Моноклональная гаммапатия что это такое симптомы лечение

Моноклональная гаммапатия что это такое симптомы лечение

Пациенты с доброкачественными моноклональными гаммапатиями не представляют никакого клинического симптома, а лишь биологические изменения сывороточных протеинов. В плазме этих лиц обнаруживается при электрофорезе один глобулин в большем количестве. Иммунохимические исследования показали, что речь идет о гомогенном, монотипном Ig, состояшем из одной тяжелой цепи и одной легкой цепи. Описывались случаи с компонентом IgG, IgA и IgM. He известны случаи доброкачественных моноклональных гаммапатии с IgE или IgD. В известных случаях наблюдается преобладание Ig с легкой цепью ламбда по отношению к каппа.

При доброкачественной моноклональной гаммапатии, моноклональный компонент существует в малом количестве (1—3 г/100 мл сыворотки), не сопровождается сокращением остальных Ig и не изменяется количественно в течение долгих периодов времени. Кроме этого, пациенты не представяют протеинурии Бене-Джонса (Вепсе-Jones).
Остальные лабораторные исследования нехарактерны. Гемограмма обычно нормальная. СОЭ может быть нормальной, но бывает и весьма ускоренной.

Исследование костного мозга показывает обычно слегка повышенное число плазмоцитов, но не превышающее 10—15% общего количества миэлоидных элементов.

Дифференциальная диагностика доброкачественных моноклональных гаммапатий производится в первую очередь с множественной миэломой в начальной фазе. Ritzmann и сотр. попытались определить клинические или биологические признаки, которые могут способствовать дифференциации этих двух заболеваний. Они обнаружили, что ни один из биологических тестов (количество IgM, отсутствие или наличие протеина Бене-Джонса, нормальное или пониженное количество остальных Ig) не может давать точное указание. Единственно верный метод дифференциации состоит в наблюдении больного в течение долгого времени.

При доброкачественной моноклональной гаммапатии, количество моноклонального компонента остается без изменений в течение нескольких лет, в то время как при множественной миэломе, патологический протеин представляет явный рост от одного анализа к другому.

Эволюция и прогноз доброкачественных моноклональных гаммапатий. Как показывает и самое название, доброкачественная моноклональная гаммапатия имеет обычно долгую эволюцию и хороший прогноз.

Однако в литературе по специальности отмечаются случаи, которые после многолетнего типично стационарного аспекта, эволюировали в дальнейшем как множественная миэлома. Отсюда вытекает необходимость для таких больных находиться под тщательным медицинским надзором в течение долгих периодов времени.

Лечение доброкачественных моноклональных гаммапатий. Пациенты с доброкачественной моноклональной гаммапатией не нуждаются в лечении. Однако существует необходимость тщательного медицинского надзора в течение долгих периодов и применения лечения при первых же признаках эволютивности, особенно в случае повышения количества компонента М.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Моноклональная гаммапатия неясного генеза

Моноклональными гаммапатиями называют увеличение концентрации моноклонального парапротеина (М-протеина) в плазме крови или моче. Чаще всего увеличивается концентрация IgG, следом по частоте возникновения идет повышение IgA, IgM или IgD. При отсутствии заболевания, лежащего в основе такого роста концентрации иммуноглобулинов, говорят о моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ, monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS), что служит окончательным диагнозом, не является (пока что) признаком злокачественного заболевания и поэтому не требует лечения.

Вероятность возникновения МГНГ-заболеваний увеличивается с каждым годом жизни человека. Заболеваемость среди людей старше 50 лет составляет 1–3 %, а среди 85-летних — до 7,5 %. Мужчины заболевают немного чаще женщин. В настоящее время проводятся многочисленные исследования по выявлению причин возникновения моноклональных гаммапатий (рис. 1).

Рисунок 1 | Причины возникновения моноклональных гаммапатий

Их злокачественная трансформация может быть связана со многими патологическими процессами. При этом не все из представленных выше причин считаются обязательными для озлокачествления МГНГ. Например, гипердиплоидия клеток встречается только в 50 % случаев. Как можно увидеть на изображении, если такая трансформация происходит, то она остается на протяжении всего заболевания.

На ранних этапах особую роль играют транслокации IgH — обычно t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(11;14) и t(14;20) — и гипердиплоидия клеток. Одна из этих трансформаций чаще всего встречается в комбинации с делецией 13-й хромосомы. В 80–90 % случаев делеция происходит при транслокации IgH t(4;14), t(14;16) и t(14;20). Также часто происходит дисрегуляция в гене циклина D. Активирующие мутации в системах NRAS и KRAS наблюдаются в 15 % случаев множественной миеломы; NRAS-мутации при этом больше характерны для МГНГ.

Постоянная активация ядерного фактора (nuclear factor κB — NFκB) является мутацией, приводящей к прогрессии заболевания; также причиной этому может стать инактивация или делеция генов, кодирующих белки p53 и p18, что чаще всего происходит в случаях внутрикостной и экстрамедуллярной множественной миеломы. Зависимость клеток от микроокружения костного мозга определяется стадией заболевания. Экстрамедуллярные опухолевые клетки, в свою очередь, приобрели в процессе мутаций свойства, делающие их независимыми от микроокружения опухоли.

Предполагается, что изменения в составе костного мозга происходят еще до возникновения гаммаглобулинемии. В предыдущих исследованиях ученым удалось доказать, что иммунная система способна распознавать нарушения гомеостаза еще на ранних стадиях, что приводит к снижению риска прогрессии заболевания. Иммуномодуляторы, такие как леналидомид и помалидомид, используемые при терапии множественной миеломы, способны предотвращать злокачественную трансформацию.

Считается, что в патологических процессах, предшествующих развитию МГНГ, принимают участие так называемые врожденные лимфатические клетки (innate lymphoid cells — ILCs). Им приписывают участие в регуляции различных процессов, в том числе аутоиммунных, защите от патогенов, поддержании тканевого гомеостаза. ILC1 способны вырабатывать большое количество Ikzf316 — белка, связывающего ДНК, что играет роль в злокачественных процессах, делая эти клетки возможной мишенью для терапии. Ученым удалось обнаружить, что у больных МГНГ количество этих клеток в костном мозге действительно увеличивается, что нельзя сказать о циркулирующей фракции этих клеток.

Диагностика МГНГ

Для диагностики МГНГ в первую очередь проводят сбор анамнеза и осмотр больного: могут быть жалобы на костные боли, частые инфекционные заболевания, симптомы анемии, пенящуюся мочу (признак протеинурии), отеки конечностей, симптомы и признаки сердечной недостаточности.

После этого начинается клиническое обследование с использованием лабораторных методов исследования. В плазме крови определяют концентрацию общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, натрия, калия и кальция, а также проводят качественный анализ крови и мочи на иммуноглобулины IgG, IgA, IgM и свободные легкие цепи κ и λ.

Важно провести дифференциальную диагностику МГНГ с множественной миеломой, AL-амилоидозом, макроглобулинемией Вальденстрема, неходжкинскими лимфомами и солитарной плазмоцитомой. Необходимо учитывать, что при ВИЧ-инфекции и гепатите С также встречается криоглобулинемия. Похожая клиническая картина может быть у некоторых аутоиммунных заболеваний, цитомегаловирусной инфекции и лейшманиозов.

Для постановки диагноза необходимо определить в сыворотке крови наличие моноклонального пика (М-градиента) бета- или гамма-фракций глобулинов при одновременном уменьшении или отсутствии других глобулиновых фракций. После электрофореза проводится иммунофиксация иммуноглобулинов в сыворотке крови — количественный анализ посредством их инкубации с антителами, направленными против них самих (определяется количество IgG, IgA, IgM и κ- или λ-легких цепей, а также их соотношение).

Для диагностики также важно количественное определение иммуноглобулинов и их цепей в моче. Патологические низкомолекулярные белки из моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (например, κ- или λ-цепей), которые в избыточном количестве продуцируются плазматическими клетками и выводятся почками, называются белками Бенс-Джонса и служат маркером многих иммунологических заболеваний, в том числе множественной миеломы.

Обычно проводят определение только вышеуказанных иммуноглобулинов и их частей, но при неоднозначных результатах можно выполнить анализ с помощью анти-IgD и анти-IgE антител. Количественный анализ проводится с помощью нефелометрического метода.

При определении фракции М-протеинов в количестве

Рисунок 2 | Критерии CRAB

Источник

Моноклональная гаммапатия что это такое симптомы лечение

Моноклональные гаммапатии (иммуноглобулинопатии, парапротеинемии) представляют собой неоднородную группу заболеваний, которые характеризуются моноклональной пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих иммуноглобулины.

Основной отличительной особенностью этих заболеваний является продукция моноклонального иммуноглобулина (М-компонент, М-градиент, М-протеин, парапротеин), который определяется в сыворотке крови и/или моче.

Основную часть (почти 80 %) всех иммуноглобулинов составляют IgG, которые обеспечивают все разнообразие антител к бактериям, их токсинам, вирусам и другим антигенам. Нормальные IgG представляют собой смесь из 4 подклассов: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Все типы IgG проникают через плаценту и обеспечивают пассивную иммунизацию плода. Соотношение IgG разных подклассов в парапротеине при множественной миеломе и моноклональных гаммапатиях неясного генеза не отличается от соотношения в нормальной сыворотке.

Иммуноглобулины класса А (около 20 % от всех иммуноглобулинов) содержатся в сыворотке крови, их много в секретах (кишечного и респираторного трактов, слюне, слезной жидкости, молоке). Они обладают противовирусной и антимикробной активностью, препятствуют проникновению микроорганизмов через слизистые оболочки. Иммуноглобулины класса М определяются преимущественно на поверхности В-лимфоцитов и играют основную роль на первом этапе иммунного ответа при бактериемии и вирусемии на ранних стадиях инфекции. Иммуноглобулины класса D содержатся в сыворотке в очень малых количествах (менее 1 %), их функция до сих пор неясна.

В малых количествах в сыворотке крови содержатся IgE, их содержание возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе нормальные иммуноглобулины, разнородные по своим свойствам, располагаются в зоне у, образуя полого поднимающееся плато на электрофореграмме или широкую полосу при иммунофиксации. Моноклональные иммуноглобулины, однородные по всем физико-химическим и биологическим параметрам, мигрируют преимущественно в зону у, редко в зону b и даже а, где образуют высокий пик или четко отграниченную полосу. До сих пор во многих странах используется метод электрофореза на ацетатцеллюлозе, который позволяет выявить наличие парапротеина, если его содержание в сыворотке превышает 7 г/л.

Моноклинальные гаммапатии [Radl J.]

С начала 70-х годов XX в. наиболее распространенным методом стал электрофорез в агарозе, который позволяет определить моноклональный иммуноглобулин в концентрации не менее 0,5 г/л в плазме крови, а в моче — 0,002 г/л. Для определения класса и типа иммуноглобулина применяется метод иммунофиксации с использованием моноспецифических антисывороток к тяжелым и легким цепям иммуноглобулинов. Количество парапротеина определяют методом денситометрии электрофореграмм.

Опухолевые клетки парапротеинемических гемобластозов сохраняют дифференцировку нормальных лимфоидных и плазматических клеток и способность к высокому уровню синтеза и секреции иммуноглобулина. Как при нормальном иммунном ответе, так и при патологии каждая плазматическая клетка может синтезировать и секретировать до 100 000 молекул антигенспецифического иммуноглобулина каждую минуту. На основании синтеза и секреции электрофоретически и иммунохимически гомогенного иммуноглобулина и соответствия его количества массе опухоли было показано, что малигнизированные плазматические клетки моноклональны, т. е. происходят из одного трансформировавшегося лимфоцита или плазматической клетки.

В норме внутриклеточный синтез Н- и L-цепей в клетках, продуцирующих антитела, хорошо сбалансирован. В ряде случаев в малигнизированных клонах нарушается баланс между синтезом Н- и L-цепей в сторону повышенной продукции последних. Моноклональные димеры и мономеры L-цепей, имея небольшую молекулярную массу, фильтруются почечными клубочками, затем частично подвергаются реабсорбции и катаболизму в почечных канальцах, а частично выделяются в мочу (белок БенсДжонса).

Структура Н-цепей, видимо, остается нормальной при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема.

Злокачественные плазмоклеточные пролиферации, такие как множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, характеризуются продукцией моноклонального иммуноглобулина и определенной клинической симптоматикой. М-протеин в ряде случаев обнаруживают у практически здоровых людей. В таких случаях говорят о моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ, MGUS — monoclonal gammapaties of undetermined significance).

М-градиент можно обнаружить при некоторых синдромах и состояниях, сопровождающихся повышенной продукцией антител: при реконвалесценции после пневмонии, гепатита, а также при паразитарных инфекциях, циррозе печени, аллергических реакциях и аутоиммунных заболеваниях, после трансплантации костного мозга, при амилоидозе, саркоидозе и ряде других патологий.

Разные авторы предлагают более или менее подробные классификации моноклональных гаммапатии, но во всех классификациях выделены основные категории гаммапатии, предложенные J. Radl.

В 60—70-е годы XX в., когда использовалась методика электрофореза на ацетатцеллюлозе, моноклональную гаммапатию диагностировали у 0,7—1,2 % здорового населения. С начала 80-х годов после введения в практику более чувствительной методики — электрофореза в агаре, М-парапротеин стал выявляться у 5 % здорового населения в возрасте от 22 до 55 лет (при использовании в этой же группе электрофореза на ацетатцеллюлозе моноклональная гаммапатия зарегистрирована только у 0,33 %). Частота моноклональных гаммапатии увеличивается до 7—8 % в группе старше 55 лет и достигает 10 % в группе старше 80 лет, при этом у 80 % лиц с выявленным М-градиентом его концентрация в сыворотке очень низкая — менее 5 г/л.

По данным клиники Мэйо, из всех моноклональных гаммапатии в половине случаев выявляется моноклональные гаммапатии неясного генеза (МГНГ) (52%), у 12% больных — амилоидоз и у 33 % — злокачественные парапротеинемии: множественная миелома (19 %), вялотекущая миелома (5 %), солитарная плазмоцитома (3 %), макроглобулинемия Вальденстрема (3 %), другие типы лимфом с секрецией парапротеина (3 %). В 3 % случаев моноклональная гаммапатия сопровождает другие злокачественные опухоли.

Ключевым индикатором для диагноза злокачественной протеинпродуцирующей опухоли является высокая концентрация М-парапротеина в сыворотке крови.

Как показали исследования J. Moller-Petersen и Е. Schmidt, предположение о множественной миеломе оказалось правильным в 90 % случаев при концентрации М-парапротеина в сыворотке более 30 г/л, а предположение о МГНГ — в 90 % случаев при более низких показателях концентрации М-парапротеина.

Основные дифференциально-диагностические критерии для отличия моиоклональной гаммапатии неясного генеза от тлеющей миеломы и множественной миеломы

Таким образом, чем выше уровень М-протеина в сыворотке крови, тем больше вероятность того, что у больного развилась злокачественная опухоль с секрецией парапротеина.

Вероятность развития злокачественной опухоли связана с длительностью существования моноклональной гаммапатии. R. Kyle и соавт. (клиника Мэйо) наблюдали большую группу пациентов с моноклональными гаммапатиями. При длительности наблюдения 10 лет злокачественная трансформация произошла у 16 % больных МГНГ, 20 лет — у 33 % и при длительности наблюдения 25 лет — у 40 % больных. Риск трансформации составляет 1—2 % в год. Моноклоанльные гаммапатии неясного генеза наиболее часто трансформируется в миелому (68 %), значительно реже у пациентов с моноклональными гаммапатиями неясного генеза (МГНГ) происходит трансформация в макроглобулинемию Вальденстрема (11 %) и лимфому (8 %), еще реже — в болезнь тяжелых цепей.

В большинстве случаев моноклональные гаммапатии неясного генеза не успеют подвергнуться злокачественной трансформации, так как у 80 % пациентов с моноклональными гаммапатиями концентрация М-парапротеина в сыворотке крови значительно ниже 30 г/л, а возраст абсолютного большинства лиц с выявленной парапротеинемией превышает 40 лет.

Класс иммоглобулина, выявляемый при моноклональных гаммапатиях неясного генеза (МГНГ), в значительной степени определяет тип возможной трансформации. Риск транформации в лимфому или макроглобулинемию Вальденстрема выше у пациентов с моноклональными гаммапатиями неясного генеза (МГНГ) и продукцией IgM, в то время как моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ) с продукцией IgA или IgG чаще трансформируется в множественную миелому, AL-амилоидоз или другие заболевания, сопровождающиеся плазмоклеточной пролиферацией.

Основной врачебной тактикой при моноклональной гаммапатии неясного генеза является наблюдение за пациентом — «наблюдай и жди». Наиболее часто моноклональная гаммапатия неясного генеза трансформируется в миелому, поэтому возникла необходимость в систематизации критериев, определяющих риск такой трансформации и алгоритм наблюдения. В таблице представлены критерии, позволяющие дифференцировать моноклональную гаммапатию неясного генеза от тлеющей миеломы, при которой также используется тактика «наблюдай и жди» и от множественной миеломы, требующей назначения химиотерапии.

Кроме задачи первичной дифференциальной диагностики, существует задача определения тактики ведения пациента и предсказания возможной трансформации моноклональной гаммапатии неясного генеза.

В последние годы ряд авторов предложили различные прогностические критерии, помогающие определить алгоритм наблюдения и необходимость начала лечения.
Исследователи из MD Anderson Cancer Center (США) при многофакторном статистическом анализе показали, что наиболее значимыми прогностическими факторами являются уровень парапротеина в сыворотке крови и наличие поражения позвоночника по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Низкий риск трансформации был у больных с отсутствием изменений в позвоночнике по данным МРТ и уровнем парапротеина 30 г/л и менее, медиана наблюдения до прогрессирования составила 79 мес. В группу промежуточного риска были отнесены больные, имевшие либо изменения при МРТ, либо уровень парапротеина выше 30 г/л. Медиана времени до прогрессирования составила 30 мес. Высокий риск трансформации был в группе больных, имевших и изменения при МРТ и уровень парапротеина > 30 г/л; медиана до прогрессирования 17 мес.

Для больных промежуточной прогностической группы дополнительным прогностическим фактором явился тип парапротеина — IgA. При сочетании нормальной МРТ с отсутствием остальных факторов риска или наличием только одного из них медиана до прогрессирования составила 57 мес, а наличие изменений при МРТ в сочетании с одним или двумя прогностическими факторами уменьшило медиану до прогрессирования до 20 мес. Не все исследователи подтверждают неблагоприятное прогностическое значение IgA типа парапротеина.

В последние годы проводятся исследования, направленные на выявление цитогенетических изменений, которые могли бы предсказать близкую трансформацию моноклональной гаммапатии неясного генеза. Метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) выявил реаранжировку 14q32 почти у половины пациентов с моноклональной гаммапатией неясного генеза, делецию хромосомы 13 обнаруживали в 2 раза реже, чем при множественной миеломе, a t(4;14) при моноклональной гаммапатии неясного генеза почти не встречалась (2 %). Корреляции этих цитогенетических изменений с клиническим течением при моноклональной гаммапатии неясного генеза выявить не удалось.

При обнаружении моноклональной гаммапатии неясного генеза и после подтверждения этого диагноза в соответствии с современными требованиями рекомендуется придерживаться следующего алгоритма наблюдения. При отсутствии жалоб у пациента в течение первого года проводят исследование уровня парапротеина каждые 3 мес и МРТ — через полгода. Если в течение 1 года нарастания уровня парапротеина и изменений при МРТ не выявлено, в дальнейшем исследование парапротеина производят 1 раз в 6— 12 мес, а МРТ — 1 раз в год.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Лечение моноклональной гаммапатии неясного генеза в Германии

Под моноклональной гаммапатией неясного генеза (МГНГ, англ. MGUS) понимается клинически бессимптомная пролиферация клональных плазматических клеток без признаков злокачественности и без необходимости терапии. Однако МГНГ также может являться предстадией злокачественного лимфопролиферативного заболевания (множественной миеломы, болезни Вальденстрема, неходжкинской лимфомы) или AL-амилоидоза, с которыми нередко обращаются за лечением в Германии пациенты клиники «Нордвест».

Риск развития МГНГ увеличивается с возрастом и диагностируется у 3% населения старше 50 и у около 5% людей — старше 70 лет. При этом мужчины страдают МГНГ чаще чем женщины и риск развития заболевания возрастает, если у кровных родственников первой линии была диагностирована моноклональная гаммапатия неясного генеза.

Риск прогрессии МГНГ

При моноклональной гаммапатии неясного генеза с тяжелыми цепями иммуноглобулинов риск развития болезни во множественную миелому или в другую злокачественную лимфому составляет 1-1,5% в год, в то время как при МГНГ с легкими цепями — около 0,3% в год. Однако вероятность малигнизации МГНГ зависит также от индивидуальных отклонений, имеющихся у каждого отдельного пациента. Основными факторами риска малигнизации МГНГ являются:

Как правило, моноклональная гаммапатия неясного генеза не имеет симптомов и диагностируется в рамках рутинного контроля или при диагностике в Германии другого заболевания. Подробно о методах диагностики МГНГ читайте в статье «Диагностика моноклональной гаммапатии неясного генеза в Германии».

Терапия МГНГ

Пациентам с моноклональной гаммапатией неясного генеза терапия не показана, однако, при основном заболевании, связанном с патологическими иммуноглобулинами, терапия все же может быть рекомендована. Но в таком случае природа гаммапатии установлена и пациент должен получать терапию, соответствующую данному виду.

Источник