Мутации в системе фолатного цикла что это

Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития нарушений обмена гомоцистеина (фолатный цикл)

Фолиевая кислота – водорастворимый витамин B9, необходимый для роста и развития кровеносной и иммунной систем. Недостаток фолиевой кислоты может вызвать мегалобластную анемию у взрослых, а при беременности повышает риск развития дефектов нервной

трубки. Производные фолиевой кислоты называются фолатами. Животные и человек не синтезируют фолиевую кислоту, получая ее в основном вместе с пищей. Фолиевая кислота в больших количествах содержится в зеленых овощах с листьями, бобовых, в хлебе из муки грубого помола, дрожжах, печени. Во многих странах законодательство обязывает производителей мучных продуктов обогащать зерна фолиевой кислотой.

Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов:

Данные функции реализуются в процессе метаболизма фолатов, который составляет основу фолатного цикла.

Фолатный цикл – каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные фолиевой кислоты. Ключевым этапом в данном процессе является синтез метионина из гомоцистеина. Это достигается в процессе превращения фолатов: восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата, несущего метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Восстановление фолатов происходит при участии фермента метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). Метильная группа переносится на B12, который затем отдает ее гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы (MTR). Однако в некоторых случаях В12 может окисляться, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).

Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме крови. Главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул.

Это приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина, который

обладает атерогенным действием, гипертензивными свойствами, повышает гиперагрегацию тромбоцитов.

Кроме того, гомоцистеин свободно проходит через плаценту и оказывает тератогенное и фетотоксическое действие.

Нарушение метаболизма фолатов и повышение уровня гомоцистеина обусловливают повышенный

риск развития патологических процессов:

Нарушения фолатного цикла не оказывают изолированного влияния на возникновение венозных тромбозов при применении гормональной заместительной терапии и оральных контрацептивов, однако при наличии других тромбофилических полиморфизмов (особенно лейденской мутации и мутации гена протромбина: 20201 G>A) многократно усиливают их действие.

Причины нарушения фолатного цикла:

Анализ полиморфизмов в генах фолатного цикла позволяет определить предрасположенность

к указанным выше патологическим процессам и дает возможность своевременного принятия мер

посредством назначения корректирующей терапии.

П оказания к назначению профиля «Генетика метаболизма фолатов» :

Полиморфизм гена метионинсинтазы MTR(A2756G)

П оказания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, мегалобластная анемия, мутация MTRR.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR(A1298C) (тератогенный фактор)

Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, дефект невральной трубки у плода в анамнезе.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR(С677Т) (наследственная гипергомоцистеинемия)

Частота встречаемости гомозиготного носительства по данной мутации среди белого населения планеты составляет от 5 до 12 %. Гетерозиготная мутация С677Т наблюдается у 50% в популяции. Полиморфизм C677T связан, по крайней мере, с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми заболеваниями (атеросклеротическое поражение сосудов, атеротромбоза и его осложнений), дефектами развития плода (дефект развития нервной трубки), колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичника.

Показания к назначению: гипергомоцистеинемия, ИБС и инфаркт миокарда, атеросклероз и атеротромбоз, антифосфолипидный синдром, полипоз кишечника, колоректальная аденома и рак, мутации генов BRCA, цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилломавирусной инфекцией.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена редуктазы метионинсинтазы MTRR(A66G) (тератогенный фактор)

Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазу редуктазу, участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). Полиморфизм I22M A>G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода – дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма I22M A>G гена MTRR с полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR риск увеличивается. Полиморфизм I22M A->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR.

Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Источник

Гены фолатного цикла. Где миф, а где реальность?

Разбираемся, что такое фолатный цикл, зачем он нужен, какие в нем участвуют гены и почему о них можно не беспокоиться.

Фолатный цикл, или обмен витаминов В9 и В12, влияет на многие жизненно важные процессы, включая строительство ДНК и работу генов. Сбои в работе фолатного цикла связывают с целым рядом болезней: от инфаркта или инсульта до анемии и осложнений при беременности.

В этом сложном процессе участвует целый ряд ферментов, а также производные фолиевой кислоты или витамина В9. Гены, кодирующие эти ферменты, часто называют генами фолатного цикла. В них могут быть варианты, которые меняют активность и устойчивость ферментов. Анализ генов фолатного цикла может выявить эти варианты и указать на возможные проблемы. Однако связь между вариантами генов и развитием болезней до сих пор не доказана.

Содержание:

Эта статья носит исключительно образовательный и информационный характер и не может быть использована для диагностики или лечения, а также для замены профессиональных рекомендаций.

Зачем нужны гены фолатного цикла

Что можно узнать из генетического теста

Эти ферменты участвуют на разных этапах реакции восстановления фолатов, к которым относятся, например, витамины В9 и В12. Главная цель этой реакции — получить от фолатов как можно больше СН3 метильных групп и обезвредить гомоцистеин.

Это промежуточный продукт обмена фолатов и метионина — исходного материала для реакций метилирования или переноса метильной группы (СН3). Этот процесс очень важен для работы организма: метилирование ДНК регулирует работу генов, а фолатный цикл как бы расставляет «выключатели» в нужных местах генома.

За счет этого генетическая информация сохраняется и считывается лучше, а разные клетки организма синтезируют не все белки подряд, а только те, которые нужны им сейчас. Например, клетки слизистой оболочки желудка синтезируют пищеварительные ферменты. А вот у меланоцитов в коже геном тот же, но гены пищеварительных ферментов выключены и вместо них синтезируется меланин, который дает нам загар.

Основные функции трех генов фолатного цикла:

Откуда про эти гены столько мифов

Из-за нарушений в работе фолатного цикла в организме может накапливаться гомоцистеин — производное метионина. В концентрации сильно выше лабораторных норм гомоцистеин повреждает сосуды и нейроны. Его высокое содержание в крови связывают со многими патологиями: ишемической болезнью сердца, инфарктом, атеросклерозом, болезнью Альцгеймера, анемией, тромбозом.

Как генетическое тестирование помогает при планировании семьи

Первые данные о влиянии гомоцистеина на здоровье появились в 1962 году, когда было описано редкое наследственное заболевание гомоцистинурия. Для этого состояния характерен высокий уровень гомоцистеина, который вызывает серьезную задержку в психическом развитии из-за неправильной работы гена СВS. Впервые повышение уровня гомоцистеина и развитие тромбоза в детстве было связано со сбоями в работе фермента MTHFR в 1991 году. А в 1995 были обнаружены варианты в гене MTHFR, которые влияют на активность фермента.

В итоге родилась теория о том, что варианты генов фолатного цикла могут приводить к высокому уровню гомоцистеина из-за нарушений в работе ферментов. Следовательно, наличие таких вариантов могло оказаться ценным маркером для диагностики и предотвращения различных заболеваний: от бесплодия до рака.

Сотни ученых искали взаимосвязь между патологиями и разными вариантами генов, и такая корреляция была найдена. Без достаточных доказательств клинического значения, на основании этой взаимосвязи анализ генов фолатного цикла стали предлагать пациентам.

Правда о генах фолатного цикла

Анализ генов фолатного цикла не входит в рекомендации большинства мировых генетических сообществ и клинических организаций. А если внимательно присмотреться к его научной базе, оказывается, что доказательств связи между вариантами этих генов и заболеваниями недостаточно.

Основная проблема в том, что полиморфизмы или варианты генов — далеко не единственная причина повышения уровня гомоцистеина в крови. Это справедливо только для редких случаев гомоцистинурии, а в остальном нельзя не учитывать диету, образ жизни и целый ряд других показателей обмена веществ.

Комплексных исследований, доказывающих связь болезней помимо гомоцистинурии с мутациями, пока нет. А опубликованные результаты не всегда согласуются друг с другом.

В 2018 году вышел большой критический обзор исследований, посвященных гену MTHFR. Авторы обзора пришли к выводу, что клинического значения мутаций генов фолатного цикла недостаточно, чтобы руководствоваться этим при ведении серьезных заболеваний. Сравнивая различные статьи по этой теме, ученые обнаружили методологические ошибки и нестыковки в данных.

Например, большинство исследований рассматривает небольшие выборки жителей Азии. При этом в других популяциях похожие связи не прослеживаются. Кроме того, публикаций с опровержением этого мифа может быть мало из-за академической предвзятости к негативным результатам исследований. Похожая ситуация и с другими двумя генами: MTRR и MTR.

Рекомендации

Профессиональные ассоциации генетиков и ключевые клинические организации в мире советуют обходиться без тестирования генов фолатного цикла при постановке диагноза и выборе лечения.

Анализ генов фолатного цикла не помогает вылечить или предотвратить сердечно-сосудистые заболевания, психические расстройства и осложнения при беременности.

С Генетическим тестом Атлас можно узнать, какие из ваших генов действительно влияют на предрасположенность к заболеваниям. Анализ вариантов в гене MTHFR или других генах “фолатного цикла” (MTR, MTRR) намеренно не включен в интерпретацию результатов генетического теста.

Источник

Фолатный цикл: анализ

Фолатный цикл, метилирование, метилфолат… В этой статье вы найдете много новых полезных слов, а, главное, узнаете, зачем нам нужен витамин B 9, как он влияет на уровень гомоцистеина и как контролировать свой фолатный цикл.

Витамин B 9 – это водорастворимый витамин, отвечающий за грамотную работу иммунной, сердечно-сосудистой и нервной систем. Витамин снижает образование гомоцистеина – вещества, которое в избытке провоцирует сердечно-сосудистые патологии.

Дефицит В9 приводит к:

· усталости, слабости и раздражительности;

· риску развития патологий нервной системы, включая шизофрению и аутизм;

· риску осложнений беременности: задержке роста плода, дефекту нервной трубки, отслойке плаценты.

К снижению витамина В9 ведет:

· частое употребление кофе и кофеинсодержащих напитков;

· воспалительные заболевания кишечника;

· применение противосудорожных препаратов;

· прием противовоспалительных средств (аспирин, ибупрофен);

· прием противозачаточных таблеток.

У витамина В9 есть две формы :

1. Фолат – витамин, который существует в природе и присутствует в продуктах питания.

2. Фолиевая кислота – синтетическая форма B 9, основа добавок. Прежде, чем организм сможет ее использовать, она должна быть преобразована в активную форму. Но некоторые генетические мутации могут замедлить этот процесс.

В9 содержится в фруктах и их соках, темно-зеленых листовых овощах, орехах, горохе, фасоли, морепродуктах, мясе, птице, яйцах, молочных продуктах и зерне. Шпинат, спаржа, печень и брюссельская капуста имеют самый высокий уровень фолатов.

Суточная доза потребления витамина В9 составляет 400 мкг, для беременных и кормящих женщин – 600 мкг.

Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина и повышению его уровня в крови. Он обладает токсическим действием, повышает риск развития атеросклероза и тромбоза. Гипергомоцистеинемия может стать причиной серьезных осложнений беременности. У женщин с нарушенным фолатным циклом чаще рождаются дети с дефектом нервной трубки и синдромом Дауна.

Для нормальной работы фолатного цикла требуется, чтобы гены, которы е кодируют ферменты, не имели нарушений. Из-за генетических вариаций организм некоторых людей может недостаточно эффективно использовать витамин В9, в результате чего может выявляться его недостаточность даже при нормальном его поступлении. Например, нарушение работы фермента MTHFR приводит к неэффективному превращению витамина В9 в активную форму, что в дальнейшем аукнется дефицитом витамина.

Людям с дефектами в генах фолатного цикла лучше избегать употребления большого количества фолиевой кислоты и выбирать добавки, которые содержат активный метилфолат (5-MTHF). Это связано с тем, что прием добавок, содержащих активную форму витамина B9, гарантирует, что фолат может сразу использоваться организмом.

Как узнать, есть ли у вас дефекты генов, отвечающих за усвоение витамина B 9?

Он может называться по-разному: фолатный цикл анализ, витамин б9 анализ, мутации фолатного цикла анализ, анализ генов фолатного цикла, анализ полиморфизмов фолатного цикла, нарушения фолатного цикла анализ, генетический анализ фолатного цикла… Но суть одна: это анализ, который исследует гены, отвечающие за метаболизм витамина В9.

Вам необходимо это исследование, если:

После анализа вы узнаете:

Источник

Мутации в системе фолатного цикла что это

Комплексное генетическое исследование, которое представляет собой анализ шести генетических маркеров, связанных с риском хромосомных аномалий и изолированных пороков развития у плода (болезни Дауна, других трисомий, незаращения нервной трубки и др.), а также с предрасположенностью к повышенной свертываемости крови у матери.

Потеря беременности на ранних сроках часто вызвана генетическими нарушениями плода и дефектами развития плаценты вследствие ее тромботического повреждения.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Одной из ведущих причин невынашивания беременности на ранних сроках является гене­тический фактор. Особое место занимает предрасположенность к тромбофилии и гипергомоцистеинемии. Данное генетическое исследование включает в себя две группы генетических маркеров: гены факторов свертывания крови и гены метаболизма фолиевой кислоты и витамина В₁₂.

При неосложненном течении бе­ременности в системе гемостаза происходят изменения: усиливаются общекоагуляционные свойства крови (количество факторов свертывания крови увеличивается в 1,5-2 раза) и снижается антикоагулянтный потенциал. Риск развития тромбофилического состояния повышается.

Микротромбозы при бе­ременности – частая причина акушерской патологии (гестоза, плацентарной недостаточности, преждевремен­ной отслойки нормально расположенной пла­центы, привычной потери плода и др.).

Склонность к тромбообразованию несет угрозу в основном для плода: образующиеся сгустки крови нарушают кровообращение, и плод получает недостаточно питательных веществ. В результате может произойти прерывание беременности на раннем сроке, а также другие осложнения, связанные с повышенным свертыванием крови.

Наиболее частой причиной тромбофилии яв­ляется мутация в гене фактора V свертыва­ния крови, связанная с резистентностью к активированному протеину С, и мутация в гене протромбина (фактора II свертывания крови).

Мутации гена фактора свертываемости 5 (F5) среди причин синд­рома потери плода отводят до 15 %. У женщин она в 8 раз повы­шает риск тромбозов в течение всей бере­менности и в 10 раз – риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

Другой коагуляционный фактор (фактор II свертывания крови) – протромбин – один из главных компонентов свертывающей системы крови – в ходе его расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образова­ния кровяных сгустков. Мутация в гене про­тромбина G20210A ассоциирована с риском тромбоэмболических осложнений во время беременности, который значительно возрастает при сопутствующей мутации фактора V.

Важно, что указанные риски сохраняются и в послеродовой период. Поэтому при принятии врачом решения о медикаментозной профилактике тромбоэмболических осложнений при наличии показаний ее следует применять не только на протяжении всей беременности, но и в послеродовом периоде.

Основными ферментами фолатного цикла, обеспечивающими превращение фолиевой кислоты на разных этапах цикла, являются MTHFR, MTRR, MTR. Известно, что снижение их активности – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.

Повреждающее действие гомоцистеина на эн­дотелий сосудов и стимуляция тромбообразо­вания могут приводить к таким осложнениям беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия.

Дефицит ферментов, повышающий риск гипергомоцистеинемии и фолат-дефицитных состояний, возникает вследствие определенных мутаций в их генах.

При мутации в гене MTHFR развивается недостаток фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (что нарушает метилирование ДНК), а гомоцистеин накапливается в избытке. Это состояние является наиболее частой генетической причиной повышенного уровня гомоцистеина.

При этом вероятность осложнений беременности повышается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.), поэтому их рекомендуется рассматривать в комплексе.

В расширенное комплексное исследование дополнительно к двум генетическим маркерам (MTHFR C677T и MTHFR A1298C), связанным с нарушением обмена фолатов, включены еще два – MTR A2756G и MTRR A66G, – которые кодируют ферменты, участвующие в метилировании, синтезе ДНК и белков и ответственны за превращение гомоцистеина в метионин.

В качестве кофактора в реакции превращения гомоцистеина в метионин принимает участие витамин В₁₂ (кобаламин). Поэтому при сочетании патологических генотипов по данным генетическим маркерам и дефицита витамина В₁₂ риск развития гипергомоцистеинемии и ее последствий возрастает.

Учитывая важную роль фолиевой кислоты в ме­таболизме нуклеиновых кислот, а следовательно, и в процессах пролиферации и дифференциации, нарушение фолатного цикла опас­но для быстроделящихся клеток эмбриона.

Нехватка фолатов в пролиферирующих клетках ведет к разъединению нуклеотидов ДНК, способствует нарушению структуры ДНК и расхождения хромосом, повышению частоты хромосомных перестроек. Это повышает риск рождения детей с числовыми хромосомными аномалиями (например, с синдромом Дауна).

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Гипергомоцистеинемия является одной из причин дефектов развития нервной системы у плода, в частности анэнцефалии и незаращения костномозгового канала.

Изменение в гене MTHFR (генетический маркер C677T) связано не только с дефектами нервной трубки и с синдромом Дауна, но и с такими пороками развития плода, как расщелины губы и неба, пороки сердца.

Выявленные риски не свидетельствуют о генетических аномалиях у плода – они позволяют своевременно принять меры по недопущению последствий неблагоприятных генетических особенностей организма матери и обеспечить нормальное протекание беременности.

Витаминопрофилактика препаратами фолиевой кислоты и витаминами группы В, а также коррекция питания значительно снижает вероятность развития пороков нервной трубки у плода, а также нейтрализует избыточное количество гомоцистеина и, соответственно, его повреждающее действие.

Наследственная пред­расположенность к любой акушерской патоло­гии означает передачу потомству не самой патологии, а соответствующих аллелей генов, которые определяют вероятность развития этого заболевания.

Факторы риска развития тромбофилии и гипергомоцистеинемии:

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Результатом генетического исследования являются генотипы, выявленные по каждому исследуемому генетическому маркеру, входящему в комплекс. На основании полученных генотипов составляется заключение о предрасположенности к раннему прерыванию беременности, при необходимости включающее в себя основные рекомендации по его профилактике.

Генетические маркеры

Источник