Миродеп лонг для чего
Миродеп лонг для чего
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с риской, продолговатые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| вальпроат натрия (в пересчете на вальпроат натрия) | 333 мг, |
| вальпроевая кислота | 167 мг |
Фармакологическое действие
Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.
Фармакокинетика
Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.
C ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.
Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.
Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T 1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.
При сочетании с другими лекарственными средствами T 1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.
Показания
Противопоказания
Тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; порфирия; геморрагический диатез; выраженная тромбоцитопения; I триместр беременности; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.
Дозировка
Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.
В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.
Побочные действия
Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.
Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.
Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.
Дерматологические реакции: алопеция.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.
При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.
При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.
При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.
При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.
При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.
При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).
При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.
Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.
Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.
Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.
В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).
У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.
Беременность и лактация
Применение при беременности не рекомендуется, особенно в I триместре. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida.
Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.
Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
Состав
300 мг
500 мг
Вальпроевая кислота, в пересчёте на вальпроат натрия
Кремния диоксид коллоидный
Масса таблетки без оболочки:
Масса таблетки с оболочкой
Описание
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с риской. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Противоэпилептический препарат оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.
Основной механизм действия по-видимому связан с повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активированием ГАМК-ергической передачи.
Фармакокинетика:
Абсорбция
Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг/сут минимальная плазменная концентрация (Cmin) составляет 447±98 мкг/мл а максимальная плазменная концентрация (Сmах) составляет 816±158 мкг/мл. Время достижения максимальной плазменной концентрации (Тmах) составляет 658±223 ч. Равновесная концентрация (Css) достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.
Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов в особенности дозозависимых т.к. при концентрациях свыше 100 мкг/мл ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития отравления. При плазменной концентрации свыше 159 мкг/мл требуется снижение дозы препарата.
Распределение
При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная и связанная с белками плазмы крови фракции) может как не меняться так и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость и в ткани головного мозга. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от таковой в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко. При достижении Css концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования а также бета- омега- и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов. Метаболиты образовавшиеся после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая кислота не индуцирует ферменты входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов вальпроевая кислота не влияет на интенсивность как собственного метаболизма так и на степень метаболизма таких веществ как эстрогены прогестагены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
После конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 127 мл/мин.
Период полувыведения (Т1/2) составляет 15-17 ч. При одновременном приеме вальпроевой кислоты с противоэпилептическими препаратами индуцирующими микросомальные ферменты печени плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается а Т1/2 уменьшается выраженность этих изменений зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
При передозировке наблюдается удлинение Т1/2 до 30 ч.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).
Другие группы пациентов
Значения Т1/2 у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых.
У пациентов с проявлениями печеночной недостаточности Т1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.
При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом на фоне приема препарата в неизменной дозе возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. При беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты.
Таблетки вальпроевой кислоты в форме пролонгированного действия по сравнению с формой покрытой кишечнорастворимой оболочкой в эквивалентных дозах характеризуются следующим:
— отсутствием времени задержки всасывания после приема;
— меньшим значением Сmах (снижение Сmах примерно на 25%) но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема;
— более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.
Показания:
У взрослых:
— Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических тонических тонико-клонических абсансов миоклонических атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
— Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
— Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств.
У детей
— Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических тонических тонико-клонических абсансов миоклонических атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
— Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к вальпроату натрия вальпроевой кислоте вальпроату семинатрия вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата;
— тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников;
— тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
— тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
— установленные митохондриальные заболевания вызванные мутациями ядерного гена кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG) например синдром Альперса-Хуттенлохера и подозрение на заболевания обусловленные дефектами γ-полимеразы у детей младше 2-летнего возраста (относится к применению лекарственных форм вальпроевой кислоты которые предназначены для приема детьми) (см. раздел «Особые указания»);
— пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел «Особые указания»);
— одновременный прием с мефлохином с препаратами зверобоя продырявленного;
— детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
С осторожностью:
— Заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;
— угнетение костномозгового кроветворении (лейкопения тромбоцитопения анемия);
— почечная недостаточность (требуется коррекция доз);
— гипопротеинемия (см. разделы «Фармакокинетика» «Способ применения и дозы»);
— одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);
— одновременный прием препаратов провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности таких как трициклические антидепрессанты селективные ингибиторы обратного захвата серотонина производные фенотиазина производные бутерофенона хлорохин бупропион трамадол (риск развития судорожных припадков);
— одновременный прием нейролептиков ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) антидепрессантов бензодиазепинов (возможность усиления их эффектов);
— одновременный прием фенобарбитала примидона фенитоина ламотриджина зидовудина фелбамата ацетилсалициловой кислоты непрямых антикоагулянтов циметидина эритромицина карбапенемов рифампицина нимодипина руфинамида (особенно у детей) ингибиторов протеаз (лопинавира ритонавира) колестирамина (в связи с потенциальной возможностью фармакокинетического взаимодействия на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
— одновременное назначение карбамазепина (повышение риска развития токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);
— одновременный прием топирамата или ацетазаломида (риск развития энцефалопатии);
— имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Беременность и лактация:
Фертильность
В связи с возможностью развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы и половых органов у женщин (таких как дисменорея аменорея поликистоз яичников гиперандрогения) возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное действие»).
У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать мужское бесплодие (см. раздел «Побочное действие»). Нарушения фертильности обратимы после прекращения лечения.
Беременность
Риск связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности
Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять собой риск как для матери так и для плода в связи с возможностью летального исхода.
Риск связанный с применением вальпроевой кислоты во время беременности
Экспериментальные исследования по изучению репродуктивной токсичности проведенные на лабораторных мышах крысах и кроликах продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.
Врожденные пороки развития
Имеющиеся клинические данные подтверждают что у детей родившихся у матерей принимавших во время беременности вальпроевую кислоту наблюдались пороки развития нервной трубки черепно-лицевые деформации пороки развития конечностей сердечно-сосудистой системы гипоспадия а также развитие множественных пороков внутриутробного развития затрагивающих разные системы органов.
Данные мета-анализа показали что частота врожденных пороков развития у детей рожденных матерями с эпилепсией которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой составляла 1073% и имеет дозозависимый характер. Риск возникновения данных пороков был: примерно в 15 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином; примерно в 23 раза выше по сравнению с монотерапией карбамазепином или фенобарбиталом; примерно в 37 раза выше по сравнению с монотерапией ламотриджином.
Имеющиеся данные предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием вальпроевой кислоты и риском задержки развития (в частности снижения вербального IQ) у детей родившихся у матерей с эпилепсией принимавших вальпроевую кислоту во время беременности. Задержка развития часто сочетается с пороками развития и явлениями дисформизма. Однако в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей; генетические социальные факторы факторы внешней среды; недостаточная эффективность лечения направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности.
Также сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты.
Как монотерапия вальпроевой кислотой так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности но по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия включающая вальпроевую кислоту ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии). Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сутки (но меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.
В связи с вышеизложенным препарат Вальпроевая кислота не должен применяться во время беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости. Его применение возможно например в ситуациях когда другие противоэпилептические препараты не эффективны или пациентка их не переносит.
Вопрос о необходимости применения препарата или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае если женщина принимающая вальпроевую кислоту планирует беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения вальпроевой кислотой.
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:
— при показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;
— при показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки должно продолжиться во время беременности то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе разделенной на несколько приемов. Следует отметить что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения.
Для уменьшения риска возникновения пороков развития нервной трубки до наступления беременности следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут).
Следует проводить постоянную (в том числе и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода включающую подробное ультразвуковое исследование.
Риск для новорожденных
У новорожденных матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности отмечалось развитие единичных случаев:
— геморрагического синдрома связанного с тромбоцитопенией гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также были зарегистрированы случаи афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных рожденных матерями получавшими во время беременности лечение препаратами вальпроевой кислоты следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови плазменную концентрацию фибриногена факторы свертывания крови и коагулограмму);
— гипогликемии у новорожденных матери которых принимали вальпроевую кислоту во время III триместра беременности;
— синдрома отмены (появление ажитации раздражительности гиперрефлексии дрожания гиперкинезии нарушений мышечного тонуса тремора судорог и затруднений при вскармливании).
Период грудного вскармливания
Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты в период грудного вскармливания в связи с чем его использование в этот период не рекомендуется.
Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта при монотерапии вальпроевой кислотой матери могут планировать грудное вскармливание но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата особенно вызываемые им гематологические нарушения.
Способ применения и дозы:
Внутрь не раздавливая и не разжевывая запивая достаточным количеством воды. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.
Препарат «Вальпроевая кислота» предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется детям младше 6 лет из-за риска попадания таблетки в дыхательные пути при глотании. Для облегчения проглатывания и приема индивидуально подобранной дозы таблетку молено делить на несколько частей.
Препарат Вальпроевая кислота представляет собой таблетки пролонгированного действия.
Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови после приема и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.
Режим дозирования при эпилепсии
Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу препарата особенно во время беременности. Суточная доза должна подбираться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.
В связи с тем что не установлено прямой взаимосвязи между величиной суточной дозы плазменными концентрациями и терапевтическим эффектом препарата оптимальную дозу определяют по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 40-100 мкг/мл (300-700 мкмоль/л).
При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела которую постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.
Средние суточные дозы (при длительном применении):
Несмотря на то что при расчете суточной дозы препарата учитывается возраст и масса тела пациента следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
В случае если эпилепсия не поддается контролю при назначении вышеуказанных доз их можно увеличить при обеспечении медицинского контроля над состоянием пациента и определении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу а развивается в течение 4-6 недель. Учитывая это обстоятельство не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше указанного срока.
Суточная доза препарата может быть разделена на 1-2 приема предпочтительно во время еды.
Однократное применение препарата возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Большинство пациентов которые уже принимают вальпроевую кислоту в виде лекарственных форм непролонгированного действия могут быть переведены на таблетки пролонгированного действия (одномоментно или в течение нескольких дней) при этом пациенты должны принимать ранее подобранную суточную дозу.
Для пациентов принимавших ранее другие противоэпилептические препараты рекомендован постепенный перевод на прием вальпроевой кислоты примерно в течение 2 недель. При этом необходимо сразу же снижать дозу ранее принимавшегося противоэпилептического препарата особенно фенобарбитала. Не следует резко прекращать прием другого противоэпилептического препарата.
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать активность микросомальных ферментов печени следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего их метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах
Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. В клинических исследованиях начальная доза составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела также показала приемлемый профиль безопасности.
Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать 1 или 2 раза в сутки. Доза препарата должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднесуточная доза составляет 1000-2000 мг вальпроата натрия. Пациенты получающие суточную дозу выше 45 мг/кг должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.
Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.
Эффективность и безопасность применения вальпроевой кислоты при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не изучена.
Применение препарата у пациентов особых групп
Дети и подростки женского пола женщины с детородным потенциалом и беременные женщины
Лечение препаратом Вальпроевая кислота следует начинать под наблюдением специалиста имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» «Особые указания») а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших дозах и если возможно в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться как минимум на 2 разовые дозы.
Хотя у пожилых пациентов имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пожилых пациентов должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия
У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции связанной с белками плазмы крови) во избежание возможных ошибок в подборе дозы.
Побочные эффекты:
Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведении обследования.
*) Нежелательные реакции в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.
**) Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Передозировка:
Симптомы
Клинически острая массивная передозировка обычно протекает в виде комы с гипотонией мышц гипорефлексией миозом угнетением дыхания метаболическим ацидозом чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком. Описывались единичные случаи внутричерепной гипертензии связанной с отеком головного мозга.
Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.
При массивной передозировке возможен летальный исход однако обычно прогноз благоприятный.
Симптомы передозировки могут варьировать сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.
Лечение
Неотложная помощь в стационаре должна быть следующая: промывание желудка которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным назначение активированного угля в том числе его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях положительный эффект давал прием налоксона. В очень тяжелых случаях используют гемодиализ и гемоперфузию.
Взаимодействие:
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты
Нейролептики ингибиторы МАО антидепрессанты бензодиазепины
Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма) в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего особенно у детей. Рекомендуется постоянное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами особенно в начале комбинированной терапии при необходимости с коррекцией дозы примидона.
Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме того вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (за счет вытеснения фенитоина из связи с белками плазмы крови и замедления его печеночного катаболизма). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в плазме крови.
Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает его Т1/2 почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина в частности к развитию тяжелых кожных реакций включая токсический эпидермальный некролиз. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации зидовудина что приводит к увеличению токсичности последнего.
Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.
Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Следует соблюдать осторожность в особенности у детей т.к. этот эффект более выражен в этой популяции.
Нимодипин (для приема внутрь и по экстраполяции раствор для парентерального введения)
Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному но статистически значимому снижению клиренса темозоломида.
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин фенобарбитал карбамазепин)
Снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии требуется корректировка дозы вальпроевой кислоты в зависимости от клинической реакции организма и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты получающие лечение этими двумя препаратами должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.
Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.
Препараты Зверобоя продырявленного
При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожного действия вальпроевой кислоты.
Препараты имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота)
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.
Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина и эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).
Непрямые антикоагулянты включая варфарин и другие производные кумарины
При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.
Карбапенемы (панипенем меропенем имипенем)
Вызывают быстрое и интенсивное снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% за 2 дня совместной терапии что приводит иногда к возникновению судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты. Если нельзя избежать лечения карбапенемами следует проводить тщательный мониторинг плазменных концентраций вальпроевой кислоты.
Рифампицин снижает плазменные концентрации вальпроевой кислоты приводя к потере ее терапевтического эффекта. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.
Ингибиторы протеаз такие как лопинавир ритонавир снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применением.
Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применением.
Другие взаимодействия
Топирамат или ацетазоламид
Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам рекомендовано находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития гипераммониемической энцефалопатии.
Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.
Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин применяющих гормональные способы контрацепции.
Этанол и другие потенциально гепатотоксичные препараты
При их сочетанном применении возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.
Одновременное применение может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.
Миелотоксичные лекарственные средства
При одновременном применении повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Особые указания:
Перед началом применения вальпроевой кислоты и периодически в течение первых 6 месяцев лечения особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени следует проводить исследование функции печени.
Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» ферментов особенно в начале лечения которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей включая протромбиновый индекс также может потребоваться коррекция дозы препарата а при необходимости и повторное клиническое и лабораторное обследование.
Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения количества форменных элементов в периферической крови включая тромбоциты.
Тяжелое поражение печени
Клинический опыт показал что пациентами группы риска являются:
— пациенты получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов;
— дети младше 3-летнего возраста с тяжелыми судорожными припадками особенно на фоне поражения головного мозга задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний;
— пациенты одновременно принимающие салицилаты (салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути что и вальпроевая кислота).
Как правило поражение печени возникает в течение первых 6 месяцев лечения чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно наблюдается при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии. По достижении детьми 3-летнего возраста риск развития поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента.
Симптомы подозрительные на поражение печени
Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов которые могут предшествовать возникновению желтухи особенно у пациентов группы риска:
— неспецифические симптомы особенно начавшиеся внезапно такие как астения анорексия летаргия сонливость которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;
— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.
Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том что они должны немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении любых из перечисленных выше симптомов. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.
Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Наиболее информативными являются исследования отражающие состояние белково-синтетической функции печени особенно протромбиновый индекс. Отклонение от нормы протромбинового индекса особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз) а также появление других симптомов указывающих на поражение печени (см. выше) требует прекращения приема вальпроевой кислоты. С целью предосторожности в случае если пациенты получали одновременно салицилаты их прием должен быть также прекращен.
Панкреатит
Имеются зарегистрированные редкие случаи возникновения тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых развивавшихся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.
Тяжелые судороги сопутствующие неврологические нарушения и проводимая противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность в сочетании с панкреатитом увеличивает риск летального исхода.
Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита однако с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается.
Пациенты у которых возникают сильные боли в животе тошнота рвота и/или анорексия должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита в частности при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и назначено соответствующее лечение.
Суицидальные мысли и попытки
Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям.
Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применения противоэпилептических препаратов показал что на фоне приема препаратов у пациентов наблюдается увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 019% (в том числе увеличение на 024% у пациентов принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии) по сравнению с их частотой у пациентов принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен.
Пациентов принимающих вальпроевую кислоту следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам при появлении суицидальных мыслей или попыток следует немедленно обратиться к лечащему врачу.
Женщины с детородным потенциалом беременные женщины
Препарат не следует применять у детей и подростков женского пола женщин с детородным потенциалом и беременных женщин за исключением случаев когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты.
Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения при достижении девочкой половой зрелости и в срочном порядке в случае планирования или наступления беременности у женщины принимающей вальпроевую кислоту.
Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции и они должны быть проинформированы о рисках связанных с приемом препарата во время беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач назначающий ей вальпроевую кислоту должен предоставить пациентке информацию о рисках связанных с приемом препарата во время беременности.
В частности врач назначающий вальпроевую кислоту должен удостовериться в том что пациентка понимает:
— природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности в частности рисков тератогенного действия а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;
— необходимость использования эффективной контрацепции;
— необходимость регулярного пересмотра лечения;
— необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом если она подозревает что забеременела или когда она предполагает возможность наступления беременности. Женщину планирующую беременность следует обязательно попытаться если это возможно перевести на альтернативное лечение перед тем как она предпримет попытку зачатия (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того как врач имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.
Карбапенемы
Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них
Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний вызываемых мутациями митохондриальной ДНК а также ядерного гена кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами вызываемыми мутациями гена кодирующего γ-полимеразу (POLG); например у пациентов с синдромом Альперса-Хуттендохера с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания обусловленные дефектами γ-полимеразы могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами подозрительными на их наличие включая необъяснимую энцефалопатию рефрактерную эпилепсию (фокальную миоклоническую) эпилептический статус задержку психического и физического развития психомоторную регрессию аксональную сенсомоторную нейропатию миопатию офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной аурой) и др. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена у-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
При почечной недостаточности может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в плазме крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.
Недостаточность ферментов карбамидного цикла (цикла мочевины)
При подозрении на недостаточность ферментов карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии сопровождавшейся ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует провести до начала терапии вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»).
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия рвота случаи цитолиза) летаргией или комой в анамнезе с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка до начала терапии вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма в частности определение аммониемии (присутствие аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с системной красной волчанкой
Хотя показано что в процессе лечения вальпроевой кислотой нарушения функции иммунной системы встречаются крайне редко потенциальную пользу от ее применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении вальпроевой кислоты пациентам с системной красной волчанкой.
Увеличение массы тела
Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения и необходимо принять меры в основном диетические для сведения этого явления к минимуму.
Пациенты с сахарным диабетом
Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов так как вальпроевая кислота выводится почками частично в виде кетоновых тел.
Пациенты инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
В исследованиях in vitro было установлено что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных условиях. Клиническое значение этого факта неизвестно. Кроме того не установлено значение этих данных для пациентов получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов принимающих вальпроевую кислоту.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II
Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.
Этанол
Во время лечения вальпроевой кислотой употребление этанола не рекомендуется.
Другие особые указания
Инертная матрица препарата Вальпроевая кислота пролонгированного действия связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
На фоне приема вальпроевой кислоты пациенты должны быть предупреждены о потенциальной возможности развития сонливости особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании вальпроевой кислоты с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В связи с вышесказанным пациентам следует соблюдать особую осторожность в ситуациях когда может потребоваться быстрая психомоторная реакция.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки с пролонгированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой 300 мг и 500 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке.
По 20 30 40 50 или 100 таблеток в банке полимерной для лекарственных средств с контролем первого вскрытия укупоренную крышкой с силикагелем.
По 1 2 3 4 5 6 или 10 контурных ячейковых упаковок из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не использовать после окончания срока указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Закрытое акционерное общество «Обнинская химико-фармацевтическая компания» (ЗАО «ОХФК»), Калужская область, г. Обнинск, Киевское шоссе, зд. 103, Россия