Мутация вируса это что такое
Неприятно познакомиться: как появились вирусы и почему в России их меньше, чем в Китае
В любой энциклопедии написано: «вирус» в переводе с латинского языка означает « яд». С тех пор как в XIX веке исследователи впервые столкнулись с заражением одного организма другим, знания о вирусах множились. К настоящему времени ученые изучили порядка пяти тысяч видов вирусов, но сказать, что науке доподлинно известно и с чем она имеет дело, нельзя. В двадцать первом веке все еще остаются вопросы, на которые у ученых-вирусологов нет ответов. Ведь количество неизученных вирусов, которые «свободно парят» вокруг нас, находятся в воде, земле, в организмах животных, в стеблях растений, исчисляется миллионами!
— За всю историю исследований в основном изучались вирусы человека и сельскохозяйственных животных, — поясняет «Вечерке» вирусолог, директор Института медицинской паразитологии, тропических и трансмиссивных заболеваний им. Е. И. Марциновского Сеченовского университета Александр Лукашев. — А вирусы есть у каждого вида живых существ на Земле, в том числе у грибов, мхов, бактерий, простейших. И многие могут перейти к человеку.
Когда и при каких условиях тому или иному вирусу приспичит активизироваться — вопрос, не поддающийся прогнозам. Точнее, «паразиты» бомбардируют все живое постоянно. Вирусная атака — это процесс в природе непрекращающийся. Ведь вирус не бактерия и не микроорганизм. Это фрагмент генетической информации, упакованный в белковую оболочку. У него нет клетки, а значит, вне живого организма он как бы не живет, а находится в замершем состоянии. Поэтому если вы спросите у специалиста, живые вирусы или нет, он ответит уклончиво: как бы нет, но в общем-то да. Делиться самостоятельно вирус не может, и чужая клетка нужна ему, чтобы жить.
— Любая живая информация старается выжить в биосфере, — говорит вирусолог Александр Лукашев. — Главная эволюционная задача вируса — не уничтожить живую клетку, а, используя ее ресурсы, размножиться как можно в большем количестве своих копий. У вируса нет задачи быть «плохим». Наоборот, «хороший» вирус имеет преимущества. Например, вирус герпеса большинству людей практически не наносит вреда. Им заражены все, он распространен повсеместно, и свою функцию — максимально размножиться — он выполняет. А, скажем, вирус Эболы убивает примерно половину своих жертв, и в том числе и поэтому он не может размножиться в популяции человека. С точки зрения эволюции убивать своего носителя вирусу невыгодно. Клеткам живых организмов приходится держать глухую оборону практически постоянно. Но человек и не знает, что находится под обстрелом фрагментов генетической информации, потому что в подавляющем большинстве случаев клетки самостоятельно разбираются с захватчиком, не допуская заражения. Только с воздухом мы вдыхаем едва ли не ежесекундно десятки вирусов, и ничего.
— Вирусы редко переходят между видами нечасто, — говорит вирусолог Александр Лукашев. — Скажем, вирусы от растений к животным переходят, наверное, раз в один миллион лет. Бомбардировка новых видов происходит постоянно, но чаще всего безуспешно. Легче перейти к близкому виду. Например, от приматов к человеку вирусы переходят много раз в год. От млекопитающих — примерно раз в 10 лет. Ту же Эболу человек подхватывает от летучих лисиц. И вспомним свиной грипп и другие «болячки», перешедшие от животных. Случаи могут регистрироваться, например, и два года подряд, а потом 20 лет будет затишье, но я говорю о средней периодичности. Но на каждый успешный переход приходится, условно, миллион безуспешных.
— Скученность населения и, скажем так, очень близкий контакт между людьми и животными — в Китае совпали все условия. Из-за особенностей пищевых рынков и, возможно, более высокой восприимчивости населения «чужой» вирус «зацепился», а дальше из-за высокой плотности китайского населения смог распространиться, — рассуждает вирусолог Александр Лукашев. — У нас в стране совсем другие условия, хотя известно, что зараженные примерно такими же опасными вирусами летучие мыши обитают на юге России. Кроме того, мы летучих мышей и панголинов не едим, не разделываем и на рынках не продаем, а значит, и попыток перейти от животного к человеку их вирус может предпринимать значительно меньше. Гипотетически же к человеку может перейти огромное число вирусов — умножьте число всех видов млекопитающих на 1000 и примерно узнаете, сколько. Но если нет условий, выгодных для распространения заразы, бояться нечего.
Вместе с тем наука признала, что вирусы — это наследие древнего мира, существовавшего до появления первой живой клетки, четыре миллиарда лет назад. Более того, из вирусов или их остатков по большей части состоит геном человека. Это значит, что они были основой развития жизни на Земле. Доказано, что человек, как млекопитающее, обязан существованием именно им, поскольку благодаря вирусам у наших предков начала формироваться плацента. Как? Они привнесли в человеческий геном белок, отвечающий за ее функцию. Кроме того, вирусы сильно повысили эффективность эволюции. Они переносили генетическую информацию намного эффективнее, чем это делалось только в ходе естественного размножения. То есть удачные гены они передавали не потомству вида, а сразу в новый организм.
Вирусы мутируют. Ученые говорят, что у многих из них каждый новый геном имеет дополнительную мутацию. Изменяется вирус иногда в течение нескольких часов. Внутри одной клетки, внутри одного цикла размножения одинаковых вирусов нет! Чтобы иметь возможность приспособиться к новым условиям, вирус меняется, производя в популяции самые разные варианты. Мутация для вирусов — обязательная часть их жизненного цикла. Собственный геном вирусов в миллион раз меньше человеческого, и чтобы с нами конкурировать, они мутируют, создавая множество вариантов, которые могут «пригодиться» в разных условиях.
Почему грипп мутирует
Многие считают, что грипп – это почти синоним тяжелой простуды. Часто при гриппе пациенты даже не посещают врача, переносят болезнь на ногах и никак не лечатся. Но эта вирусная инфекция далеко не так безобидна, как может показаться. Грипп утяжеляет течение хронических заболеваний легочной и сердечно-сосудистой системы.
Распространен грипп практически повсеместно и может поразить любого из нас. Примерно 60% детей и 40% взрослых, обратившихся в поликлинику с симптомами ОРЗ, болеют именно гриппом.
Особенности вирусных инфекций
Вирусы являются возбудителями множества заболеваний, причем поражают они не только человека, но и животных, растения, а некоторые – даже микробов. К вирусным инфекциям относятся такие смертельно опасные болезни, как бешенство, натуральная оспа, полиомиелит.
Формирование иммунитета
Что такое мутация вирусов
Итак, именно белковая оболочка вируса – это субстрат для образования специфических антител. Стоит структуре вирусных белков хоть немного поменяться – и выработанная защита организма уже не будет эффективна. Следовательно, даже в результате небольших изменений оболочки возбудителя болезнь может наступить снова.
Почему мутирует вирус гриппа, версия № 1
Исследуя возбудитель гриппа, ученые заметили, что при заражении клеток вирусом в итоге образуются не только его точные копии, но и частицы с измененной белковой структурой. Как известно, синтез белка происходит на основании последовательности фрагментов нуклеиновой кислоты вируса. Почему изменяются нуклеиновые кислоты? Откуда появляются в них новые фрагменты?
Результаты эксперимента буквально загнали исследователей в тупик. Они не могли ответить на эти вопросы, пока не исследовали вирусные инфекции представителей животного мира. Дело в том, что животные и птицы, например, киты и утки тоже подвержены воздействию вируса, похожего на возбудитель гриппа.
Это открытие привело ученых к предположению о том, что мутация вируса гриппа является результатом взаимодействия живых организмов и обмена вирусными частицами с разной структурой между собой.
Данная гипотеза имеет право на жизнь и поддерживается многими биологами. Но в то же время на ряд вопросов ученым еще только предстоит найти ответы. Например, как новые варианты вирусов, которые образуются в организме животного, могут быть заразны для людей? Ведь чаще всего возбудители болезней птиц и млекопитающих не способны вызвать заболевание у человека (очевидное исключение из этого правила – бешенство).
Кроме того, выведенные в лабораторных условиях гибриды человеческого и животного вирусов гриппа нежизнеспособны или крайне неактивны. Этот факт тоже ставит под сомнение правильность вышеизложенной догадки.
Версия № 2
Существует вид мутационной изменчивости вирусов, который носит название антигенного дрейфа. Изучая кровь пожилых людей, исследователи обнаружили в ней антитела к вирусам, уже не циркулирующим в природе, а также к тем частицам, которые выявлены еще не были.
Это явление объясняется постепенным накоплением небольших мутаций в структуре вируса за счет ошибок в процессе копирования генома. Когда точечных ошибок становится много, организм возбудитель воспринимается организмом как совершенно новый.
Как мутация вируса гриппа влияет на нашу жизнь
Существует немало вирусных заболеваний, переболев которыми, человек получает стойкий иммунитет. Многие из них смертельно опасны. Поэтому разработаны вакцины, формирующие устойчивую защиту организма. К ним относится, например, прививка против полиомиелита.
С гриппом ситуация гораздо сложнее. Новую вакцину приходится разрабатывать каждый год. Соответственно, прививаться тоже рекомендуется ежегодно. Ведь иммунитет выработается только к тому штамму вируса, который циркулирует на данный момент. Вакцина применяется обычно осенью. А уже к весне вирус может мутировать до неузнаваемости.
Именно поэтому человек в течение жизни может болеть гриппом много раз.
Почему же вирус гриппа настолько подвержен мутациям? Наверное, истина где-то посередине двух точек зрения. Науке предстоит совершить еще немало открытий до того, как одна из теорий станет единственно верной и экспериментально доказанной. Возможно, именно тогда человечество сможет разработать и применить такие меры профилактики и борьбы с вирусом, которые позволят навсегда забыть о том, что такое грипп.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Вирусы и механизмы возникновения их мутаций
Вирусология занимает важное место среди биологических дисциплин. Современный медицинский или ветеринарный специалист должен знать не только клинико–патологическую сторону заболевания, но и иметь четкое представление о вирусах, их свойствах, методах лабораторной диагностики и свойствах постинфекционного и поствакцинального иммунитета.
Вирус (от лат. virus — яд) является простейшей неклеточной формой жизни в виде микроскопической биологической частицы, представляющей собой молекулы нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), заключённых в защитную белковую оболочку (капсид) и способные инфицировать живые организма. 
Мутации у вирусов
Поэтому ни структура белка, ни его биологические свойства не нарушаются. Природа использует своего рода синонимичный язык и, заменяя один кодон другим, закладывает в них одно и то же понятие (аминокислоту), тем самым сохраняя естественную структуру и функцию синтезируемого белка.
Другое дело, если аминокислота кодируется только одним триплетом, например, синтез триптофана кодируется и заменяется только триплетом УГГ, то есть синонимом, который отсутствует. В этом случае в белок включается еще одна какаялибо аминокислота, которая может привести к появлению мутантного признака.
Аберрация в фагах вызвана делециями (потерями) различного числа нуклеотидов, от одной пары до последовательности, вызывающей одну или несколько функций вируса. Как спонтанные, так и индуцированные мутации также делятся на прямые и обратные мутации. Мутации могут иметь разные последствия. В некоторых случаях они приводят к изменению фенотипических проявлений в нормальных условиях.
Например, увеличивается или уменьшается размер бляшек под агарным покрытием; увеличивается или ослабевает вирулентность для определенного вида животных; вирус становится более чувствительным к действию химиотерапевтического агента и т. д. 
В других случаях мутация является фатальной, поскольку она нарушает синтез или функцию жизненно важного вирусного белка, например, такого как вирусная полимераза. В некоторых случаях мутации являются условно летальными, так как вирусспецифический белок сохраняет свои функции при определенных условиях и теряет эту способность в неразрешающих (непермиссивных) условиях.
Типичным примером таких мутаций являются термочувствительные – ТS-мутации, при которых вирус теряет способность к размножению при повышенных температурах (+39-42°С), сохраняя эту способность при нормальных температурах роста (+36-37°С). Морфологические или структурные мутации могут влиять на размер вириона, первичную структуру вирусных белков и изменения в генах, определяющих ранние и поздние вирусные ферменты, обеспечивающие размножение вируса. Мутации также могут быть различными по своему механизму.
Изменения могут влиять на размер, форму, патогенность, антигенную структуру, тканевую тропность, устойчивость к физико-химическим воздействиям и на другие свойства вирусов. Значение причин, механизмов и характера изменений имеет большое значение при получении необходимых вакцин для вирусных штаммов, а также для разработки эффективных мер борьбы с вирусными эпизодами, в ходе которых, как известно, свойства вирусов могут существенно изменяться.
Мутация вирусов может происходить в результате химических изменений цистронов или нарушения последовательности их расположения в структуре молекулы вирусной нуклеиновой кислоты. В зависимости от условий различают естественную изменчивость вирусов, наблюдаемую в нормальных условиях размножения, и искусственную изменчивость, получаемую в результате многочисленных специальных пассажей или воздействия на вирусы определенных физических или химических факторов (мутагенов). В обычных природных условиях изменчивость проявляется не во всех вирусах одинаково.
Этот признак наиболее заметен у вируса гриппа и вирус ящера. Значительная изменчивость отмечается у вируса гриппа. Об этом свидетельствует большое количество вариантов у разных типов этих вирусов, а также значительные изменения его антигенных свойств в конце почти каждой эпизоотии.
Частота мутаций и механизмы их возникновения
Мутации бактериофагов изучались очень интенсивно не только с целью генетического анализа, но и с целью получения информации о свойствах самих фагов. Частота появления мутантов в потомстве фагов варьируется очень сильно: например, одни мутанты образуются с частотой не более 10, а другие-с частотой 10 и выше. Неблагоприятное воздействие высокочастотных мутаций обычно компенсируется эффектом отбора. Например, мутантный фаг может быть заменен диким типом, что дает более высокий выход фага. Высокая частота вспышек обычно характерна для таких мутаций, которые могут происходить как во многих локусах, так в одном и том же локусе.
В тех случаях, когда нормальный признак соответствует функциональной форме гена, а мутант появляется в результате изменения в любой точке локуса, частота прямых мутаций окажется выше, чем частота обратных мутаций, так как обратные мутации должны приводить к восстановлению нормального состояния. Иногда ревертанты на самом деле являются псевдоревертантами: это происходит либо из-за изменений в другом гене (мутации-супрессоры), либо из-за изменений в том же гене, которые вызывают другую, но также активную форму продукта.
У зрелых фагов частота спонтанных мутаций очень мала, но они могут быть индуцированы под влиянием таких мутагенных факторов, как рентгеновские или ультрафиолетовые лучи, азотистая кислота, гидроксиламин или алкилирующие агенты. Азотистая кислота дезаминирует основания нуклеотидов, а этилметилсульфат их этилирует. Гидроксиламин превращает шитозин в урацил. В результате ошибок, допущенных при репликации химически модифицированной нуклеиновой кислоты, происходят мутации, и потомство фагов, полученное из бактерии, содержит как нормальные, так и мутантные частицы. Однако, как и при обработке мутагенного фага, содержащего одноцепочную ДНК, образуется чистый мутантный клон.
Изучение мутационного процесса, происходящего при размножении фагов, непосредственно связано с анализом развития фагов. Давайте рассмотрим процесс спонтанной мутации. В бактериальной клетке, в которой произошла мутация фага, 6 образуются как нормальный, так и мутировавший фаги. Количество мутантных фаговых частиц, содержащихся в популяции фагов, происходящих из этой отдельной бактериальной клетки, очевидно, определяется характером размножения фагов, поскольку новые гены могут быть сформированы только путем репликации уже существующих. Если вероятность мутации одинакова для каждой репликации, то число мутантов зависит от механизма репликации.
Например, если каждая новая копия гена формируется независимо от других, то распределение мутантных копий в потомках фагов от разных инфицированных бактерий будет случайным. Если же, наоборот, каждая из полученных копий воспроизводится, то в свою очередь мутантные копии будут разделены на группы или клоны, состоящие из мутантных «сибсов».
Индуцированные хозяином модификации бактериофагов
Помимо мутаций, бактериофаги подвержены негенетическим изменениям, в которых главная роль принадлежит клетке-хозяину. Это явление было названо модификациями, вызванными хозяином. Значение этих модификаций для молекулярной биологии состоит в том, что они показали способность внутриклеточной среды вызывать такие изменения в химической структуре генетического материала, которые могут быть использованы для идентификации клеточных линий, синтезирующих ДНК.
Подобные явления были впервые обнаружены на фаговой ДНК, но они также справедливы и для каждой бактериальной клеточной ДНК. Есть также наблюдения, при которых это явление относится и к эукариотическим клеткам. В особых случаях могут возникнуть более сложные ситуации. Двустороннее ограничение фага двумя хозяевами иногда наблюдается, но оно не обязательно. Фаги, отторгнутые клетками, способны адсорбироваться на них и проникать в их ДНК добавляя часть собственной ДНК. Однако последняя часть быстро разрушается, и репликация не происходит.
Деградация ДНК вызывается специфическими эндонуклеазами (рестриктазами или R-нуклеазами), которые могут обнаруживать и расщеплять определенные участки ДНК, если они не были модифицированы под влиянием М-ферментов. После этого ДНК расщепляется экзонуклеазами на отдельные нуклеотиды. Бактериальный штамм может иметь одну или несколько R-нуклеаз и в то же время M-ферменты, которые защищают собственную ДНК клетки. Предложена удобная номенклатура этих ферментов. Согласно ряду данных, области детекции R-нуклеазы не всегда совпадают с областями расщепления ДНК; возможно, что фермент может мигрировать по цепочке до того, как найдет область, где происходит расщепление ДНК. Функциональная роль индуцированных хозяином модификаций неясна.
Они способны защитить этот штамм бактерий от массового уничтожения фагами, растущими на различных бактериях. В более общем плане роль модификаций можно определить как защиту от проникновения неприемлемой чужеродной ДНК в бактериальную клетку и ее последующего «приживления». Бактерия А, которая отвергает фаги, размноженные на штамме В, также отвергает ДНК бактерии В, когда она вводится путем конъюгации или трансдукции.
Как видим, мутирование вирусов проходит достаточно сложный и тернистый путь в приобретении новых вирулентных свойств. Эти свойства могут быть как ослабляющими для развития инфекционного процесса, так и крайне агрессивными в своём новом виде.
Ваш гид по мутациям SARS-CoV-2 Биологи рассказывают о том, как меняется коронавирус
Этот материал впервые был опубликован в казахстанском издании «Vласть». «Новая газета» перепечатывает его на условиях партнерства.
Три недели назад премьер-министр Великобритании Борис Джонсон напугал всех сообщением о новой мутации коронавируса. Вы тоже боитесь новых мутаций? А может быть вы думаете, что это новый способ мирового правительства закрыть всех на карантин? Давайте разбираться вместе. Mне помогут мои коллеги: ученые-биологи доктор Болат Султанкулов, работающий над созданием диагностической системы для Ковид-19 на основе нанотел и исследователь университета KAUST в Саудовской Аравии, доктор медицины Мухтар Садыков, который в рамках своего PhD проекта непосредственно изучает мутации коронавируса. В этом материале мы, биологи, покажем вам как следить за мутациями SARS-CoV-2, используя первоначальные источники.
Что такое мутации? Из школьного курса биологии вы помните, что эволюция — по сути накопление адаптаций к окружающей среде. Так вот, мутации — это и есть способ адаптироваться. Вирусы — не что иное, как генетическая информация в упаковке из белка (и иногда липидов). Из-за своей простоты (и хитрости, конечно) мутируют они постоянно (в среднем до 1 млн раз быстрее человека), это их способ существования. Коронавирус SARS-CoV-2 в этом году совершил огромный рывок в развитии, он перепрыгнул на нового хозяина, — на человека. Этот выход из зоны комфорта дался ему нелегко, и он до сих пор к нам привыкает. Поэтому в мутациях нет ничего удивительного. Другое дело, что за обычными простудными коронавирусами, с которыми мы встречаемся каждый сезон, мы так тщательно не следим. Сравниваем мы SARS-CoV-2, как правило, с вирусом атипичной пневмонии 2003-2004 годов. А уж за тем, как развивается сам SARS-CoV-2, сейчас происходит беспрецедентно тщательный контроль. По вирусным меркам коронавирус не так изменчив. Было подсчитано, что в одном ВИЧ-инфицированном пациенте разница между двумя вирусами ВИЧ будет больше, чем между Уханьским и британским штаммом коронавируса! Собственно, это одна из причин, по которой до сих пор не удалось создать вакцину против постоянно «убегающего» от иммунной системы и мутирующего ВИЧ.
Как можно следить за мутациями?
Эволюционные биологи любят рисовать деревья, но не обычные, а филогенетические. Каждый листик — генетическая последовательность (например, ДНК какого-то вида животных или растений, РНК или ДНК вируса или даже аминокислотная цепочка белка). Самый удобный сайт, содержащий информацию о РНК коронавируса по всему миру — Neхtstrain.org. Информация на нем обновляется в реальном времени. Сайт был создан задолго до пандемии, и содержит информацию о распространении и эволюции многих инфекций, таких как вирус Зика, корь и туберкулез. Во время пандемии этот ресурс стал одним из важнейших инструментов борьбы с дезинформацией и фейками, так как это прекрасный пример открытости данных. Он позволяет в реальном времени понять, как быстро могут меняться вирусы и как вирус смог перепрыгнуть на нового хозяина. В этом материале мы расскажем о том, как пользоваться этим ресурсом и что мы на данный момент знаем о мутациях SARS-CoV-2.
Kакие бывают мутации и что значат все эти буквы и цифры в громких заголовках?
Генетический код, состоящий из четырех букв — это, пожалуй, самый красивый механизм в природе. Четыре буквы (А, Т, Г, Ц в ДНК и А, У, Г, Ц в РНК) обозначают четыре азотистых основания, последовательность которых и является генетическим кодом. В случае SARS-CoV-2 генетическая информация представляет собой молекулу РНК, в которой около 30 000 азотистых оснований. Сбором данных, которые используются для анализа сайтом Neхtstrain, занимается организация GISAID (первые буквы от global initiative on sharing avian influenza data). Эта организация появилась в 2006 году, чтобы объединить усилия во время эпидемии птичьего гриппа, и стала успешным примером открытости и борьбы с сокрытием данных о вспышках инфекционных заболеваний. На данный момент в открытом доступе можно найти почти 300 000 последовательностей геномов SARS-CoV-2 (геном=набор генов), которые расставлены в филогенетическом дереве с 5 января 2020 года по сегодняшний день.
Теперь о том, как вирус «решает», какие мутации ему нужны. Селективное давление —термин, который описывает степень воздействия естественного отбора, которая влияет на скорость появления генетических изменений. Еще в начале эпидемии высказывалось мнение, что коронавирус будет мутировать, а значит, «слабеть», чтобы не убивать хозяина. Но на самом деле,
SARS-СoV-2 не меняется в сторону снижения или повышения летальности, так как особого эволюционного давления для этого не наблюдается — смертность и так не слишком высока.
Важно повторить, что большинство мутаций проходят незамеченными и не сохраняются в популяции. Если мутация очень сильно мешает вирусу (например, полностью отключая очень важный ген), то, скорее всего, она не сохранится попросту потому, что вирусу от нее будет слишком плохо. А выигрышной для вируса будет мутация (или группа мутаций), которая поможет закрепиться в хозяине как можно дольше, не убивая его слишком быстро, чтобы успеть распространиться. Это и увеличение «заразности» (то есть, более эффективное проникновение в клетку и длительное асимптоматическое течение), и мутации, помогающие «спрятаться» от иммунной системы (а именно, от иммунных клеток памяти и антител).
Мухтар Садыков и его коллеги в своей недавней публикации отметили важность изучения как позитивного (то есть, когда мутации необходимы вирусу для адаптации), так и негативного селекционного давления (когда участки генома важны для функционирования вируса, то частота мутаций там ниже среднего).
Наибольшее количество изменений, — уже более 4000 мутаций, — происходит в знаменитом белке-шипе. Шипы на поверхности, из-за которых вирус и получил свое название (сходство с короной солнца), важны для того, чтобы прикрепиться к рецептору на поверхности клетки хозяина и заразить ее. Этот процесс можно себе представить так: вы — вирус, а ваша ладонь — белок-шип. Чтобы открыть дверь (рецептор на поверхности клеток АСЕ2) и зайти в комнату (в клетку), вы, вирус, держитесь ладошкой (белком-шипом) за ручку (участок на АСЕ2, который связывается с шипом). На этом видео вы можете посмотреть как именно происходит эта встреча.
Коротко о четырех главных мутациях
Теперь давайте проследим, как менялся коронавирус. Начать, пожалуй, следует с его происхождения. И хотя точного ответа у нас до сих пор нет, филогенетический анализ подсказывает нам, что SARS-СoV-2 ближе к коронавирусам летучих мышей и панголинов (или яванских ящеров), чем к вирусу атипичной пневмонии 2003-2004 годов SARS-СoV. Основная разница между двумя человеческими вирусами в том, что SARS-СoV-2 намного эффективнее «открывает дверь» в клетку, изменив тот самый белок-шип. И если в геноме коронавирусов летучих мышей этого «апдейта» пока не было обнаружено, то в коронавирусах панголинов схожее преимущество уже присутствует. Существуют две главные гипотезы происхождения SARS-СoV-2: он или мутировал в организме животного (летучей мыши или панголина), или же изменился до неузнаваемости уже в организме человека. Анализируя имеющиеся данные, ученые приходят к выводу о том, что искусственное создание коронавируса в лаборатории — версия хоть и интересная, но на данный момент беспочвенная. Доктор Мухтар Садыков на примере коронавируса также напоминает о важности контроля за вирусами животных:
«Согласно исследованиям, вирус, очень похожий с SARS-СoV-2, начал циркулировать в летучих мышах уже несколько десятков лет назад. Это важное напоминание о необходимости мониторинга за различными вирусами животных, чтобы предупредить возникновение эпидемий».
Итак, год назад появился новый коронавирус. Генетическая последовательность, которая используется в качестве начального образца генома коронавируса, была взята у пациента из Уханя в декабре 2019 года. Вирус тут же начал мутировать, а ученые сразу начали тщательно за этим следить. Уже в январе была замечена, пожалуй, главная мутация — D614G — замена аспартата на глицин на позиции 614 в белке-шипе. Мутация стала настолько важной и удобной для вируса, что уже к июню стала доминировать во всем мире. Эти две аминокислоты сильно различаются по своим свойствам и было ожидаемо, что такое изменение может значительно повлиять на поведение вируса. Как именно? Исходя из исследований на клетках, на лабораторных животных, а также согласно эпидемиологическим данным, мы можем сделать вывод о том, что этот вариант вируса заражает эффективнее, а также лучше размножается (Hou et al Science, 18 Dec 2020) в верхних дыхательных путях. Но также было предварительно показано, что эта мутация не влияет на тяжесть заболевания, на чувствительность к нейтрализующим антителам и на эффективность вакцин.
Следующий нашумевший вариант вируса называется «Cluster 5», он был обнаружен в июне 2020 в Дании у людей, работающих с норками. Тут важно отметить, что норки — важный и давно известный резервуар для инфекций, они способствуют ускоренному изменению вируса и поэтому контроль за ними очень важен. Этот вариант вируса содержит комбинацию мутаций всё там же, в белке-шипе: делеция (потеря) аминокислот на позициях 69-70; замена Y453F внутри участка, который связывается с ACE2; замена I692V and M1229I. Датские власти, а с ними и все мы, испугались не на шутку. Чтобы ограничить дальнейшее распространение этого варианта вируса, были уничтожены около 14 млн норок. А некоторые страны, например, Нидерланды, и вовсе запретят норковые хозяйства к 2024 году. Но по предварительным данным, эта мутация не влияет на тяжесть и степень передачи инфекции. Однако, у этого варианта слегка снижена чувствительность к нейтрализующим антителам, что вызывает некоторые опасения в связи с повторным заражением. Но Дания показала пример максимально быстрого реагирования, поэтому этот вариант удается держать под контролем.
Третья важная мутация, которая стала поводом для написания этого материала, является частью так называемого британского варианта коронавируса — VOC 202012/01 (он же VUI – 202012/01, он же B.1.1.7). Обнаружен он был в октябре 2020 года, на начало января он присутствует уже в более чем 30 странах. Он содержит 23 мутации, большинство из них находится в белке-шипе. Одна из мутаций схожа с датскими норками, это делеция на позициях 69-70. А главная мутация — N501Y — является заменой аминокислоты в маленьком участке белка-шипа, который связывается с АСЕ2. Комбинация этих двух мутаций, вероятно, и объясняет повышенную контагиозность данного варианта вируса. Как мы об этом узнали? Дело в том, что один из самых популярных ПЦР тестов в Великобритании — TaqPathCOVID-19 компании Thermo Fisher. Он определяет наличие 3 участков РНК вируса. Один из них, что находится в белке-шипе в аккурат на месте делеции 69-70, вдруг перестал выявляться, тогда как другие два были на месте. Это побудило британцев на всякий случай определить полную последовательность генома и обнаружить новый вариант вируса! Этот ПЦР тест дал нам много информации о распространении этого штамма за короткий срок (следить было проще простого — двa участка вместо трех), а реакция властей и возможность проведения массового секвенирования быстро позволила нам определить точные генетические изменения. Но это также говорит о том, что, возможно, в других странах мы попросту не заметили появление этого варианта, что еще раз подчеркивает значимость секвенирования.
Процент зараженных новым вариантом в Великобритании растет 
Последние данные о «британском» варианте коронавируса — более 8000 геномов на 4 января
На что влияет это изменение вируса? Ключевым фактором здесь является, видимо, комбинация мутаций, что, возможно, изменяет не только состав, но и форму шипа и других белков, что является своеобразной попыткой сбежать от «наручников» нейтрализующих (умелых, качественных) антител, которые должны в идеале сформироваться у нас по результату знакомства с вирусом или (внимание!) с вакциной. У нас есть некоторые данные о том, как эти мутации могут по отдельности влиять на поведение вируса. Так, потеря двух аминокислот на позициях 69-70 не только снижает эффективность некоторых диагностических тестов, как было описано выше, но также она, возможно, возникла в результате использования терапии плазмой переболевших пациентов.
То есть, возможно, использование антител в качестве терапии в некоторых пациентах может создавать среду для селективного давления и подобного изменения структуры вируса.
Следовательно, эта мутация может привести к тому, что вирус сможет избежать иммунного ответа антителами. Также в этом варианте присутствуют 6 мутаций в гене ORF1ab, но они пока мало изучены. Другой интересной мутацией является P681H, которая влияет на слияние мембраны клетки и оболочки вируса, что, возможно, помогает вирусу проникать в клетки респираторного эпителия, а также облегчает передачу вируса на животных моделях. Еще одно важное изменение: белок ORF8, который очень изменчив и значительно различается с аналогичным белком SARS-CoV (вируса атипичной пневмонии). Мутация, которая поменяла код 27 аминокислоты на знак «стоп» делает его последовательность в четыре раза меньше (26 аминокислот вместо 121). На что это влияет? Пока не ясно, но мы знаем, что этот белок сбивает с толку нашу иммунную систему, отключая интерферон, и имеет непосредственное отношение к цитокиновому шторму. Возможно, потеря функции этого белка повлияет на течение болезни, но это еще необходимо установить экспериментально. Ну и самая известная мутация N501Y (замена аминокислоты на позиции 501) находится в ключевом контактном участке белка-шипа, состоящем из 6 аминокислот. Предполагается, что это изменение может значительно повлиять на степень связывания с рецептором АСЕ2.
Какая у нас есть информация о распространении этого варианта? Качество данных зависит от страны (ресурсы для секвенирования и организация тестирования). Примером здесь, пожалуй, является Дания, которая секвенирует до 2000 геномов в неделю. 86 случаев VOC 202012/01 уже было зарегистрировано (11% всех новых случаев), и они развиваются в отдельной ветке, что означает, что имело место локальное распространение варианта. Ситуация же в Великобритании очень беспокоит, стране пришлось объявить новые строгие карантинные меры. Но дело здесь, скорее всего, не только в новом варианте вируса, а также в эпидемиологической ситуации по возвращению с каникул. Вообще относительно новых версий коронавируса важно не делать поспешных решений. Панику порождают высказанные вслух предположения. Так, некоторые британские специалисты высказались о том, что новый вариант опаснее для детей, но по факту, скорее всего, это связано с открытием школ.
Предварительно по эпидемиологическим данным из-за очевидного экспоненциального роста мы видим, что этот вариант возможно более заразен. Но так ли он опасен в плане тяжести болезни? На прошлой неделе британская правительственная комиссия опубликовала результаты исследования, которое говорит о том, что вариант VOC 202012/01 не является более опасным по тяжести заболевания. В этом когортном исследовании участвовали 1769 пациентов, зараженных новым вариантом коронавируса, и их данные сравнили с таким же числом пациентов, зараженных старым вариантом.
Итак, было показано, что нет статистической разницы в продолжительности и тяжести заболевания, в показателях смертности и в вероятности повторного заражения.
Поэтому основной вывод: без паники, новый вариант не так опасен, как его представляет Борис Джонсон!
И четвертый вариант вируса, который следует упомянуть — из Южной Африки под кодовым названием 501Y.V2. Он похож на британский, так как содержит ключевую мутацию N501Y, но появился он независимо от него. Этот вариант доминирует в южно-африканском регионе с ноября 2020 года, на сегодня обнаружен в четырех странах. Было показано, что такое изменение вируса повышает вирусную нагрузку, следовательно, возможно, более эффективно заражает клетки. А в остальном нужно больше данных. Кстати, количество данных напрямую зависит от доходов страны, ведь секвенирование в таком количестве, как в Европе, африканским странам не доступно. А нехорошо от этого нам всем, так как в случае с мутациями «Предупрежден — значит вооружен»! Будем надеяться, что пандемия заставит пересмотреть взгляд на технологическое неравенство.
Будут ли работать вакцины?
Пожалуй, самый обсуждаемый и сложный на сегодня вопрос. Мутации коронавируса обнажают недостатки и преимущества разных подходов к разработке вакцин. Традиционные цельновирионные (содержащие живой или убитый вирус) вакцины, возможно, менее подвержены кардинальному изменению эффективности из-за мутаций. Тогда как новые подходы, использующие часть вируса (белок или РНК), рискуют не сработать, так как изменения в вирусе могут быть слишком значимы. Безусловно, настораживает тот факт, что мутации, укрепившиеся в белке-шипе, могут сделать его неузнаваемым для антител, сформировавшихся после вакцинации. Мутации затронули участки, которые входят в состав самых успешных РНК вакцин от Pfizer/Biontech и Moderna. Основатель компании Biontech Угур Шахин успокаивает: «Да, мы знаем, что некоторые участки мутировали. Но там еще много участков, которые остались нетронутыми и пока нет оснований считать, что вакцина не сработает». К слову, компания Biontech уже проверила более 20 установившихся вариантов вируса, и сейчас проверяет «британский» вариант. Также ученый отметил, что в случае необходимости поменять РНК последовательность, они готовы это сделать за две недели, в короткий срок обеспечив миллионы новых доз. В этом главное преимущество РНК вакцин.
У Мухтара Садыкова есть интересные предположения относительно мутаций на белке-шипе:
«На данный момент есть уже с десяток установившихся мутаций на белке-шипе, которые отличаются от первого Уханьского вируса. А также есть множество других мутаций, которые помогают вирусу избежать распознавания иммунной системой. Сейчас, после массовой вакцинации, у вируса может появиться сильное эволюционное давление, особенно на белок-шип. Это может привести еще ко многим мутациям, что в итоге заставит нас пойти по сценарию ежегодной вакцинации, как с вирусом гриппа».
Фото: vlast.kz
Доктор Болат Султанкулов, работающий над проектом по использованию нанотел для диагностики коронавирусной инфекции, чуть более оптимистичен: «Я предполагаю, что существующие вакцины все-таки будут работать против нового штамма. Дело в том, в ответ на вакцину формируются поликлональные антитела, а это значит, что если нет кардинальных изменений в форме белка-шипа, антитела, вырабатывающиеся на вакцину, должны физически перекрывать доступ к участку, который связывается с АСЕ2. Однако, это лишь мое предположение и нам нужны экспериментальные данные от производителей вакцин. Единственное, чего мы еще не получили, так это данных о том что вирус слабеет, становится менее агрессивным по симптоматике, переходит в разряд «простудных», так как снижение смертности в основном связано с тем, что мир чуть-чуть научился лечить Ковид-19. После массовой вакцинации мы увидим насколько вирус приспосабливается, так как в популяции есть пул генотипа супер-распространителей, они, в свою очередь, и являются генераторами новых мутаций. Дело в том, что иммунная система супер-распространителей работает по-другому, они своего «летучие мыши». Будет очень интересно, как именно они реагируют на вакцинацию, так как предположительно они вырабатывают меньше антител и дают вирусу возможность мутировать, чтобы избежать иммунного ответа.
А как мы знаем из эпидемиологии, всегда есть «пациент 0» и одного человека достаточно, чтобы все началось заново. Возможно, это будет не в этом году, а через полгода или 10 лет.
Вирус, скорее всего никуда не исчезнет, нам остается лишь наблюдать и быть готовыми к быстрому реагированию. А предположение о том, что он никуда не уйдет и после вакцинации связано с его родичами, вызывающими обычную простуду. Остается надеяться на то, чтобы вирус пошел по их пути и просто ослаб».
Есть некоторые опасения по тому, как происходит сейчас вакцинация от Ковид-19. Дело в том, что она происходит двумя инъекциями. Первая — знакомство с антигеном и появление специфического иммунитета, а вторая — закрепление иммунитета в адекватной для защиты дозе. Существуют опасения, что вакцинация в низкой дозе (например, проведение первой инъекции и задержка второй) будет создавать селективное давление на вирус и даст рост еще большим изменениям. А поэтому не совсем уместно изменение графика вакцинации или вакцинация мизерной доли населения. По словам одного из создателей сайта Neхtstrain.org Эммы Ходкрофт, кампании по вакцинации должны быть быстрыми, масштабными и четко организованными. Если добавить к этому сложности с хранением и транспортировкой РНК вакцин, то задача не из легких.
Какие мы можем сделать выводы сейчас?
Сами по себе мутации — нормальный и постоянный для вирусов процесс. Большинство главных мутаций коронавируса не делают его опаснее в плане тяжести заболевания, ведь вирусу не нужно, чтобы мы умирали быстрее. Однако, возможно, они делают его заразнее, и для этого уже есть некоторые данные. Мутаций у коронавируса много (в одном только белке-шипе их более 4000), и мы за ними тщательно следим. Влияние этих мутаций на эффективность вакцин пока не было доказано, мы ждем данных от производителей вакцин и независимых лабораторий, которые сейчас проверяют это на новых вариантах.
Что делать нам всем? Дистанцируйтесь и надевайте маски, пока ученые получают больше данных. А мы будем держать вас в курсе новостей.
Асель Мусабекова — биолог и вирусолог, специально для Vласти