Ммп что это в медицине
Роль матриксной металлопротеиназы 9 в ремоделировании миокарда левого желудочка
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Несмотря на используемые в настоящее время схемы консервативного лечения, примерно у каждого четвертого пациента после инфаркта миокарда развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН), имеющая высокие показатели 5-летней смертности (более 50%). Именно поэтому изучение и понимание механизмов развития сердечной недостаточности является крайне актуальным. Матриксные металлопротеиназы (ММП) являются ключевыми ферментами, участвующими в ремоделировании миокарда левого желудочка. В то же время остаются не до конца решенными вопросы влияния ММП на базальные мембраны кардиомиоцитов. Именно базальные мембраны являются связующим звеном между внеклеточным матриксом и кардиомиоцитами, участвуя в передаче силы сокращений во время систолы. Одной из наиболее хорошо изученных является матриксная ММП-9. Более четкое понимание роли этой ММП, особенно в отношении разрушения коллагена IV типа в базальных мембранах кардиомиоцитов, возможно, позволит оптимизировать стратегию лечения ХСН после инфаркта миокарда и будет способствовать улучшению прогноза у этой тяжелой категории пациентов. Настоящий обзор посвящен изучению влияния ММП-9 на ремоделирование миокарда левого желудочка.
Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, сердечная недостаточность, коллаген IV типа, ремоделирование миокарда левого желудочка, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
Для цитирования: Шумаков Д.В., Зыбин Д.И., Попов М.А. Роль матриксной металлопротеиназы 9 в ремоделировании миокарда левого желудочка. РМЖ. 2020;10:17-19.
Matrix metalloproteinase 9 in the left ventricular remodeling
D.V. Shumakov, D.I. Zybin, M.A. Popov
Moscow Regional Clinical Research Institute named after M.F. Vladimirsky, Moscow
Nowadays, chronic heart failure after myocardial infarction (MI) develops approximately in one of four patients and has a high five-year mortality rate (more than 50%), despite modern conservative treatment regimens. That is why understanding the mechanisms of heart failure is extremely relevant. Matrix metalloproteinases are key enzymes involved in left ventricular remodeling. At the same time, an issue concerning the effect of metalloproteinases on the basal cardiomyocyte membranes remains incompletely resolved. It is the basal membranes that are the link between the extracellular matrix and cardiomyocytes, participating in the transmission of the force of contractions during systole. One of the most well-studied is matrix metalloproteinase 9 (MMP-9). A more comprehensive study of MMP-9, especially in relation to the type IV collagen destruction in the basal cardiomyocyte membranes, may help to optimize the chronic heart failure treatment tactics after MI and to improve the prognosis for difficult-to-treat patients. This review is devoted to the study of the MMP-9 effect on left ventricular remodeling.
Keywords: matrix metalloproteinases, heart failure, type IV collagen, left ventricular remodeling, myocardial infarction.
For citation: Shumakov D.V., Zybin D.I., Popov M.A. Matrix metalloproteinase 9 in the left ventricular remodeling. RMJ. 2020;10:17–19.
Актуальность
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти и инвалидизации населения во всем мире, несмотря на значительные успехи в лечении и профилактике [1]. В то же время хроническая сердечная недостаточность (ХСН), развивающаяся вследствие раннего постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), занимает одно из первых мест в структуре смертности от ССЗ. Ремоделирование миокарда, возникающее после инфаркта миокарда (ИМ), обусловлено изменением структуры внеклеточного матрикса (ВКМ) [2]. В свою очередь, повышение уровня матриксных металлопротеиназ (ММП) взаимосвязано с ремоделированием ЛЖ, его дисфункцией и, как следствие, развитием ХСН.
Характер ремоделирования миокарда после ИМ зависит от степени поражения артериального русла, выраженности воспалительного ответа и многих других процессов, которые происходят во время формирования рубцовой зоны. В ответ на повреждение кардиомиоцитов запускается ряд защитных механизмов — воспаление, пролиферация и созревание клеток [3]. Каждый из них вносит свой вклад во временные изменения уровней ММП в миокарде. ММП в зоне формирования рубца секретируются различными клетками: нейтрофилами, макрофагами, эндотелиальными клетками, поврежденными кардиомиоцитами и фибробластами. Процессы, происходящие в некротизированном и ишемизированном миокарде, делают MMП ключевыми медиаторами в прогрессирующем ремоделировании миокарда ЛЖ [4–7].
Внеклеточный матрикс и процесс ремоделирования миокарда ЛЖ
Внеклеточный матрикс составляет основу соединительной ткани, обеспечивающей механический каркас клеток и транспорт химических веществ (табл. 1) [8].
Благодаря трехмерно организованной структуре, которая взаимосвязана с волокнами миокарда, достигается прочность и эластичность ВКМ. Коллаген I типа составляет примерно 70–85% общей массы ВКМ и обеспечивает его прочность. Коллаген III типа составляет около 10% общего сердечного коллагена, обеспечивая эластичность ВКМ [9–13].
Ремоделирование миокарда при ИМ патофизиологически обусловлено гибелью кардиомиоцитов в результате длительной ишемии, которая приводит к активации ММП, что в свою очередь становится причиной деградации ВКМ, нарушающей структурную целостность. Все это в конечном счете приводит к снижению как систолической (из-за гибели кардиомиоцитов), так и диастолической (деградация ВКМ) функции [14].
Ремоделирование миокарда ЛЖ в области ИМ проходит в несколько этапов [15, 16]. Эти этапы (воспаление, пролиферация и отложение коллагена) последовательны и важны для ограничения зоны инфаркта. Исход ремоделирования миокарда зависит от выраженности каждого из этих этапов и их соотношения.
Гомеостаз кардиомиоцитов ухудшается сразу после ишемии, и уже через 30 мин клетки погибают, что в свою очередь провоцирует активацию нейтрофилов и макрофагов, т. е. острую воспалительную реакцию [17–19]. Нейтрофилы и макрофаги, проникая в область ИМ, высвобождают медиаторы воспаления, в т. ч. ММП и тканевой ингибитор металлопротеиназ. Примерно на 5-й день после ИМ начинает формироваться рубец, богатый коллагеном, восполняющий потерю кардиомиоцитов в области инфаркта [20].
Базальная мембрана кардиомиоцитов
В дополнение к коллагенам I и III типов, формирующим основу ВКМ, существуют белки, находящиеся в базальной мембране кардиомиоцитов: коллаген IV, V, VII, X и XIV типов, а также ламинин [10–13].
Базальная мембрана представляет собой плотную сеть различных белков, которая окружает кардиомиоциты, включает ламинин, коллаген IV типа и ряд протеогликанов [21, 22]. Она рассматривается как самостоятельная форма ВКМ, поскольку содержит коллаген IV типа, обнаруженный только в базальной мембране, и является слоем, отграничивающим ВКМ от кардиомиоцитов.
Фрагментация базальной мембраны происходит уже через 1 ч после ИМ и продолжается до 7 дней после реперфузии [23]. В исследованиях было показано увеличение толщины базальной мембраны, что способствует нарушению диффузии кислорода и возникновению гипоксического стресса [24]. Кроме того, после начала ИМ начинают вырабатываться антитела против коллагена IV типа, что также приводит к нарушению структурной целостности базальной мембраны и, следовательно, дисфункции эндотелиальных клеток [25]. В свою очередь, белки, образующиеся после распада ламинина, стимулируют заживление зоны некроза и ангиогенез [26]. Белки, являющиеся результатом деградации коллагена IV типа, напротив, играют критическую роль в подавлении ангиогенеза, нарушении структурной целостности сосудов и межклеточных взаимодействий после ишемического повреждения миокарда [27].
Матриксные металлопротеиназы
ММП представляют собой семейство цинкзависимых эндопептидаз, которые регулируют обмен белков соединительной ткани, а также влияют на процесс нормального развития и ремоделирования ВКМ. ММП широко изучаются в качестве маркеров для прогнозирования ремоделирования ЛЖ после ИМ и развития СН [28, 29]. Большое количество публикаций подчеркивают важность этого фермента в списке перспективных и важных биомаркеров, которые могут быть использованы для улучшения диагностики и повышения эффективности лечения ССЗ [30].
В таблице 2 перечислены наиболее изученные ММП и их биологические функции [8].
ММП-9, или желатиназа B, — одна из наиболее хорошо изученных протеаз, регулирующих патологические процессы ремоделирования. MMП-9 играет главную роль в деградации ВКМ при различных физиологических и патофизиологических процессах, которые включают ремоделирование ткани.
ММР-9 секретируется большим количеством клеток, включая кардиомиоциты, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты [30]. S. Blankenberg et al. первыми стали использовать ММП-9 в качестве нового прогностического биомаркера развития дисфункции ЛЖ и поздней выживаемости [31]. Вместе с другими исследователями [32] они показали взаимосвязь повышенного содержания MМП-9 с высокой концентрацией интерлейкина 6, C-реактивного белка и фибриногена в плазме, что свидетельствует о высоком прогностическом значении ММП-9.
I.B. Squire et al. [33] продемонстрировали, что увеличение содержания MMП-9 ассоциируется с большими объемами ЛЖ и дисфункцией ЛЖ после ИМ. Оценив количественный уровень ММП-9 в течение 5 дней после ИМ у 60 пациентов, авторы пришли к выводу, что, опираясь на уровень ММП-9, можно судить о характере ремоделирования миокарда после ИМ: чем он выше, тем хуже прогностический результат.
ММП-9 регулирует ремоделирование миокарда, непосредственно разрушая ВКМ и активируя цитокины и хемокины [30]. Воздействие ММП-9 является как вредным, так и полезным для регенерации зоны инфаркта. С одной стороны, под действием ММП-9 снижается фагоцитоз макрофагов и пролонгируется воспалительный ответ нейтрофилов, что приводит к увеличению ЛЖ после ИМ [34]. С другой стороны, происходит расщепление остеопонтина, что сопровождается образованием двух биологически активных пептидов, которые увеличивают скорость миграции фибробластов сердца, что, в свою очередь, ускоряет заживление инфарцированной зоны [35]. По этой причине использование ММП-9 в качестве диагностического маркера в различные дни после ИМ может помочь в прогнозировании и предотвращении дисфункции ЛЖ после ИМ.
Отдельно стоит отметить роль ММП-9 в разрушении коллагена базальных мембран кардиомиоцитов, в частности коллагена IV типа. В недавно опубликованной работе авторы, используя иммуногистохимический метод исследования, показали накопление ММП-9 в цитоплазме кардиомиоцитов, которое сочеталось с частичным или полным разрушением базальных мембран кардиомиоцитов, образованных коллагеном IV типа [36].
Заключение
ССЗ являются наиболее распространенной причиной смерти в развитых странах [37], а ИМ вносит значительный вклад в смертность от ССЗ [38]. По разным оценкам, распространенность ССЗ увеличится на 10% в течение следующих 20 лет и к 2030 г. станет причиной 23,6 млн смертей ежегодно во всем мире [39]. Кроме того, расходы на общественное здравоохранение в связи с ИМ увеличатся в 3 раза в течение следующих двух десятилетий [40].
После ИМ ЛЖ претерпевает ряд изменений на молекулярном и клеточном уровнях. Изменяется и ВКМ, со временем изменяя геометрию ЛЖ и нарушая его функцию [41]. Деградация ВКМ определяет прогноз в раннем и отдаленном периодах после ИМ [42]. Оценка ВКМ в различные периоды после ИМ может дать ранние диагностические или прогностические показатели ремоделирования ЛЖ и позволить группировать пациентов, учитывая их индивидуальные риски и дальнейшее лечение. В настоящее время используются различные биомаркеры для своевременной диагностики ИМ, однако их применение ограниченно
из-за отсутствия специфичности и селективности [43].
Определение роли MMП-9 в ремоделировании после ИМ является важной задачей [44]. Лучшее понимание патофизиологических процессов, в т. ч. биологической функции ММП-9, возможно, позволит разработать новые стратегии диагностики и лечения для пациентов, перенесших ИМ.
Биомаркеры ремоделирования ВКМ, которые возможно обнаружить при структурных изменениях во время ИМ, могут помочь в прогнозировании дальнейшего развития ХСН. В частности, одним из таких маркеров может выступать коллаген IV типа, находящийся в базальных мембранах кардиомиоцитов и разрушающийся под воздействием ММП-9. Одновременный анализ уровня ММП-9 и содержания коллагена IV типа в миокарде позволит ввести критерии прогноза выживаемости данной группы больных, определения тактики лечения, а также лучшего понимания процессов ремоделирования.
Только для зарегистрированных пользователей
Ммп что это в медицине
Кафедра пропедевтики внутренних болезней
ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
Кафедра пропедевтики внутренних болезней
ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
Матриксные металлопротеиназы и клинико-функциональный статус курильщиков с персистирующей бронхиальной астмой
Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(8): 29-34
Гноевых В. В., Генинг Т. П., Портнова Ю. А., Абакумова Т. В., Смирнова А. Ю., Долгова Д. Р. Матриксные металлопротеиназы и клинико-функциональный статус курильщиков с персистирующей бронхиальной астмой. Терапевтический архив. 2014;86(8):29-34.
Gnoevykh V V, Gening T P, Portnova Iu A, Abakumova T V, Smirnova A Iu, Dolgova D R. Matrix metalloproteinases and clinical and functional status in smokers with persistent asthma. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(8):29-34.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней
Резюме. Цель исследования. Оценка роли матриксных металлопротеиназ (ММП) в формировании клинико-функционального статуса у курящих больных персистирующей бронхиальной астмой (БА). Материалы и методы. Обследовали 16 здоровых курильщиков (контрольная группа), 22 здоровых некурящих волонтера (ГВ), а также 16 больных эндогенной (n=6) и смешанной (n=10) персистирующей БА (основная группа) с различным контролем заболевания. Применяли следующие методы исследования: спирометрия, определение сопротивления дыхательных путей и фракции окиси углерода в выдыхаемом воздухе; чрескожное 30-минутное мониторирование оксигенации крови и тест с 6-минутной ходьбой; иммуноферментный анализ для определения уровня матриксных ММП. Результаты. Увеличение продолжительности и интенсивности курения усиливает у больных БА воспаление дыхательных путей и продолжительность оксигенации крови в диапазоне очень низких значений. Сочетанное негативное влияние табакокурения и основного заболевания приводит к клинически значимому ухудшению вентиляционной способности легких и основных уровней оксигенации крови; возникающее при этом снижение контроля БА коррелирует с увеличением продолжительности лечения. Выявлены предикторы снижения среднего уровня оксигенации крови (ММП-9, фракции окиси углерода в выдыхаемом воздухе и сопротивление дыхательных путей) и факторы, отрицательно влияющие на уровень одышки и усталости у курильщиков с БА. Заключение. Маркерами, отражающими интенсивность воспаления дыхательных путей у курильщиков с персистирующей БА, могут служить уровни FeCO и ММП-9 в сыворотке крови.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней
ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
Кафедра пропедевтики внутренних болезней
ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
Важную роль в патогенезе ХОЗЛ играет дисбаланс в системе протеолиз-антипротеолиз [8]. Повреждение матрикса связано с действием протеаз, вырабатываемых преимущественно эпителиалиоцитами и клетками, участвующими в реакциях воспаления в ответ на действие табачного дыма [9]. Часть протеаз относят к семейству матриксных металлопротеиназ (ММП).
ММП-2 синтезируются многими нормальными и опухолевыми клетками в виде предшественников. ММП-9 обнаружены в нейтрофилах, макрофагах, фибробластах, хондроцитах и Т-лимфоцитах. В литературе освещены отдельные вопросы участия ММП в возникновении и прогрессировании таких заболеваний легких, как хроническая обструктивная болезнь (ХОБЛ), туберкулез, БА и рак легкого 11.
Известно, что ММП участвуют в разрушении всех компонентов внеклеточного матрикса паренхимы легких с развитием и прогрессированием обструктивного синдрома и эмфиземы легких. В ряде работ, в которых исследовались зависимые от гипоксии механизмы регуляции ММП 17, показано, что при тяжелой гипоксии определяется высокий уровень ММП-9; это позволяет предполагать участие активных форм кислорода в регуляции активности ММП на посттранскрипционном уровне.
Повышение содержания ММП-9 обнаружено в альвеолярных макрофагах курящих, в бронхоальвеолярном смыве и мокроте, а также в альвеолярных макрофагах больных ХОБЛ 19. При БА в ряде немногочисленных работ выявлено достоверное повышение концентрации про-ММП-1 [9]. Однако проблема, посвященная оценке уровня ММП у больных БА, особенно у курильщиков, остается малоизученной.
Материалы и методы
Обработка результатов исследования включала методы описательной и сравнительной статистики, корреляционный и регрессионный (с пошаговым включением) анализы. Различия между группами считали достоверным при р 0,05) к дополнительному приросту FeCO до 8,9±1,39 ppm у курильщиков с персистирующей БА.
Уровень карбоксигемоглобина при этом вырос с 0,4±0,01% у здоровых некурящих волонтеров до 1,25±0,18% у здоровых курильщиков с тенденцией (р>0,05) к дополнительному приросту у курящих больных БА (1,43±0,22%). Известно, что повышение уровня карбоксигемоглобина, возникающее как при табакокурении, так и при персистирующем воспалении дыхательных путей даже у некурящих больных БА, приводит не только к стойкому вытеснению кислорода из связи с гемоглобином с образованием карбоксигемоглобина (COHb), но и к «кислородному обкрадыванию тканей». При этом кривая диссоциации оксигемоглобина при росте COHb смещается влево, ухудшая процесс отдачи O 2 из крови в ткани.
Обнаружена взаимосвязь (р 2 base-корр. (r=0,52) и SpO 2 max-корр. (r=0,52). Показатель пачко-лет коррелировал (р 2 base-корр. (r=0,62), SpO 2 max-корр. (r=0,56) и SpO 2 ср-корр. (r=0,54). Примечательно, что интегральный показатель пачко-лет в ОГ оказался взаимосвязан (r=0,53) с продолжительностью SpO 2 в диапазоне низких значений оксигенации крови (85-89%).
С помощью многофакторного линейного регрессионного анализа с пошаговым включением в обследованной выборке выявлены предикторы, оказавшие наиболее выраженное негативное влияние на средний уровень оксигенации крови по результатам 30-минутного чрескожного мониторирования SpO 2 во время и после выкуривания сигареты: ММП-9, уровень окиси углерода в выдыхаемом воздухе и сопротивление дыхательных путей (табл. 4).
Исследование физической работоспособности с помощью теста с ТШХ не выявило достоверных различий между КГ и ОГ по пройденному расстоянию. Сочетанное, более продолжительное воздействие табачного дыма и ассоциированного с БА воспаления, более выраженные обструктивные нарушения внешнего дыхания и оксигенации крови, выявленные нами в ОГ, негативно (р=0,000) повлияли на выраженность одышки и усталости, а также на состояние оксигенации крови как перед ТШХ, так и после него (табл. 5).
В группе больных БА выявлена связь (р 1 (r=–0,53), уровнем исходного насыщения гемоглобина кислородом перед проведением указанного теста (r=–0,61) и показателем пачко-лет (r=0,59); между уровнем усталости после ТШХ и индексом Генслера (r=–0,60), уровнем исходного насыщения гемоглобина кислородом перед ТШХ (r=–0,52) и длительностью курения (r=0,80).
Ммп что это в медицине
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
ГБУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
ГБУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Особенности экспрессии матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов при опухолях почки
Журнал: Лабораторная служба. 2017;6(1): 6-13
Костылева О. И., Муштенко В. В., Колпаков А. В., Тимофеев Ю. С., Кушлинский Н. Е. Особенности экспрессии матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов при опухолях почки. Лабораторная служба. 2017;6(1):6-13.
Kostyleva O I, Mushtenko V V, Kolpakov A V, Timofeev Y S, Kushlinskiĭ N E. Features of expression matrix metalloproteinases, their tissue inhibitors and renal cancer. Laboratory Service. 2017;6(1):6-13.
https://doi.org/10.17116/labs2017616-13
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Обзор литературы посвящен роли системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов при почечной патологии и в том числе при раке почки. В связи с отсутствием скрининговой диагностической модели для ранней диагностики, а также специфического наблюдения за возникновением рецидивов рака почки актуальной задачей является выявление новых биомаркеров опухолевого процесса. Исследования последних лет демонстрируют перспективы использования системы матриксных металлопротеиназ/тканевых ингибиторов не только в качестве диагностического, но и прогностического маркера при некоторых новообразованиях почки, а также для оценки эффективности таргетной противоопухолевой терапии.
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
ГБУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
ГБУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Поиск новых биологических маркеров опухолевого процесса в почке находится в сфере внимания практических врачей, заинтересованных в повышении эффективности диагностики, наблюдения и оценки эффективности лечения этих опухолей. В этом смысле систему матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИМП) считают одной из наиболее перспективных и вовлеченных на всех этапах возникновения и прогрессии рака почки [1].
ММП, или матриксины, — семейство цинкзависимых эндопептидаз, которые играют ключевую роль в расщеплении компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ): фибриллярный и нефибриллярный коллаген, протеогликаны, гликопротеины, денатурированный коллаген, базальных мембран и ряда клеточных поверхностных белков. В физиологических условиях эти процессы активизируются в ходе эмбрионального развития, морфогенеза, репродукции, резорбции тканей, при ангиогенезе и апоптозе. Разнонаправленные изменения активности ММП наблюдают при различных патологических процессах: фиброзирующих заболеваниях сердца, легких, печени, почек; дегенеративно-воспалительных заболеваниях суставов; острых и хронических воспалительных процессах; злокачественных опухолях. Данные литературы свидетельствуют о дизрегуляции системы ММП/ТИМП при различной почечной патологии, в частности при наследственных и острых повреждениях почки, диабетической нефропатии, гломерулонефритах, хроническом интерстициальном фиброзе и тубулярной атрофии [37, 61].
На основании различий в структуре и субстратной специфичности ММП разделены на 6 групп [42]:
— ММП мембранного типа, в структуре которых имеется трансмембранный домен или гликозилфосфатидилинозитоловый фрагмент, а также фурин-чувствительный фрагмент, взаимодействие которого с фурином приводит к активации ММП-МТ;
Ранее в литературе были представлены обзоры данных по регуляции активности ММП на уровне экспрессии генов [15]. В этот процесс вовлечены активирующие белки AP-1 и АР-2, РЕА-3, транскрипционные факторы NF-κB, Smad и STAT. Известно также, что тканевый активатор плазминогена (tPA) усиливает транскрипцию ММП-9 в фибробластах интерстиция почки, опосредованно через активацию поверхностно-клеточного рецептор LDL-связанного протеина-1 (LRP-1) и Erk-½ [22, 29].
Посттрансляционная регуляция активности ММП происходит двумя путями: 1) через активацию профермента, 2) путем взаимодействия с эндогенными ингибиторами. Перевод профермента в активную форму является результатом действия во ВКМ сериновых протеаз, плазмина, активатора плазминогена урокиназного типа (uPA), эластазы [51]. Внутриклеточная активация (например, ММП-11) происходит при участии ассоциированной с мембранами комплекса Гольджи протеазы фурина [1]. Активация проММП под воздействием окислителей была продемонстрирована в лабораторных условиях, однако значимость этого механизма в условиях in vivo не установлена.
Влияние ММП на пролиферацию и апоптоз клеток в почке. Система ММП/ТИМП вовлечена в регуляцию процессов пролиферации и апоптоза интерстициальных фибробластов и мезангиальных клеток клубочков [5, 31, 35, 44, 56]. Пролиферативный эффект ММП опосредован расщеплением мембраносвязанных белков-предшественников и выбросом ЭФР-подобных лигандов, которые в свою очередь связываются с рецепторами эпидермального фактора роста (ЭФР) [47]. Сходным образом ММП могут секвестрировать ТИМП-1, который опосредует ингибирование пролиферации фибробластов через p-Act-путь [35]. Общее ингибирование ММП провоцирует остановку клеточного цикла и апоптоз мезангиальных клеток при анти-Thy1.1 нефрите, в то же время ТИМП-1 подавляет апоптоз мезангиальных клеток, подверженных стрессу в условиях in vitro [11].
ММП-7 может стимулировать апоптоз путем расщепления и генерации активного растворимого Fas-лиганда [48]. ММП-9, с другой стороны, защищает от апоптоза при остром повреждении почки через высвобождение растворимого фактора стволовых клеток (SCF), являющегося лигандом c-kit-тирозинкиназного рецептора [5].
ММП способны также модулировать апоптоз через другие нетривиальные механизмы, не связанные с выключением эктодоменов. Так, у ММП-8-дефицитных мышей наблюдали редукцию апоптоза нейтрофилов, связанную со снижением активности каспаз [10]. Интересно, что ММП-3 может транслоцироваться в ядро клеток млекопитающих и стимулировать апоптоз, этот эффект зависит от ее каталитической активности [56]. ММП-1 также может локализоваться в митохондриях и ядрах клеток различных типов, а выключение ММП-1 короткими интерферирующими РНК (siRNA) активизирует апоптоз клеток [31].
Деградация внеклеточного матрикса. Избыточное накопление элементов ВКМ также, по-видимому, связано с аберрациями в уровнях и активности ферментов ММП/ТИМП. Известно, что у пожилых людей с развитием почечного фиброза снижается уровень ММП-1 [16]. При фиброзе также наблюдается гиперэкспрессия TИМП-1, что приводит к активизации пролиферации фибробластов независимо от ингибирования ММП [35]. Дефицит ТИМП-1 не предотвращает развитие фиброза, что может быть связано с компенсирующим эффектом других ТИМП [63].
Влияние ММП на ангиогенез почечных сосудов. Увеличение экспрессии ММП является значимым фактором индукции злокачественного неоангиогенеза [6]. Понятно, что не только количество, но и процессы активации предшественников и ферментативная активность ММП рассматриваются в качестве лимитирующих факторов, определяющих их ангиогенные эффекты.
Первоначальные исследования ММП в солидных опухолях человека и в моделях in vivo на мышах были сфокусированы на опухолевых клетках. Повышенная экспрессия многих ММП, главным образом на границе опухоль-строма, показана различными методами, включая иммуногистохимический и гибридизацию in situ. По мере выяснения значения процессов неоангиогенеза в опухоли появились более детальные исследования экспрессии ММП в ассоциации с кровеносными сосудами — в клетках стромы, клетках воспаления, периваскулярных клетках. Двойное окрашивание клеточно-специфическими маркерами позволило выявить экспрессию ММП-9 клетками моноцитарно-макрофагального ряда в карциноме яичников [24], а также ММП-9-позитивные нейтрофилы в опухолях молочной железы, легкого, опухолей островков поджелудочной железы у трансгенных мышей [13].
ММП играют важную роль в регулировании функционирования клеток эндотелия и в прочности/упругости сосудистой стенки [23]. Хорошо известно, что продукты ММП-опосредованного протеолиза коллагена, в частности эндостатин, являются ключевыми медиаторами ангиогенеза [64]. Ангиостатин, который также является продуктом ММП-индуцированного протеолиза коллагенов, проявляет антиангиогенные свойства, что особенно сказывается при ишемических повреждениях почки [4], которые сопровождаются снижением плотности перитубулярных капилляров в наружном мозговом веществе после острой почечной недостаточности [3]. Установлена также достоверная позитивная корреляция (r=0,4096; р