ТРАСИЛОЛ (Trasylol) — ингибитор протеолитических ферментов. Получают из околоушных желез крупного рогатого скота. Близкие по действию препараты, получаемые из околоушных желез, легких или поджелудочной железы животных, выпускаются под названиями: контрикал, гордокс, инипрол, ингитрил.
Трасилол является ультрафильтруемым веществом с мол. весом (массой) 6500±200, устойчив к температурному воздействию, стабилен в нейтральной и кислой среде. В сильной щелочной среде и под влиянием мочевины активность Т. резко снижается.
Действующим началом Трасилола является полипептид, ингибирующий активность трипсина, химотрипсина, калликреина и фибринолизина. Активность Т. выражается в анти-трипсиновых ЕД; 1 ЕД инактивирует 0,8 мкг трипсина.
Подобно другим ингибиторам протеолитических ферментов Т. эффективен при заболеваниях, в патогенезе к-рых играют роль биологически активные полипептиды крови и тканей, в частности кинины (см.), обладающие выраженным вазоактивным действием. Т. подавляет активность кининовой системы путем ингибирования калликреина и других энзимов, обладающих кининобразующей активностью.
Терапевтическая концентрация Т. в крови и тканях может быть достигнута при внутривенном и внутриартериальном введении, т. к. в кишечнике препарат разрушается, а при внутримышечном введении лишь небольшая часть его всасывается в кровь. Период полувыведения Т. при однократном внутривенном введении в дозе 1000—2000 ЕД/кг составляет ок. 10 мин., в связи с чем препарат целесообразно вводить капельно. Наиболее высокую концентрацию Т. в поджелудочной железе, печени, желчном пузыре удается получить при его введении в пупочные сосуды, а также путем катетеризации панкреатической артерии. Т. избирательно накапливается в поджелудочной железе. При остром панкреатите накопление препарата в ней в 2 раза выше, чем в норме.
Трасилол применяют для лечения острого панкреатита (см.), аллергических реакций, сепсиса (см.). Т. угнетает тромбиновую систему благодаря воздействию на длазмин, калликреин и тромбопластин и в связи с этим применяется также в качестве антифибринолитического средства при различных кровотечениях и гиперфибринолизе (см. Кровоостанавливающие средства).
При остром панкреатите и сепсисе Т. вводят в дозе 150 000— 200 000 ЕД в сутки капельно внутривенно. Иногда при остром панкреатите Т. вводят в вену струйно по 50 000—75 000 ЕД 2—3 раза в сутки. Препарат разводят в изотоническом р-ре натрия хлорида или в 5% р-ре глюкозы. Лечение продолжают до улучшения состояния больного и нормализации лаб. показателей (активности трипсина и амилазы крови, амилазы мочи).
Побочное действие Т. чаще всего проявляется аллергическими реакциями и гипертермией, к-рые обусловлены гл. обр. примесью балластных белков вследствие недостаточной очистки препарата. Такие эффекты обычно не встречаются при использовании высокоочшцшных препаратов ингибиторов протеолиза, напр, гордокса.
Противопоказанием к применению Т. служат тромбозы, тромбоэмболии, повышенная чувствительность к препарату.
Форма выпуска: в ампулах по 5 мл, содержащих 25 000 ЕД препарата. Хранят в защищенном от света месте.
Библиогр.: Веремеенко К. Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике, Киев, 1971; Стручков В. И. и Гостищев В. Г. Ферментные препараты и ингибиторы протеолиза, в кн.: Клин, фармакол., под ред. В. В. Закусова, с. 421, М., 1978.
1 флакон (50 мл) содержит апротинина 500000 калликреин инактивирующих единиц (КИО)
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций, раствор натрия гидроксида и / или кислоты соляной (для установки рН).
Лекарственная форма
Раствор для инфузий.
Фармакологическая группа
Показания.
Профилактика с целью снижения периоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии при проведении сердечно-легочного шунтирования в ходе операций аортокоронарного шунтирования у пациентов с повышенным риском кровопотери или гемотрансфузии.
Противопоказания
Гиперчувствительность к апротинину.
Пациенты с положительным результатом теста на определение апротинин-специфических IgG антител относятся к группе повышенного риска развития анафилактической реакции при введении апротинина. Несмотря на это, применение апротинина противопоказано для этой категории пациентов.
В случае, если к лечению препаратом невозможно провести тест на определение апротинин-специфических IgG антител, введение апротинина пациентам, если для них было вероятным введение препарата в пределах последних 12 месяцев, противопоказано.
Способ применения и дозы.
Всем пациентам перед введением препарата Трасилол ® следует провести соответствующий тест для определения апротинин-специфических IgG антител.
Взрослым пациентам рекомендуется такой режим дозирования
Пациенты с нарушением функции почек
По данным клинических исследований, при сниженной функции почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста
Нет необходимости изменять режим дозирования для пациентов пожилого возраста.
Побочные реакции
Симптомами аллергических / анафилактических реакций могут быть:
со стороны органов дыхания : астма (бронхоспазм);
со стороны сердечно-сосудистой системы : артериальная гипотензия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : крапивница, зуд, сыпь,
со стороны пищеварительной системы : тошнота.
При анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которым проводили операции аортокоронарного шунтирования, частота развития инфаркта миокарда по сообщениям исследователей у пациентов, получавших апротинин, составляла 5,8% по сравнению с 4,8% у пациентов, получавших плацебо с разницей в 0,98% между группами (апротинин n = 3817 и плацебо n = 2682, по состоянию на апрель 2005 года).
В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к повышению частоты развития инфаркта миокарда, ассоциированного с применением апротинина; другие исследования, напротив, обнаружили меньшую частоту возникновения инфаркта миокарда при применении препарата Трасилол ® всравнении с плацебо.
В многоцентровом исследовании у пациентов, которым проводили первичное аортокоронарное шунтирование, риск закрытия шунта (окклюзии коронарной артерии) у пациентов, получавших апротинин, был выше по сравнению с применением плацебо. Результаты субанализ продемонстрировали, что в одном центре главной причиной оказалась неадекватна доза гепарина, в другом центре применялась нестандартная технология консервации шунта. Кроме того, не рекомендуется проводить забор крови для определения показателей свертываемости из вены, в которую вводился апротинин. В этом исследовании различий между группами терапии по частоте возникновения инфарктов миокарда или летальности выявлено не было.
Ниже перечислены побочные эффекты, полученные на основании плацебо-контролируемых клинических исследований с применением апротинина, и их частота (апротинин n = 3817 и плацебо n = 2682, по состоянию на апрель 2005 года).
Побочные эффекты, полученные на основании постмаркетинговых сообщений (n = 584 сообщению, по состоянию на апрель 2005 года), выделенные полужирным курсивом в таблице.
описание
частые > 1% 0,1% 0,01%
Особые меры безопасности
Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль на наличие механических частиц и изменения цвета непосредственно перед применением. Не использовать остатки раствора для последующего введения.
При применении апротинина, особенно у пациентов, применили препарат в прошлом, возможно развитие аллергических / анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза / риск. Хотя большинство случаев анафилаксии наблюдаются при повторном введении препарата в течение первых 12 месяцев, сообщалось также о единичных случаях анафилаксии, которые наблюдались при повторном введении более чем через 12 месяцев.
При применении апротинина должны быть начеку стандартные средства для неотложного лечения аллергических / анафилактических реакций в случае их возникновения.
Всем пациентам при лечении апротинина сначала вводится пробная доза для оценки вероятности возникновения аллергических реакций. Перед введением пробной дозы апротинина следует провести интубацию пациента и должны быть начеку средства для быстрой кануляции, чтобы, в случае необходимости поместить пациента на экстракорпоральной циркуляции. Пробная доза должна вводиться в операционной.
Однако аллергические / анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось. Если при применении препарата возникают реакции гиперчувствительности, введение препарата следует немедленно прекратить и провести стандартные мероприятия, направленные на лечение аллергической / анафилактической реакции.
При анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которым проводили операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, получавших терапию апротинин, было обнаружено повышение сывороточных уровней креатинина> 0,5 мг / дл по сравнению с базовым уровнем. Несмотря на это, перед введением апротинина пациентам с нарушением функции почек в анамнезе или пациентам, относящимся к группе риска (например, получающих терапию аминогликозидами) следует тщательно взвесить пользу от лечения и возможные риски.
При сравнении методом исторического контроля сообщалось о росте частоты почечной недостаточности и смертности у пациентов, лечившихся апротинина при проведении сердечно-легочного шунтирования с глубокой гипотермический остановкой кровообращения при операции на грудном отделе аорте. Несмотря на это, при этих обстоятельствах апротинин следует применять с крайней осторожностью на фоне адекватной терапии гепарином.
Дополнительная информация по применению трасилол для больных с экстракорпоральной циркуляцией:
У пациентов, получающих терапию апротинина при проведении сердечно-легочного шунтирования, для контроля адекватной антикоагуляции рекомендуется применять один из следующих методов:
1). Определение времени активированного свертывания (ЧАЗ).
2). Определение фиксированной дозы гепарина.
Стандартная доза гепарина, вводимого в кануляции сердца и количество гепарина, которая добавляется до первоначального объема в аппарате искусственного кровообращения (АИК) должна составлять не менее 350 МЕ / кг. Дополнительная доза гепарина определяется на основании массы тела пациента и продолжительностью периода сердечно-легочного шунтирования.
3). Определение уровня гепарина.
Для определения уровня гепарина может применяться метод титрования протамином, на который не влияет апротинин. Для определения основной дозы гепарина до введения апротинина следует проводить оценку доза гепарина-ответ с помощью титрования протамином. Дополнительные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна снижаться ниже 2,7 ЕД / мл (2,0 мг / кг) или ниже уровня, определенного тестом «доза гепарина-ответ», проводимой к применению апротинина.
Трасилол нельзя использовать как гепарин-сберегающий средство.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Апротинин имеет дозозависимый ингибиторный эффект на действие тромболитических агентов, например, стрептокиназы, урокиназы, алтеплазы.
Фармакологические свойства. Фармакологические.
Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия и имеет антифибринолитические свойства. Образуя оборотные стехиометрические комплексы фермент-ингибитор, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего ингибирует фибринолиз.
Апротинин также ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях сердечно-легочного шунтирования и активации свертывания, вызванного контактом крови с посторонними поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.
Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях сердечно-легочного шунтирования. Системная воспалительная реакция приводит к взаимосвязанной активации системного гемостаза, фибринолиза, клеточного и гуморального воспалительного ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и т.п.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образования тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов (CD 11b) гранулоцитами.
Применение апротинина в хирургии сердечно-легочного шунтирования уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.
При анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которым проведилы операции аортокоронарного шунтирования в группе пациентов, получавших полную дозу апротинина, отмечалось статистически значимое увеличение частоты (9,0% (185/2047)) повышение сывороточных уровней креатинина> 0, 5 мг / дл по сравнению с уровнем до терапии (6,6% (129/1957)). В большинстве случаев послеоперационная почечная дисфункция было не тяжелым и оборотной, частота повышения сывороточных уровней креатинина> 2,0 мг / дл по сравнению с базовым уровнем была сходной (1,1% по сравнению с 0,8%) в группе, применяла апротинин, и в группе плацебо.
Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.
Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Возможно, плацента не является абсолютно непроницаемой для апротинина, однако процесс проникновения происходит с очень малой скоростью.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушениями функции почек изменений фармакокинетических параметров апротинина не выявлено, коррекции режима дозирования не требуется.
Данные о безопасности, полученные на основании доклинических исследований.
Острая токсичность: результаты доклинических исследований свидетельствуют, что применение препарата в высокой дозе вызывает снижение артериального давления.
Токсическое воздействие на репродуктивную функцию: результаты доклинических исследований свидетельствуют также, что при внутривенном введении суточной дозы не обнаружено токсического воздействия на взрослую особь, эмбриотоксичности и фетотоксичности, не обнаружено негативного влияния на рост и развитие потомства, не обнаружено тератогенного эффекта.
Не выявлено мутагенного эффекта апротинина при исследовании в тесте Salmonella / микросомы и системе повреждения B. subtilis.