривать в качестве перспективной терапевтической мишени. Причем фиброгенез расценивается именно как динамичный процесс, способный к регрессу или существенному снижению темпов прогрессирования при определенных условиях [62]. В частности, устранение провоцирующего воздействия является одним из основных и эффективных терапевтических подходов. Однако в современной практике наиболее реалистичной терапевтической целью является замедление прогрессирования фиброза, а не его регресс [62]. В частности, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты альдостерона, статины, применяемые для лечения больных с СН, оказывают антифибротические эффекты. Такая терапия способна вызывать «обратное ремоделирование» сердца, уменьшать частоту аритмических ослонений, в частности желудочковой тахикардии [65, 66] и внезапной смерти [67]. Многообещающей представляется идея, основанная на экспериментальных данных о возможности трансформации фибробластов в кардиомиоциты [68, 69] с обеспечением нормальной регенерации миокарда.
Следует отметить, что фиброз различной локализации подтверждает возможность переноса нейрогуморальной активации на уровень клеточных сигналов, являясь одной из стадий патогенеза различных заболеваний. Дальнейшее изучение фиброза миокарда, а также других органов и тканей направлено на получение информации о патогенезе большого числа заболеваний, повышение эффективности диагностики и прогнозирования их течения, а также патогенетически обоснованной терапии.
Заключение
На современном этапе отмечается неуклонный рост ССЗ с развитием СН, в большинстве случаев фиброз миокарда является детерминантой неблагоприятного исхода. В рамках этой концепции верификация фиброза, мониторирование темпов его прогрессирования, оценка антифибротической эффективности проводимого лечения представляют несомненную научную и практическую ценность. Дальнейшее изучение и валидация биомаркеров фиброза позволят существенно повысить эффективность прогнозирования с возможностью выбора и оценки оптимальной лечебной и профилактической тактики ведения пациентов с ССЗ.