Мутация de novo что это
Мутация de novo что это
Этиология и встречаемость мышечной дистрофии Дюшенна. Мышечная дистрофия Дюшенна (MIM №310200) — панэтническая Х-сцепленная прогрессирующая миопатия, вызванная мутациями в гене DMD. Встречаемость составляет приблизительно 1 на 3500 новорожденных мальчиков.
Патогенез мышечной дистрофии Дюшенна. Ген DMD кодирует дистрофии, внутриклеточный белок, экспрессирующийся преимущественно в гладких, скелетных и сердечной мышце, а также в некоторых нейронах мозга. В скелетной мускулатуре дистрофии составляет часть большого комплекса связанных с сарколеммой белков, обеспечивающих устойчивость сарколеммы.
Мутации в гене DMD, вызывающие миодистрофию Дюшенна, включают крупные делеции (60-65%), крупные дупликации (5-10%) и небольшие делеции, инсерции или замены нуклеотидов (25-30%). Самые крупные делеции происходят в одной из двух горячих точек. Нуклеотидные замены встречаются по всему гену, преимущественно в динуклеотидах CpG.
De novo мутации возникают со сравнимой частотой в ходе овогенеза и сперматогенеза; наиболее крупные делеции de novo возникают в овогенезе, тогда как большинство de novo нуклеотидных замен возникает в ходе сперматогенеза.
Мутации, вызывающие фенотипическое отсутствие дистрофина, приводят к более тяжелому поражению мышц, чем мутантные аллели DMD, экспрессирующие частично функциональный дистрофии. Корреляции между генотипом и фенотипом для интеллектуального снижения не обнаружено.
Фенотип и развитие мышечной дистрофии Дюшенна
Мужчины с мышечной дистрофией Дюшенна. Миодистрофия Дюшенна — прогрессирующая миопатия, приводящая к дегенерации и слабости мышц. Начинаясь с мышц тазобедренного пояса и сгибателей шеи, мышечная слабость прогрессивно захватывает плечевой пояс и дистальные мышцы конечностей и туловища. Хотя изредка и выявляют случайно больных в период новорожденности за счет гипотонии или задержки развития, обычно больных мальчиков диагностируют в возрасте от 3 до 5 лет при появлении аномалий походки.
К 5 годам большинство пораженных детей используют приемы Говерса и имеют псевдогипертрофию мышц голеней, т.е. увеличение голеней вследствие замены мышц жировой и соединительной тканью. К возрасту 12 лет основная часть больных обездвижены в инвалидном кресле и имеют контрактуры и сколиоз. Большинство пациентов умирают от нарушения легочной функции и пневмонии; средний возраст смерти — 18 лет.
Почти 95% больных миодистрофией Дюшенна имеют те или иные кардиологические отклонения (дилатационная кардиомиопатия или электрокардиографические аномалии), а 84% имеют видимые поражения мышцы сердца при вскрытии. Хронические нарушения сердца бывают почти у 50% пациентов, изредка сердечная недостаточность вызывает у них жалобы. Хотя дистрофии также присутствует в гладких мышцах, гладкомышечные осложнения встречаются редко и включают расширение желудка, заворот кишок и гипотонию мочевого пузыря.
Больные миодистрофией Дюшенна имеют IQ примерно на 1 среднеквадратичное отклонение ниже обычного, и почти треть имеет ту или иную степень умственной отсталости. Причины этого не установлены.
Женщины с мышечной дистрофией Дюшенна
Возраст начала и тяжесть миодистрофии Дюшенна у женщин зависят от степени смещения инактивации Х-хромосомы. Если Х-хромосома, несущая мутантный аллель DMD, активна в большинстве клеток, у женщины развиваются признаки миодистрофии Дюшенна; если преимущественно активна Х-хромосома, несущая нормальный аллель DMD, женщины имеют только несколько или не имеют вообще симптомов данного заболевания.
Независимо от того, есть ли у них клинические симптомы скелетной мышечной слабости, женщины-носительницы имеют отклонения в функции сердечной мышцы, например дилатационную кардиомиопатию, дилатацию левого желудочка и электрокардиографические изменения.
Особенности фенотипических проявлений дистрофии Дюшенна:
• Возраст начала: детство
• Слабость мышц
• Гипертрофия голеней
• Небольшая интеллектуальная недостаточность
• Высокий уровень креатинкиназы сыворотки
Лечение мышечной дистрофии Дюшенна
Диагноз мышечной дистрофии Дюшенна основывается на семейном анамнезе и ДНК-анализе или мышечной биопсии с иммуногистохимическим определением дистрофина.
В настоящее время излечение мышечной дистрофии Дюшенна невозможно, хотя улучшившееся симптоматическое лечение повысило средний срок жизни от конца детства до ранней зрелости. Цели терапии — замедлить развитие болезни, обеспечить мобильность, предотвратить или исправить контрактуры и сколиоз, контролировать массу тела и улучшить функции легких и сердца.
Глюкокортикоидная терапия может замедлять развитие заболевания в течение нескольких лет. Исследуют несколько видов экспериментального лечения, включая генную передачу. Большинство больных нуждается также в расширенном консультировании, так как имеют дело с психологическими эффектами хронической фатальной болезни.
Риск наследования мышечной дистрофии Дюшенна
Третья часть матерей, родивших единственного больного сына, сами являются носительницами мутаций в гене DMD. Тем не менее определение носительства остается трудной задачей, поскольку в настоящее время доступные молекулярные методы не обнаруживают небольшие мутации типа однонуклеотидных замен. Определение риска носительства в семьях без найденной делеции или дупликации основывается на анализе сцепления, серии анализов уровня креатинкиказы сыворотки крови и мозаичной экспрессии дистрофина в образцах биопсии мышц (из-за случайной инактивации Х-хромосомы). При консультировании в связи с оценкой риска повторения нужно принимать во внимание высокую частоту мозаицизма в половых клетках (приблизительно 14%).
Если мать — носитель, каждый сын имеет 50% риск развития мышечной дистрофии Дюшенна, а каждая дочь — 50% риск унаследовать мутацию DMD. Отражая случайную природу инактивации Х-хромосомы, дочери, унаследовавшие мутацию в гене DMD, имеют низкий риск мышечной дистрофии Дюшенна; тем не менее по причинам, полностью непонятным, риск сердечных аномалий может достигать 50-60%. Если мать не носительница по результатам ДНК-тестирования, у нее остается приблизительно 7% риска родить мальчика с мышечной дистрофией Дюшенна вследствие полового мозаицизма. Для этих матерей показаны генетическое консультирование и, возможно, пренатальная диагностика.
Пример мышечной дистрофии Дюшенна. А.И., 7-летний мальчик, проходит обследование в связи с легкой задержкой развития. У него затруднения при подъеме по ступенькам, беге, снижение силы и выносливости при интенсивной физической нагрузке. Его родители, два брата и сестра полностью здоровы; другие члены семьи аналогичных жалоб не имеют. При осмотре выявлены затруднения при подпрыгивании, приемы Говерса (последовательность движений, облегчающих вставание с пола), слабость проксимальных мышц, переваливающаяся («утиная») походка, уплотнение ахилловых сухожилий и заметно гипертрофированные мышцы голеней. Уровень креатинкиназы сыворотки крови оказался в 50 раз выше нормы.
Поскольку анамнез и данные медицинского осмотра, включая повышенный уровень креатинкиназы, позволили предположить миопатию, ребенок для дальнейшего обследования направлен в клинику нейрогенетики. Результаты биопсии мышц показали выраженное изменение размера мышечных волокон, некроз волокон, разрастание жировой и соединительной ткани и отсутствие окрашивания на дистрофии. На основании этих результатов ребенку установлен предварительный диагноз мышечной дистрофии Дюшенна, и он тестирован на делеции в гене дистрофина; оказалось, что у него имеется делеция с 45 по 48 экзон.
Дальнейшее обследование показало, что его мать была носителем этой делеции. Соответственно семье дано заключение, что риск для сыновей составляет 50%, риск для дочерей низкий, но зависит от смещения Х-инактивации, а риск носительства для дочерей равен 50%. Поскольку статус носительницы у матери дает повышенный риск сердечных осложнений, она направлена на кардиологическое обследование.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Мутация de novo
Мутация de novo * мутацыя de novo * de novo mutation — изменение в гене, произошедшее впервые и только у одного из членов семьи как результат мутации в зародышевой клетке (яйцеклетке или сперматозоиде) у одного из родителей или в уже оплодотворенной яйцеклетке.
Смотреть что такое «Мутация de novo» в других словарях:
Мутация числа копий — Вариация числа копий (англ. Copy number variation, CNV) отличие индивидуальных геномов по числу копий сегментов ДНК. Крупные делеции или вставки (дупликации и множественные вставки) на кариограмме выглядят как хромосомные аберрации. При этом… … Википедия
Синдром Патау — Patau syndrome МКБ 10 Q91.491.4 Q91.791.7 … Википедия
ОПУХОЛЬ ВИЛЬМСА — мед. Опухоль Вильмса злокачественная опухоль паренхимы почки, возникающая в детском возрасте. Опухоль развивается из перерождённых клеток метанефроса и состоит из эмбриональных, эпителиальных и стромальных клеток в различных пропорциях.… … Справочник по болезням
Сорта кофе аравийского — Приложение к статье Кофе аравийский Кофе аравийский (лат. Coffea arabica) растение семейства Мареновые, из семян именно этого вида производят большинство полуфабрикатов для приготовления напитка кофе. Большинство сортов представляют… … Википедия
ДНК-метилтрансфераза — ДНК метилтрансферазы (ДНК метилазы, англ. DNA methyltransferase, DNA MTase, DNMT) группа ферментов, катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе ДНК. Активность метилтрансфераз, заключающаяся в (переносе метильных (CH3… … Википедия
ДНК-метилазы — ДНК метилтрансферазы (ДНК метилазы, англ. DNA methyltransferase, DNA MTase, DNMT) группа ферментов, катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе ДНК. Активность метилтрансфераз, заключающаяся в (переносе метильных (CH3 ) групп)… … Википедия
ДНК-метилтрансферазы — (ДНК метилазы, англ. DNA methyltransferase, DNA MTase, DNMT) группа ферментов, катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе ДНК. Активность метилтрансфераз, заключающаяся в (переносе метильных (CH3 ) групп) на азотистое основание … Википедия
ДНК-метилаза — ДНК метилтрансферазы (ДНК метилазы, англ. DNA methyltransferase, DNA MTase, DNMT) группа ферментов, катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе ДНК. Активность метилтрансфераз, заключающаяся в (переносе метильных (CH3 ) групп)… … Википедия
ДНК метилтрансфераза — ДНК метилтрансферазы (ДНК метилазы, англ. DNA methyltransferase, DNA MTase, DNMT) группа ферментов, катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе ДНК. Активность метилтрансфераз, заключающаяся в (переносе метильных (CH3 ) групп)… … Википедия
ДНК метилтрансфераза-1 — ДНК метилтрансферазы (ДНК метилазы, англ. DNA methyltransferase, DNA MTase, DNMT) группа ферментов, катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе ДНК. Активность метилтрансфераз, заключающаяся в (переносе метильных (CH3 ) групп)… … Википедия
Особенности митохондриальных заболеваний
Митохондриальные заболевания – особый класс наследственных патологий, в основе которых лежит нарушение функционирования митохондрий, клеточных структур, чьей основной функцией принято считать выработку энергии в виде АТФ путем окислительного фосфорилирования. К дефектам работы митохондрий могут приводить как мутации в ДНК самих этих органелл(мтДНК), так и мутации генов ядерной ДНК (яДНК), продукты которых задействованы в метаболизме митохондрий. Клинически, дефекты в функционировании митохондрий по-разному проявляются со стороны конкретных органов и тканей, однако, в первую очередь страдают наиболее энергозависимые ткани, коими являются нервная и мышечная. Установлено, что митохондриальные заболевания относятся к наиболее частым наследственным неврологическим расстройствам. По некоторым мутациям частота встречаемости достигает 1 на 400 человек в европейской популяции, хотя фенотипически мутация проявляется значительно реже, примерно 1 на 8000 человек [1].
Мутации митохондриальной ДНК
В настоящее время выявлено более 400 точковых мутаций мтДНК, а также различных делеций и перестроек мтДНК. Известно более 200 заболеваний, вызванных этими мутациями [2]. Для митохондриальных заболеваний свойственна клиническая и генетическая гетерогенность. Одни мутации приводят к строго определенным клиническим признакам. Так, например, мутация 11778 G→A приводит только к наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON). Другая мутация, например 3243 A→G, вызывает огромное количество клинических проявлений, которые могут затрагивать центральную нервную систему, периферическую нервную систему, эндокринную систему, сердце, глаза, уши, желудочно-кишечный тракт, почки и кожу. Причем, все эти органы и системы органов могут поражаться как в совокупности, так и индивидуально. Третьим вариантом гетерогенности является синдром Лея, который могут вызывать около 30 мутаций мтДНК, а также мутации более чем в 20 генах ядерной ДНК, кодирующей белки биогенеза митохондрий.
Особенностью митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями мтДНК, является материнский тип наследования (в норме митохондрии передаются только через ооциты). Стоит отметить, однако, что митохондриальное наследование, на первый взгляд, можно спутать с X-сцепленным рецессивным наследованием – в обоих случаях болеют дети больной женщины. Разница же заключается в соотношении полов больного потомства: при митохондриальном наследовании все дети имеют равный шанс заболеть, в то время как при X-сцепленном рецессивном наследовании мутация клинически проявляется лишь у мужского пола. Отдельно стоит выделить спорадические случаи – мутация, возникшая в мтДНК de novo, также может спутать понимание характера наследования. Таким образом, анализ родословных является неотъемлемой частью постановки диагноза.
Исследование митохондриальной ДНК
В отличие от яДНК, которая представлена в большинстве клеток человека в двух копиях, мтДНК насчитывает от сотен до тысяч копий на клетку. С практической точки зрения, огромное число копий мтДНК является несомненным преимуществом при анализе структуры этой молекулы, поскольку позволяет работать с минимальным количеством имеющегося биологического материала. Другой, не менее важной особенностью, являющейся следствием многокопийности мтДНК, является феномен гетероплазмии, то есть состояние, когда в рассматриваемой системе (клетка, орган, организм) наблюдается сосуществование мутантной и нормальной мтДНК, в отличие от гомоплазмии, когда все мтДНК идентичны. Интересно, что состояние гетероплазмии является одним из критериев патогенности мутации. Величина гетероплазмии, а также распределение мутантных мтДНК в организме, во многом определяет фенотипическое проявление мутации мтДНК, на практике – клиническую картину заболевания.
Для того чтобы патогенная мутация проявилась фенотипически, количество мтДНК, содержащее эту мутацию (уровень ее гетероплазмии) должны превысить определенное критическое значение. Считается, что превышение 70% барьера приводит к клиническому проявлению той или иной патогенной мутации мтДНК, и носит название порогового эффекта. Тем не менее, определенные мутации могут иметь довольно низкий пороговый эффект, что может привести к сложностям в выявлении таких мутации некоторыми молекулярно-генетическими методами (например, ПДРФ-анализом). Таким образом, существует необходимость точной оценки количества мутантных мтДНК [2]. Следует заметить, что оценка уровня гетероплазмии уже включает детекцию мутаций, в то время как некоторые используемые в лабораторной практике методы обнаружения мутации не всегда учитывают уровень ее гетероплазмии.
Диагностика наследственного заболевания
Молекулярно-генетическое подтверждение, в идеале, является конечным этапом дифференциальной диагностики любого наследственного заболевания, однако, в случае митохондриальной патологии лишь меньше, чем в половине случаев удается обнаружить патогенную мутацию. Для установления вердикта «митохондриальное заболевание», однако, достаточно выявить «рваные красные волокна» в биоптатах скелетных мышц и повышение уровня лактата и пирувата в крови и/или ликворе (лактатный ацидоз). С другой стороны, оба этих признака сами по себе не являются специфическими для митохондриальных заболеваний. В качестве диагностического критерия может быть наличие, на первый взгляд, не связанных между собой клинических признаков. Определение активности комплексов окислительного фосфорилирования также является одним из ключевых моментов дифференциальной диагностики [3, 4].
Свои особенности имеет биохимический профиль биологических жидкостей при митохондриальных патологиях. Сразу стоит отметить, что лабораторная диагностика митохондриальных заболеваний – это подчас весьма специфические исследования, которые может позволить себе не каждая лаборатория. В плазме и спинномозговой жидкости выявляют повышенный уровень таких аминокислот как аланин, глицин, пролин, саркозин и тирозин. Со стороны органических кислот наблюдаются следующая картина: повышен уровень компонентов цикла трикарбоновых кислот, этилмалоновой кислоты, 3-метилглутаконовой кислоты и бикарбоновых кислот. В крови наблюдается снижение уровня общего карнитина.
Возможно ли лечение?
Несмотря на значительный прогресс диагностике и понимании молекулярного патогенеза данного класса заболеваний, к настоящему времени, митохондриальные заболевания остаются неизлечимы. Используемые в клинической практике стратегии симптоматического лечения включают применение фармакологических средств, специальных диет, а также физических нагрузок. В некоторых случаях применяется хирургическое вмешательство. Также в настоящее время разрабатываются различные экспериментальные подходы, направленные на устранение дефектов дыхательной цепи митохондрий на молекулярном уровне [2, 5].
На сегодняшний день наиболее приемлемым методом предотвращения митохондриального заболевания остается предотвращение передачи мутантных генов следующему поколению [6]. Основными стратегиями предотвращения передачи дефектов генетического материала потомству принято считать пренатальную диагностику (ПНД) и преимплантационную генетическую диагностику (ПГД). Для мутаций ядерного генома такие процедуры считаются приемлемыми. Применение же подобных процедур к дефектам митохондриального генома имеет известные ограничения. Главным образом для большинства мутаций мтДНК это связано с плохой корреляцией между уровнем гетероплазмии и тяжестью заболевания, неравномерным распределением мутантной ДНК в тканях организма, и изменением уровня гетероплазмии в течение жизни человека [7].
Список литературы:
1. Turnbull H.E., Lax N.Z., Diodato D., Ansorge O., Turnbull D.M. The mitochondrial brain: From mitochondrial genome to neurodegeneration // Biochim. Biophys. Acta. 2010. V. 1802. P. 111–121.
2. Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека // Мол. Биол. 2010. Т. 44. №. 5. С. 755– 772.
3. Иллариошкин С.Н. Алгоритм диагностики митохондриальных энцефаломиопатий // Атмосфера. Нервные болезни. 2007. Т. 3. С. 23–27.
4. Haas R.H., Parikh S., Falk M.J., Saneto R.P., Wolf N.I., Darin N., Wong L.J., Cohen B.H., Naviaux R.K. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease // Mol. Genet. Metab. 2008. V. 94. P. 16–37.
5. Finsterer J. Treatment of mitochondrial disorders // Eur. J. Paediatr. Neurol. 2010. V. 14. P. 29–44.
6. Мазунин И.О., Володько Н.В. Митохондрии: жизнь в клетке и ее последствия // ПРИРОДА. 2010. № 10. С. 3–14.
Опасность «негенетических» мутаций
Мутации ДНК вне генов могут быть причиной пороков развития нервной системы
Об этом свидетельствуют результаты первого в своем роде масштабного исследования.
Новые мутации, или мутации de novo, возникающие у конкретного зародыша, а не унаследованные от родителей, затрагивая определенные гены, могут обусловливать такие дефекты как мозговая дисфункция у 42 процентов детей. Это приводит к проблемам с обучением и речью. Но до сих пор оставалось неясным, сколько людей, включая пациентов с недиагностированными пороками развития, могут быть носителями «негенетических» мутаций, то есть мутаций, расположенных в участках ДНК, которые не кодируют белки. Ученые из Института Сенгера (Wellcome Sanger Institute) в Кембриджшире решили разведать незнакомую геномную территорию – участки ДНК человека, которые состоят из регуляторных элементов. Они предположили, что эти некодирующие отрезки могут играть некоторую роль в возникновении пороков развития нервной системы.
Анализируя геномы почти 8 000 детей и их обоих родителей, исследователи обращали пристальное внимание на некодирующую часть с регуляторными элементами, которые контролируют включение и выключение генов. Эти регуляторные элементы в высшей степени консервативны, то есть на протяжении эволюционной истории млекопитающих они почти не менялись, следовательно, могли играть решающую роль в раннем развитии головного мозга. Группа из Института Сенгера в сотрудничестве с генетиками из Национальной службы здоровья (NHS Regional Genetics) Великобритании установила, что это действительно так: внегенные мутации, затрагивающие регуляторные элементы, могут вызывать неврологические нарушения развития, и этому открытию посвящена статья в Nature (Short et al., De novo mutations in regulatory elements in neurodevelopmental disorders).
Авторы подсчитали, что от одного до трех процентов пациентов, у которых не установлены мутации в генах, несут вызывающие патологии мутации de novo в регуляторных элементах, которые обычно активны в эмбриональном головном мозге. Среди недиагностированных пороков развития нервной системы у детей – умственная отсталость, эпилепсия и аутизм, и новые данные могут внести вклад в выяснение их природы. В 2010 году в Великобритании был запущен проект по геномной диагностике детей с неизвестными нарушениями развития (Deciphering Developmental Disorders).
К настоящему времени удалось установить происхождение дефектов развития у 13000 детей, но это одна треть выборки, а две трети нарушений до сих пор не распознаны, то есть не имеют отношения к каким-либо генам, кодирующим белки. В исследовании Института Сенгера участвовали дети с мозговой дисфункцией, сказывающейся на обучении и речи, и 140 обследованных детей из 8000 семей оказались с новыми мутациями не в генах, но в регуляторных элементах.
Читать статьи по темам:
Читать также:
Причина аутизма – ген FOXG1?
Регулируя уровень экспрессии FOXG1, исследователи смогли предотвратить перепроизводство тормозных нейронов из клеток пациента, а также обнаружили связь между изменением экспрессии этого гена и тяжестью макроцефалии и аутизма.
Причина шизофрении – не только в нейронах?
Возможно, что многие случаи шизофрении возникают из-за нарушений в работе не нейронов, а клеток нейроглии, которые раньше не связывали с этой болезнью.
Ученые открыли ген, управляющий старением мозга
У пожилых людей, у которых есть две «плохих» копии TMEM106B, фронтальная кора выглядит на 12 лет старше, чем у их ровесников с двумя нормальными версиями этого гена.
«Ген запоя»
Ученые нашли возможное генетическое и биологическое объяснение тому, почему некоторые люди часто уходят в запои – их виной могут быть особые мутации в гене ALDH1a1, отвечающем за вывод алкоголя из организма.
Болезнь Альцгеймера – горе от ума?
Самая распространенная форма старческого слабоумия возникла одновременно с возросшими возможностями мозга.
Электронное СМИ зарегистрировано 12.03.2009
Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77-35618
Статьи
Классификация хромосомных болезней
Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге¬нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе¬ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:
1) связанные с нарушением плоидности;
2) обусловленные нарушением числа хро¬мосом;
3) связанные сизменением структуры хромосом.
Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, пред¬ставлены триплоидией и тетраплоидией, которыевстречаются пре¬имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать каквследствие дигении (оплодотворение дипло¬идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап¬лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).
Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро¬мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родите¬лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен¬ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи¬чески повсем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про-явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти этосвязано с тем, что размеры фрагмен¬тов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьиро¬вать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хро¬мосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия поодной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно¬сомией по другой.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом
Синдром трисомии хромосомы 8. Впервые описан в 1962 году. Популяционная частота 1 на 50000. Возникает врезультате нерас¬хождения хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких слу¬чаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные, так и мозаичные формы, которые составляют до 90% всех случаев. Различий поклинической картине таких форм нет. Не обнаружено корреляции между тяжестью заболевания и долей мо¬заичного клона.
Основными диагностическими признаками данного синдрома яв¬ляются: макроцефалия, микрогнатия, вывернутая нижняя губа, мас¬сивный выступающий лоб, широкая спинка носа, высокое акровидное небо, большие оттопыренные уши с выступающим противозавитком. Кроме того, имеются аномалии скелета, выражающиеся в добавочных ребрах и позвонках, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделах позвоночника, аплазия и гипоплазия надколенника, короткая шея. Имеются множественные контрактуры су¬ставов, клинодактилия, камптодактилия. Распространены пороки мо-чевой системы, особенно гидронефроз. Диагностируют пороки серд¬ца, особенно дефекты перегородок и крупных сосудов. Интеллект у больных снижен, отмечена задержка психомоторного и речевого раз-вития. Прогноз физического, психического развития и жизни небла¬гоприятный, хотя и отмечены пациенты в возрасте 17 лет.
Синдром трисомии хромосомы 9. Описан в 1970 году. В осно¬ве этиологии лежит нерасхождение хромосом на раннихстадиях бла¬стулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цито-генетически отмечены полные формытрисомии и мозаики (50%). Му¬тации de novo составляют 1/3 всех описанных случаев. Кроме полных аутосомных трисомийхромосомы 9 выявлены также делеции дистального участка ее длинного плеча. Транслокационные варианты встречаются редко.
Основными диагностическими признаками синдрома трисомий 9 являются: микроцефалия (долихоцефалия), глубокопосаженные гла¬за, высокий лоб, широкая переносица, бульбообразный нос, высо¬кое небо, часто с расщелиной, микроретрогнатия. Ушные раковины деформированы и низко посажены, отмечается короткая шея с низ¬кой линией роста волос. Наблюдаются аномалии развития опорно-двигательного аппарата, включающие дисплазию тазобедренного сустава, вывих локтевого или коленного суставов, аномалии ребер. У мальчиков выражен крипторхизм и микропенис. Из патологии внут¬ренних органов, в основном, отмечена патология сердечно-сосудис¬той системы, почек, комплексные порокижелудочно-кишечного трак¬та. Прогноз жизни неблагоприятный. Большинство больных погиба¬ют в первые 4 месяца жизни, особенно от респираторных инфекций.
Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые опи¬сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев уматери), транслокационный ва¬риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор¬мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.
Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при¬знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса¬женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак-тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе¬речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор¬ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоениемат¬ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз¬расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.
Синдром трисомий хромосомы 14. Описан в 1975 году. Ос¬новными цитогенетическими формами являются мозаики. Кроме того, часто встречаются транслокационные варианты, включающие робертсоновские транслокации 14/14.
Основными диагностическими признаками синдрома являются: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающийлоб, нос короткий и бульбообразный, губы полные, высокое небо, часто с расщелинами, микроретрогнатия. Ушные раковины низко посажены, с маленькими мочками. Короткая шея, узкая и деформированная груд¬ная клетка, крипторхизм, гипогонадизм и маленький пенис. Из поро¬ков внутренних органов выражены пороки сердечно-сосудистой сис¬темы, смещение почки и почечная недостаточность, астма и дерма¬тозы. Прогноз жизни неблагоприятный, однако отмечены больные в возрасте 13,5 лет.
Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомиеи 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сег¬мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор¬мами не обнаружено.
Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры¬тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе-реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по¬роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер¬дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред¬ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при-вязчивые, послушные и внимательные.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом
Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы).
Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная частота 1 на 3000 ново¬рожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляю¬щей 50%, встречаются мозаичныеформы, делеции длинного и ко¬роткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересноотметить, что мозаицизм 45,X/46,XY состав¬ляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевс¬кого-Тернера до нормального мужского фенотипа Основными клиническими признаками заболевания являются: на¬низм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкооб¬разная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой ин¬фантилизм, бесплодие, гиперпигментациякожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Ин¬теллектуальное развитие в пределах нормы.
Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические вариантысиндрома могут быть различны: 47.XXY; 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отме-чены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинеко¬мастией и оволосением поженскому типу. В детстве отличаются хруп¬ким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бес-плодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.
Синдром полисомии Y-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные имозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Обычноони высокого роста и в 50% случаев могут иметь нормальное потомство. При данном синд¬роме имеются некоторые особенности поведения: склонность к аг¬рессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом
Синдром дупликации короткого плеча хромосомы 9 (синдром 9р+). Описан в 1970 году. Это наиболее частая формачастич¬ных трисомий у человека. Цитогенетика синдрома разнообразна: простые дупликации, изохромосомы 9р, несбалансированные транс¬локации, но во всех случаях имеется тройной набор генов части ко¬роткого плеча хромосомы 9. Диагностическими признаками заболе¬вания являются: микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, анофтальм, широкий и округлый кончик носа, выступающая верхняя губа и верхняя челюсть. Ушные раковины низко расположены с аномальным противозавитком и противокозелком, узкий слуховой канал. Кроме того имеется короткая шеяс низкой линией роста волос, поперечная ладонная складка, рентгенологи¬чески отмечается задержка костного возраста. Убольных обна¬руживают патологию почек. Олигофрения. Прогноз жизни благопри¬ятный, больные доживают до пожилого возраста 25%
Синдром трисомии длинного плеча 14-й хромосомы (синд¬ром 14q+). Описан в 1970 году. Цитогенетически проявляетсякак дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные фор-мы и изохромосома 14 по длинному плечу. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тон¬кая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низкорасполо¬женные ротированные назад ушные раковины, короткая шея. Харак¬терно неправильное расположение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков описана патология сердечно-¬сосудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физи¬ческом развитии.
Синдром кольцевой хромосомы 18. Описан в 1962 году. Цито¬генетически представлен кольцевой хромосомой 18, возможны мо¬заичные варианты. Основные клинические признаки заболевания: микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, колобома радужной оболочки глаза, уплощенная спинка носа, рот «карпа», тон¬кая верхняя губа, высокое небо (часто с расщелиной). Патология внутренних органов встречается редко. Умственная отсталость как правило тяжелая ипроявляется у 100% больных.
Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синд¬ром 18р-). Описан в 1963 году. Цитогенетически характеризуетсяде¬лециеи короткого плеча 18 хромосомы. Отмечается низкая масса тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: мышечная гипотония, умеренная микроцефалия, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, птоз, широкая уплощенная переноси¬ца, микрогения, широкий рот с опущенными уголками губ и выпячиванием верхней губы в виде «полицейской фуражки», аномалии зу¬бов, крупные деформированные ушные раковины. Часто встречают¬ся короткая шея, вдавленная грудная клетка, пупочная и паховая грыжы. Скелетные аномалии могут быть представленывывихом бед¬ра, деформацией локтевого сустава. Из пороков внутренних органов встречается ВПС. Выявляется также дефицит IgA. Все больные от¬стают в психомоторном развитии, во многих случаях отсутствует фразовая речь до 7-9 лет.
Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-). Выделен в отдельную нозологическую группу в 1970 году. Ци¬тогенетически характеризуется частичной делециеи длинного плеча хромосомы 21, а также кольцевой хромосомой. Отмечены моза¬ичные формы этих хромосомных нарушений. Диагностическими при¬знаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкая переносица, большиенизко посаженные деформированные уши с расширенным слуховым каналом, микрогнатия. К основным призна¬камотносятся также сколиоз, клинодактилия, паховая грыжа, косо¬лапость и крипторхизм. Их пороков внутренних органов наблюдают¬ся пороки сердца и патология почек (гидронефроз, удвоение почеч¬ных лоханок). Отмечена задержка психомоторного развития. При грубых пороках развития дети умирают в первые недели жизни, хотя описаны больные в возрасте 50 лет.
Синдром кольцевой хромосомы 22. Выделен в самостоятель¬ный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могутбыть раз¬личны: кольцевая хромосома 22, делеции длинного плеча этой хро¬мосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосом¬ные нарушения являются мутациями de novo. Основными диагнос¬тическими признаками заболеванияя вляются: микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, крупные выступающие глаза («глаза лани»), расщелина язычка инеба, густые брови и ресницы. Кроме того, от¬мечается дисплазия тазобедренных суставов, клинодактилия и син-дактилия. Пороки внутренних органов не характерны. Умственная от¬сталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается частая смена настроения, на-рушение координации, а также грубое недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных новообразований, вязанных с микроструктурными аномалиями хромосом
В последнее время клинико-цитогенетические исследования ста¬ли опираться на высокоразрешающие методыхромосомного анали¬за, позволившее подтвердить предположение о существовании мик-рохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани воз¬можностей светового микроскопа. Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а применение методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается полу¬чать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этихметодов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах. Отли-чительная черта этих синдромов состоит в том, что клинически они были описаны задолго до того, как была выявлена их хромосомная этиология. Нет никаких сомнений в том, что еще некоторые синдро¬мы, рассматриваемые пока в группе синдромов с неясной этиологи¬ей, могут оказаться хромосомными. На сегодняшний день выяснена этиология около 20 нозологических форм, при которых выявлены мик-роструктурные хромосомные нарушения. Показано, что микрострук¬турные аномалии хромосом сопровождают не только синдромы МВПР, но и различные гиперпластические процессы, включая и зло-качественные образования. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко-1 случай на 50000-100000 новорожденных).
Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром). Особый интерес к этому синдрому проявился в 1980 году, когда была выяснена его хромосомная этиология, выражающаяся в микроделеции хромосомы длинного плеча хромосомы 8. Отмечены мозаичные формы синдрома.
Основными клиническими признаками заболевания являются: тонкие и редкие волосы, бульбообразныйнос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы. Кроме этих признаков больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие бро¬ви, глубоко посаженые глаза, макростомию, нарушение прорезыва¬ния и расположения зубов, микрогнатию, большие и низко располо¬женные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, причем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекра¬щается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задер¬жка речевого развития.
Синдром Видемана-Беквита. Цитогенетически характеризует¬ дупликацией участка короткого плеча 11 хромосомы-11р15. Основными диагностическими признаками заболевания являются: макроглоссия, макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя, выступающий затылок и аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией верхней. Характерным признаком является нали¬чие вертикальных бороздок на мочках ушей. Описана патология раз¬вития внутренних органов: дефекты межжелудочковых перегородок, добавочная селезенка, цитомегалия коры надпочечников, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный.
Психическое развитие соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость. В сегменте 11 р15 локализован ген «инсулиноподобного фактора роста II типа», при дупликации которого обра-зуются три его копии, что приводит к появлению таких признаков син¬дрома как большой вес, пупочная грыжа, увеличенный язык и т.д.
Синдром Прадера-Вилли. Описан в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15 000. Встречается в основномспорадически, хотя описаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические признаки заболевания: слабое шевеление плода во II триместре беременности, мышечная гипотония, умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).
Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, доли¬хоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм игипоплазия полового члена у мальчиков.
Синдром Энгельмана (синдром «счастливой куклы»). Опи¬сан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: нео¬бычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнско¬го происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдро¬мом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется одноро¬дительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.
Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью