На что влияет фолиевая кислота при беременности на ранних сроках

Польза и вред фолиевой кислоты для беременных

Назначение лекарственных средств во время беременности требует предельной осторожности. Максимальный вред большинства препаратов реализуется в первом триместре, когда происходит закладка основных органов и систем плода. Фолиевая кислота, пожалуй, один из немногих препаратов, назначение которого даже в ранние сроки не вызывает беспокойства. Основное показание при этом — профилактика пороков развития нервной трубки у плода [3, 34].

Фолиевая кислота (ФК) — водорастворимый витамин группы B (Bc, B9) [2]. Это искусственно созданное соединение. Натуральные фолаты, поступающие с пищей, как и фолиевая кислота, всасываются в верхних отделах тонкой кишки, при этом ФК абсорбируется без каких-либо изменений, тогда как фолаты подвергаются ряду превращений. В дальнейшем в стенке кишечника образуется активная форма обоих типов витамина — тетрагидрофолат, который затем превращается в 5,10-метилтетрагидрофолат, отдает метильную группу и переходит в 5-метилтетрагидрофолат. Этот процесс катализируется ферментом метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР). Образующийся 5-метилентетрагидрофолат служит донором СН3-группы для метилирования гомоцистеина — ключевого звена в патогенезе ДНТ и ряда других заболеваний. В этой цепи превращений в роли кофакторов учавствуют витамины В6 и В12, которые также играют роль в развитии гипергомоцистеинемии [3, 7, 8, 10, 20, 25].

Биодоступность фолиевой кислоты на 70% выше, чем у натуральных фолатов [37]. Еще большей биодоступностью обладают препараты 5-метилтетрагидрофолата (метафолин) [3]. Объясняется это высокой частотой полиморфизма генов, кодирующих фермент МТГФР. Так, аллель С677Т присутствует у 32% жителей России [9]. При гомозиготном носительстве активность фермента МТГФР снижается на 70% [20].

CDC и WHO рекомендуют прием 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно всем беременным женщинам [42, 47]. Дефицит витамина B9 является достаточно распространенной ситуацией. В докладе ВОЗ сообщается, что частота недостаточности этого витамина составляет 12-26% [46]. Эти исследования проведены в Индии и Непале, где по религиозным традициям распространено вегетарианство. По данным Института питания РАМН, дефицит витаминов группы В наблюдается у 20-30% населения России, достигая 20-100% среди беременных женщин [11].

Дефекты нервной трубки (ДНТ) — врожденные пороки развития, которые возникают во время закладки нервной трубки и включают в себя анэнцефалию, энцефалоцеле и расщепление позвоночника [35]. Закладка НТ происходит в течение 23-26 суток после зачатия, а ее закрытие — на 28 [7, 13]. Прием ФК с целью профилактики ДНТ оправдан только в течение первого месяца беременности, а продолжение приема фолатов продиктовано их положительным влиянием на здоровье матери и плода: прием ФК снижает риск развития преэклампсии и ЗРП [27, 42]. Прием витамина B 9 имеет и другие преимущества. Так, прием ФК женщинами, страдающими СД 1 типа, снижает риск развития диабетической эмбриопатии [12]. ФК снижает тератогенный потенциал противосудорожных препаратов и гипертермии, главным образом в отношении ДНТ, расщелин твердого неба и верхней губы [18, 31].

Эффективность приема ФК для профилактики ДНТ убедительно доказана в Кокрановском систематическом обзоре, включающем 5 исследований с вовлечением 7391 женщин [24]. Данные о влиянии фолатов на частоту других врожденных аномалий носят противоречивый характер. В обзоре Czeizel et al. показано, что при приеме мультивитаминов, содержащих ФК, статистически достоверно снижается частота врожденных пороков мочевыделительной системы, ССС, расщелины верхней губы. Изолированный прием фолатов влияет только на распространенность ДНТ и пороков ССС [20].

Насыщенность организма фолиевой кислотой можно оценить по уровню фолатов в плазме и в эритроцитах, причем последние позволяют судить о потреблении ФК за предыдущие 3 месяца [20, 22]. Для достижения достаточного уровня фолатов в плазме и снижения уровня гомоцистеина требуется определенное время, поэтому прием ФК входит в программу прегравидарной подготовки [38]. Отечественным исследователям потребовалось 2 недели ежедневного приема 5 мг фолиевой кислоты (что в 12.5 раз выше суточной дозы) для нормализации уровня гомоцистеина [4]. При использовании рекомендованной CDC и WHO дозы 0.4 мг, для достижения необходимого уровня фолатов требуется 8-12 недель, увеличение дозы до 0.8 мг сокращает это время до 4 недель [16]. Очевидно, что назначение фолиевой кислоты после подтверждения беременности — запоздалая мера профилактики ДНТ. А учитывая, что 50% беременностей даже в развитых странах являются незапланированными [20], преконцепционная профилактика охватывает далеко не все группы населения.

Какие существуют пути решения этой проблемы?

Для достижения рекомендованных ВОЗ 400 мкг фолатов необходимо съедать 500 г сырого шпината или 900 г сырых брокколи [15]. Так как 90% фолатов разрушается при термической обработке [3], получить суточную дозу витамина B9 из продуктов питания затруднительно. Рациональное и сбалансированное питание — важный элемент преконцепционной подготовки, однако, его использование как единственного метода не позволяет достичь максимального снижения частоты ДНТ.

Употребление фолиевой кислоты в составе мультивитаминов или изолированно за 3 месяца до планируемой беременности и в первые 12 недель гестации — экономически оправданный путь снижения частоты ДНТ и осложнений беременности [21]. По данным исследователей из Китая, профилактический прием ФК до зачатия снижает частоту ДНТ на 41-79%, в зависимости от распространенности этого порока в популяции [14].

Несмотря на то, что в фолатном цикле задействованы и другие витамины, в 2006 году на конгрессе FIGO было высказано аподиктическое заявление: мультивитаминные комплексы имеют доказанную пользу только для двух категорий людей – их производителей и дистрибьюторов. Дело в том, что современные биотехнологии не располагают методами изучения взаимодействий более 3-х веществ одновременно [6]. Эксперты ВОЗ, основываясь на результатах Кокрановского обзора, заключили, что нет убедительных доказательств преимущества мультивитаминов по сравнению с изолированным приемом ФК [46]. И только после пересмотра данного обзора в 2015 году, его авторы сделали вывод, что прием мультивитаминов эффективнее приема только ФК [48].

В 1996 году Департамент Здоровья США обязал производителей обогащать пшеничную муку фолиевой кислотой в количестве 0.14мг/100г, начиная с 1998 года [40]. Эта мера позволила снизить частоту spina bifida на 31% и анэнцефалии на 16% всего за 1 год, что экономит 312-425 миллионов долларов ежегодно [20, 41].

В Канаде также введена фортификация муки фолиевой кислотой в 1998 году. Сообщается о снижение частоты ДНТ на 42% и ВПР ССС на 6% [23, 26].

Закономерно возникает вопрос — пользу или вред будет приносить ФК для остального населения?

ФК снижает уровень гомоцистеина, являющегося независимым фактором риска ИБС. Как и ожидалось, в США и Канаде, после введения обязательной фортификации зерновых продуктов фолиевой кислотой, снизилась смертность от инфаркта миокарда [44].

Дополнительный прием фолатов снижает заболеваемость ЗНО толстой кишки, ротоглотки, пищевода, желудка, поджелудочной железы, шейки матки, яичников. Интересно, что фолиевая кислота увеличивает вероятность малигнизации предраковых состояний предстательной железы и толстой кишки, при этом оказывая протективное действие на неизмененные клетки, т. к. при недостатке фолатов увеличивается вероятность появления мутаций в ДНК [28, 29]. Мета-анализ, включающий 677 тысяч женщин, не выявил связи между дефицитом фолатов и заболеваемостью раком молочной железы (РМЖ). В этом же исследовании показано достоверное увеличение заболеваемости РМЖ при употреблении избыточного количества ФК, по сравнению с рекомендованной дозой [45].

Существует альтернатива, позволяющая обеспечить фолатами только женщин репродуктивного возраста — КОК с метафолином в рекомендуемой ВОЗ дозировке. Целесообразность такой комбинации продиктована тем, что 30-50% женщин в развитых странах предпочитают этот метод контрацепции [20]. К сожалению, гормональную контрацепцию использует только 10% женщин детородного возраста в России [5], что очень ограничивает этот «таргетный» путь доставки фолатов тем, кто действительно в них нуждается. На данный момент на отечественном рынке представлены как минимум 2 КОК, имеющих в своем составе метафолин.

Возникает закономерный вопрос: зачем нужно принимать фолаты женщине, если она предохраняется от беременности? Дело в том, что около 60% женщин прекращают прием КОК и не обращаются к акушеру-гинекологу до беременности. 31% женщин, прекративших прием КОК, беременеют уже в первый месяц, 46% через 3 месяца [17]. В этом случае женщина будет иметь достаточный для профилактики ДНТ запас фолатов. Также метафолин выгодно отличается от ФК, так как его биодоступность не зависит от полиморфизма аллелей гена МТГФР.

Большое количество публикаций посвящено дефициту фолатов, но очень ограниченное количество — избытку фолиевой кислоты в рационе беременной. Ситуация осложняется тем, что фолиевая кислота в России выпускается в дозировке 1 мг и 5 мг в 1 таблетке. Многие врачи рекомендуют прием по 1 таблетке 3 раза в день, по 2 таблетке 2 раза в день и даже по 2 таблетки 3 раза в день. Свидетельство этому — интернет-форумы для беременных, где женщины обсуждают назначения врачей. Иногда врачи назначают большее количество ФК при поздней постановке женщины на учет в надежде компенсировать несвоевременную профилактику ДНТ завышенной дозой [43].

Избыток фолатов может замаскировать пернициозную анемию и отсрочить этим этиотропную терапию, что может привести к неврологическим нарушениям у женщины [33]. Дефицит витамина В12 на фоне избытка фолатов — не обязательно ятрогенная ситуация. Витамин В12 содержится в продуктах животного происхождения, поэтому такая картина часто наблюдается у вегетарианцев. Витамин В12 является кофактором в реакции метилирования гомоцистеина, являясь независимым фактором риска гипергомоцистеинемии и ДНТ [30, 39].

Ученые из Индии провели исследование, изучая связь между уровнем фолатов в эритроцитах матери и исходами беременности. Выяснилось, что высокий уровень фолатов достоверно связан с ожирением и инсулинорезистентностью потомства. Сопутствующий недостаток В12 усугублял ситуацию. Авторы отмечают, что для Индии характерна тактика назначения беременным 5 мг фолиевой кислоты и более, поэтому высокий уровень фолатов может быть как ятрогенным, так и обусловленным преобладанием в рационе овощей и фруктов и недостатком продуктов животного происхождения [43]. Категоричность выводов и полученные результаты вызывают недоверие ввиду сомнительного дизайна исследования. Конечной точкой работы был процент жировой ткани у новорожденных. Авторы исследования предполагают, что это приведет к инсулинорезистентности и ожирению в дальнейшем, но отдаленные результаты остаются неизвестными.

ДНТ являются серьезной медицинской и социальной проблемой. Несомненна их связь с недостатком фолатов в рационе. Только комплексный подход может улучшить ситуацию: сбалансированное питание, планирование беременности, прегравидарная подготовка.

Прегравидарная подготовка – эффективный метод при желанной и запланированной беременности. Назначение фолиевой кислоты должно предшествовать беременности, только в этом случае эффективность метода будет максимальной.

Фортификация муки фолиевой кислотой в меньшей степени ориентирована на женщин детородного возраста из-за высокой калорийности мучных продуктов, однако, имеет преимущества для людей, не слишком увлеченных правильным питанием.

КОК с метафолином позволяют обеспечить фолатами женщин репродуктивного возраста. Неконтрацептивные возможности гормональной контрацепции так же имеют немаловажное значение при выборе этого метода. К сожалению, в России только аборт является гарантированным системой ОМС методом регулирования рождаемости, что снижает доступность гормональной контрацепции.

Прием фолатов – доказано эффективный и экономически выгодный способ профилактики ДНТ. Задачей акушеров-гинекологов является обеспечение качественной прегравидарной подготовки, тогда как общество должно более ответственно подходить к планированию беременности. Только совместные усилия позволят достичь максимального снижения частоты врожденных пороков развития.

Источник

Фолиевая кислота и беременность

Прием фолиевой кислоты стал неотъемлемой частью рекомендаций акушеров-гинекологов всего мира для женщин, планирующих беременность, и беременных в течение первых трех месяцев срока. Почему возник такой интерес к фолиевой кислоте?

Слово «кислота» может вызвать недоумение и даже страх у некоторых людей, однако фолиевая кислота — это водорастворимый витамин, которым богаты фрукты и овощи.

Впервые о веществе, влияющем на состояние крови беременных женщин, заговорила доктор Луси Вилс в 1931 году. Она лечила у беременных женщин экстрактами дрожжей и печени особый вид анемии — как выяснилось позже, она была вызвана нехваткой фолиевой кислоты. В 1941 году это особое вещество было получено из листьев шпината и названо фолиевой кислотой (слово folium на латыни означает «листок»). У фолиевой кислоты есть и другие названия — фолат, фолацин, фолиниевая кислота, витамин В₉. Организм человека не вырабатывает этот витамин, поэтому он в необходимом организму количестве должен поступать с пищей. Значительные запасы фолиевой кислоты есть в листьях салата, шпината, капусты, в плодах авокадо и печени животных.

Фолиевая кислота играет очень важную роль в синтезе и восстановлении ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). Более 40% этого витамина содержится в специальных образованиях клеток — митохондриях. Фолацин также необходим для выработки красных кровяных телец (эритроцитов) и предотвращения малокровия. Чрезвычайно важную роль фолиевая кислота играет также в здоровом развитии эмбриона и затем плода.

Недостаток фолиевой кислоты вызывает пороки ЦНС у плода

Исследования, проведенные на животных в 1950-х, показали, что нехватка фолиевой кислоты во время беременности повышает частоту пороков развития у потомства. В 1980–1990 гг. были проведены исследования на людях, результаты которых показали, что прием фолиевой кислоты в период планирования беременности и первые месяцы срока может в значительной мере предотвратить развитие пороков центральной нервной системы (ЦНС) — до 70%, а также ряда других патологий (сердечно-сосудистых пороков, пороков нёба, мочевыделительной системы). С 1992 года в системе здравоохранения многих стран начали создаваться и внедряться в практическую медицину программы, рекомендующие обязательный прием фолиевой кислоты.

Пороки развития нервной трубки плода — это сложные и опасные дефекты центральной нервной системы, возникающие в первые недели после зачатия. Они встречаются в 1–10 случаях на 1000 новорожденных, в зависимости от регионов мира. Пороки ЦНС сейчас встречаются намного чаще, но их теперь диагностируют на более ранних сроках беременности, когда женщина еще может принять решение о прерывании или продолжении беременности. Около 99% детей, рожденных с такими пороками, — это инвалиды, которым требуется постоянный особый уход и наблюдение многих специалистов. Spina bifida — один из самых распространенных пороков ЦНС.

Существуют открытые и закрытые пороки нервной трубки, а также изолированные и комплексные (в ассоциации с другими дефектами плода или ребенка). Причин развития таких пороков несколько, но хромосомные и генетические аномалии встречаются не так часто.

Механизм закрытия нервной трубки при развитии эмбриона очень сложен и не изучен до конца. Однако фолиевая кислота и некоторые другие микроэлементы принимают непосредственное участие в этом процессе. Еще в 1960-х было замечено, что чаще пороки развития нервной трубки встречаются у детей из бедных семей и развиваются из-за плохого, неполноценного питания, дефицита витаминов и минералов у их матерей.

Ряд исследований показал, что дополнительный прием фолиевой кислоты женщинами в период планирования беременности (первичная доза составляла 0,36 мг) значительно понижает частоту развития пороков ЦНС у родившихся детей. Поэтому рекомендованная доза составляет 0,4 мг (400 мкг) в сутки для большинства женщин, и эта доза до настоящего времени в рекомендациях не менялась. К тому же последние научные данные говорят о понижении частоты рождения детей с низким весом на 20% у женщин, принимавших этот витамин в ходе планирования беременности.

Однако, к огромному сожалению, только 25% женщин в развитых странах принимают фолиевую кислоту в ходе планирования беременности.

Профилактика пороков развития нервной трубки

Современная профилактика возникновения пороков нервной трубки включает три ключевых направления:

Первый пункт профилактики оказался трудно выполнимым, особенно в развивающихся странах, однако в целом питание современных людей значительно улучшилось, особенно за последние 20–30 лет. Качество питания, как известно, во многом зависит от социального положения человека, его доходов и уровня образования.

Фортификация продуктов питания фолиевой кислотой началась в обязательном порядке в 1998 году в США, а также ряде других стран. Сегодня в 85 странах мира проводят фортификацию фолиевой кислотой зерновых продуктов, в том числе муки для выпечки, риса, сухих завтраков (овсяные хлопья, мюсли и др.), печенья, крекеров и прочего. Благодаря таким мерам частота пороков развития нервной трубки понизилась на 10–80% (значительное понижение наблюдалось в странах с высоким уровнем этих пороков). Как показывают исследования последних лет, у большинства американских женщин в возрасте 15–44 года (около 80%) уровень фолиевой кислоты в крови перестал быть критическим (ниже 1000 ммоль/л).

Однако до сих пор спорными остаются доза фолиевой кислоты, необходимая для обогащения пищи, и возникновение побочных эффектов из-за искусственно созданной высокой концентрации этого витамина в продуктах питания.

Но, к сожалению, даже фортификация пищи не позволяет понизить частоту пороков развития нервной трубки ниже 0,5 случая на 1000 новорожденных. Поэтому ключевым остается третий пункт профилактики: прием фолиевой кислоты как пищевой добавки самими женщинами.

Как уже упоминалось, в большинстве стран мира врачи рекомендуют принимать 0,4 мг фолиевой кислоты в день женщинам, у которых не было случаев беременности с пороками развития нервной трубки и рядом других пороков. Всем остальным, а также тем, кто принимает противосудорожные препараты, противоопухолевые лекарства (например метотрексат), дозу фолиевой кислоты нужно увеличить — она может колебаться от 0,8 до 4 мг в день. Правильно подобрать дозу поможет врач.

Считается, что для достижения и поддержания необходимого уровня содержания в организме фолиевой кислоты женщина должна принимать ее в среднем три месяца до предполагаемого зачатия и первые три месяца беременности. Поскольку спланировать беременность не всегда возможно, и на зачатие естественным путем у здоровой пары уходит несколько месяцев, прием фолиевой кислоты в непрерывном режиме очень важен. С 12 недель беременности женщины часто переходят на комплексы поливитаминов для беременных, в состав которых уже входит фолиевая кислота. Но ряд исследований показал, что в комплексах витаминов положительное влияние фолиевой кислоты на профилактику пороков развития нервной трубки уменьшается.

Необходимый для плода уровень фолиевой кислоты в плазме женщины не имеет отношения к уровню фолиевой кислоты в плазме мужчины. А так как развивающийся эмбрион будет получать фолиевую кислоту и ее производные только от матери, то роль отца в передаче фолиевой кислоты эмбриону просто отсутствует. Поэтому мужчины не должны принимать фолиевую кислоту с целью планирования беременности. Однако некоторые исследования показали, что прием фолиевой кислоты, препаратов цинка и витамина С может улучшить качество спермы у мужчин, страдающих бесплодием из-за низкого количества сперматозоидов, а также у тех, кто злоупотребляет курением.

Прием фолиевой кислоты редко сопровождается побочными эффектами, однако у некоторых женщин может возникнуть тошнота, вздутие живота, бессонница, горьковатый привкус во рту, повыситься раздражительность. Обычно в таких случаях дозу фолиевой кислоты уменьшают. Очень редко В₉ может вызвать аллергическую реакцию. При передозировке фолиевой кислоты (более 5 мг) возникает сильная боль в животе, начинается бессонница, снижается аппетит и в редких случаях развиваются судороги.

Помимо фолиевой кислоты в профилактике возникновения пороков развития нервной трубки играют роль витамин В₁₂, бетаин, холин, метионин и ряд других веществ. Однако стандартных рекомендаций в отношении приема этих добавок в период планирования беременности и беременными женщинами не существует.

Необходимо также понимать, что помимо факторов питания (внешних факторов) в процессе формирования и развития нервной трубки участвуют и внутренние факторы — биологические и генетические. Биологические факторы связаны с непосредственным усвоением фолиевой кислоты и выработкой ряда важных продуктов обмена этого витамин самим конкретным организмом. Генетические факторы, связанные с наличием определенных генов или же изменений (мутаций) в них, тоже играют роль в развитии эмбриона и возникновении пороков ЦНС. Этим объясняются повторные случаи пороков развития нервной трубки даже при приеме достаточных доз фолиевой кислоты.

Тем не менее, независимо от того, как питается женщина, отягощена ли ее история наличием беременностей или рождением детей с пороками развития нервной трубки, проводится ли фортификация В₆ продуктов питания в ее стране или регионе, прием фолиевой кислоты желателен в период планирования женщиной беременности и абсолютно необходим на ее ранних сроках во благо будущего потомства.

Источник

На что влияет фолиевая кислота при беременности на ранних сроках

Мало кто может похвастаться регулярным и полноценным рационом питания в наш век, когда занятость берет верх над разумом. Тем не менее, организм как требовал, так и будет продолжать требовать определенный набор веществ, необходимых для поддержания жизнедеятельности, не говоря уже о полном физическом здоровье.

Фолиевая кислота очень важна для полноценного процесса роста и развития всех видов ткани, в том числе развитии кровяных телец. Так же фолиевая кислота участвует в ферментативных реакциях организма, способствуя образованию аминокислот и нейтрализации токсичных для клеток продуктов жизнедеятельности.

Как может образоваться дефицит фолатов в организме?
Наиболее частыми причинами снижения уровня фолатов в организме являются:
— Недостаточное поступление в организм. При нерегулярном и неполноценном питании, расстройствах кишечника, алкоголизме снижается итоговое количество фолиевой кислоты;
— Возросшая потребность организма. К периодам повышенной потребности в фолиевой кислоте относятся:
— беременность;
— грудной и подростковый возраст детей;

Заболевания, связанные с дефицитом фолиевой кислоты

Мегалобластные анемии. Это целая группа заболеваний, которые связаны с образованием гигантских кровяных телец. Развиваются данные заболевания вследствие нарушений синтеза на уровне ДНК и РНК.

Дефекты нервной трубки. Это группа врожденных патологий, при которых поражается закладка нервной системы плода. К ним относятся:
1. Незаращение позвоночника. Тяжелая патология, при которой не происходит закрытие спинного мозга в канале позвоночника. При этом нарушение может протекать в нескольких вариантах:
— Скрытая форма. При этом незаращение прикрыто наружными тканями и не определяется визуально. Определение данной патологии возможно при рентгенографии ;
— Открытое расщепление позвоночного канала с образованием грыжи спинного мозга. При этом виде незаращений, кроме дефекта позвоночника, происходит формирование грыжи. Грыжа может состоять из кисты, наполненной спинномозговой жидкостью, либо полости, в которой, кроме жидкости, находятся элементы спинного мозга;
— Расщепление позвоночного канала с совместным распластыванием спинного мозга. При данной патологии нарушается целостность спинного мозга.

Такие патологии опасны для ребенка радом проявлений, таких как:
1) Недержание мочи
2) Нарушение формирования осанки
3) Нарушение чувствительности
4) Слабость мышц нижних конечностей
5) Отсутствием движений в нижних конечностях
6) Нарушения развития иннервации органов

5. Иниэнцефалия. Тяжелая патология, при которой наблюдается дефект костей черепа, расщепление позвоночника (чаще в грудном отделе), а так же резкое запрокидывание головы ребенка назад.
При тяжелых поражениях структуры нервной системы происходит внутриутробная гибель плода, либо происходит рождение нежизнеспособного ребенка, который погибает в течение нескольких часов после рождения.

В случаях менее тяжелых поражений ребенок может выжить, но при этом очень высока вероятность инвалидизации.

Профилактика нарушений, связанных с дефицитом фолиевой кислоты

Для полноценного протекания беременности следует заранее, за 3-4 месяца, начать принимать фолиевую кислоту.
Прием фолиевой кислоты следует продолжать на протяжении первых трех месяцев беременности

Женщинам, у которых наблюдались беременности с нарушениями, связанными с дефицитом фолиевой кислоты, следует принимать препараты в увеличенных дозах.
Все дозировки должен назначать врач на основании общего состояния женщины, а так же с учетом патологий в анамнезе.

Казалось бы, всего лишь недостаток одного элемента, но, при сложившихся в комплексе неблагоприятных ситуациях, возможны появления очень серьезных осложнений, которые могут тяжело сказаться на дальнейшей жизни.

— Вернуться в оглавление раздела «Гинекология»

Источник