На что влияет метформин у мужчин
Фертильность у мужчин: диагностика и лечение при метаболическом синдроме
Проведен анализ эффективности комбинированной терапии метформином с этилметилгидроксиперидина сукцинатом у пациентов с метаболическим синдромом и нарушением фертильности. Эффективной схемой признана диетотерапия с умеренной физической нагрузкой в сочетани
Analysis of combined therapy efficiency by means of metphormyn with etyl-metyl-hydroxyperidyn succinate with patients with metabolic syndrome and fertility disorders was done. Dietary therapy and moderate physical activity, combined with metphormyn and antioxidants was deemed an effective scheme.
Метаболический синдром (МС) является на сегодняшний день не только медицинской проблемой, а в большей степени социальной. Усилия заинтересованных специалистов направлены не только на уровне государства, они давно вышли на межгосударственный и общемировой уровень [3, 14, 15]. По оценкам независимых экспертов распространенность в России МС среди взрослого населения составляет до 30% [3, 7, 14].
Критерии МС (международные стандарты) [7]:
1) повышение содержания глюкозы в плазме выше 110 мг/дл;
2) повышение уровня триглицеридов более 150 мг/дл;
3) снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) ниже 50 мг/дл;
4) артериальная гипертензия (систолическое давление более 130 мм рт. ст. или диастолическое АД более 85 мм рт. ст.);
5) окружность талии более 80 см у женщин и больше 94 см у мужчин.
Необходимо учитывать тот факт, что МС является стартовой площадкой для таких грозных заболеваний и состояний, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, неалкогольный жировой гепатоз печени, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, потенциирование развития онкологических заболеваний, нарушения в репродуктивной сфере [3, 7, 14].
На сегодняшний день принято считать, что в популяции наблюдается до 15–16% первично бесплодных супружеских пар, а роль негативного вклада в бесплодие каждого из партнеров примерно до 8% [4, 12, 13]. Сочетание МС с высокой распространенностью снижения фертильности у мужчин позволяет говорить об отягощающем факторе, который определяет ключевую роль в развитии нарушения фертильности у мужчин.
Основные «драматические» события происходят на уровне нарушения метаболизма в печени и избыточной жировой ткани (при абдоминальном ожирении), что в дальнейшем приводит к нарушению сперматогенеза у мужчин. Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) рассматривается как один из компонентов метаболического синдрома [1, 2, 7, 9]. При МС частота развития НЖБП составляет 55–75% случаев. При индексе массы тела (ИМТ) более 35 кг/м 2 жировой гепатоз развивается в 95%, а неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) в 36% случаев [1, 2, 7, 9].
Развитие НЖБП связано с накоплением в цитоплазме гепатоцитов липидов в связи с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Результатом гиперинсулинемии является повышенный липолиз, неконтролируемый глюконеогенез. В условиях отложения висцерального жира повышенный липолиз приводит к повышению продукции свободных жирных кислот (СЖК), которые поступают через систему воротной вены в печень. Из-за избыточного синтеза СЖК нарушается их окисление, образуются метаболиты СЖК, оказывающие липотоксическое действие на печень. Непосредственной причиной гибели гепатоцитов и фиброза является перекисное окисление липидов (ПОЛ) и оксидативный стресс. Ведущую роль в ПОЛ играют повреждения и дисфункция митохондрий, при этом повышается продукция реактивных форм кислорода, участвующих в механизме оксидативного стресса [5, 6, 8, 9, 11].
В свете вышеизложенного становится понятно, почему при МС характерным образом меняются соотношения гормональных показателей (пролактин, эстрадиол, тестостерон, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)). Так, при МС до нижней границы нормы может снижаться показатель тестостерона при повышении эстрадиола и незначительном транзиторном повышении пролактина.
Основные патофизиологические механизмы, приводящие к этому, достаточно хорошо изучены [4, 12, 13]:
Таким образом, относительная гиперэстрогения негативно влияет на сперматогенез. В результате этих процессов при МС снижается объем эякулята, количество сперматозоидов в 1 мл, уменьшается их подвижность, появляется большое число патологических форм.
В последних работах отмечалось, что до начала лечения МС снижение показателей фертильности по различным параметрам составляет от 30% до 50% [4, 10, 12, 13]. Однако основное исследование в данных работах было посвящено диагностике и восстановлению сексуальной функции при МС. Было показано, что применение лекарств для лечения МС необходимо сочетать с андрогенами. При этом половая функция восстанавливается на 90% [10]. Вместе с тем подробного изучения фертильности через 1 год после начала такого лечения не проводилось. Работы последних лет убедительно выявляют тенденцию, что использование андрогенов при отсутствии выраженных явлений гипогонадизма не влияют на улучшение фертильности [4, 13], а в некоторых работах отмечается даже ухудшение показателей сперматогенеза при длительном необоснованном применении андрогенов [12].
Дискуссионными остаются вопросы:
В связи с этим нами проведен ретроспективный анализ эффективности комбинированной терапии оригинальным препаратом Глюкофаж (метформин) с этилметилгидроксиперидина сукцинатом у пациентов с МС и нарушением фертильности.
В исследования были включены пациенты с МС, у которых нарушение фертильности диагностировано за 6 месяцев до начала комплексного обследования и лечения, а длительность комбинированной терапии бигуанидами (метформин (Глюкофаж)) в сочетании с антиоксидантами (этилметилгидроксиперидина сукцинат) составляла не менее 48 недель. Было обследовано 114 пациентов (возраст от 18 до 63 лет).
Пациенты с заболеваниями эндокринных желез (гипотиреоз, тиреотоксикоз, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, синдром и болезнь Иценко–Кушинга, гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом и опухолями гипофиза) в данное исследования не включались.
Больные были разделены на четыре группы:
Через 48 недель был проведен итоговый сравнительный анализ с исходными лабораторными данными. Особое значение придавалось показателям спермограммы (объем эякулята, количество сперматозоидов в 1 мл, общее число сперматозоидов, процент активно-подвижных сперматозоидов). Конечным критерием эффективности терапии являлось восстановление фертильности спермы.
При обследовании пациентов изучали анамнез, измеряли рост, вес, индекс массы тела (ИМТ), проводили исследование анализов крови (глюкоза натощак, тест с нагрузкой глюкозой или с пробным завтраком, гликированный гемоглобин (HbA1C), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП, триглицериды, ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, тестостерон). Кроме того, осуществлялся лабораторный анализ спермы в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2010 г.).
Самоконтроль гликемии осуществляли с использованием глюкометров Акку-Чек Перформа Нано. Многочисленные исследования показали, что оптимальное управление гликемией и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний может снизить риск появления и прогрессирования микрососудистой патологии и макрососудистых осложнений. Благодаря использованию для самоконтроля гликемии глюкометров Акку-Чек Перфома Нано удается прийти к консенсусу о согласованном решении между пациентом с метаболическим синдромом и медперсоналом. На основе этих договоренностей формируются ясные инструкции о действиях в соответствии с результатами самоконтроля гликемии.
Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ (Statistica StatSoft Inc., версия 6.0, США). Поскольку объем выборки был невелик, сравнение групп проводили непараметрическими методами с использованием U-критерия Манна–Уитни для количественных признаков и путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера для качественных признаков. Статистически значимыми считали различия при p
Б. Ю. Слонимский*, кандидат медицинских наук
В. А. Ковалев**, доктор медицинских наук, профессор
Р. В. Комов***
В. В. Винокуров****
*МСЧ № 5 ФГБУЗ ЦМСЧ № 119 ФМБА России, Реутов
**ФГБУ ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России, Москва
***Центр репродуктивного здоровья, Ижевск
****Медицинский центр ЭКО «Максимед», Оренбург
Метформин — 50 лет в клинической практике
С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии со
С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?
История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней
Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью. Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis, богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г. в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей [1]. Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина. Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг. XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г. [1] как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.
Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек. Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой. Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.
Механизмы действия и клиническая эффективность метформина
Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии [1, 2]. Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина [3], снижении глюконеогенеза [4] и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза [3, 5]. В ряде исследований, проводимых in vivo [6] и in vitro [7] выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран [1], которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.
Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. [1]. Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. [8], выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность. В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых [9] при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA1C на 1,4% (р
А. Л. Терехова
А. В. Зилов, кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова, Москва
Препарат от сахарного диабета метформин помог в лечении заболеваний репродуктивной системы
Ученые проанализировали, как действует метформин, препарат от сахарного диабета, на репродуктивную систему. Они выяснили, что он способствует восстановлению работы яичников и семенников у пациентов с гормональными проблемами и бесплодием. В будущем это поможет повысить эффективность лечения заболеваний репродуктивной системы. Статья опубликована в журнале Pharmaceuticals (Basel). Исследования поддержаны грантом Президентской программы Российского научного фонда (РНФ).
Сегодня метформин – хорошо изученный препарат от сахарного диабета второго типа и метаболического синдрома. Эти заболевания связаны с нарушениями гормонального фона и обмена веществ. Сегодня сахарным диабетом второго типа болеют 5% населения в России, а метаболическим синдромом страдает каждый пятый россиянин.
У здорового человека инсулин помогает клеткам захватывать глюкозу – основной источник энергии. При диабете и метаболическом синдроме ткани плохо распознают инсулин и не пропускают глюкозу в клетки. Повышенный сахар в крови ухудшает работу сосудов, приводит к почечной недостаточности, вызывает воспаление и, как оказалось, нарушает работу репродуктивной системы. Метформин способствует повышению чувствительности тканей к инсулину, снижает уровень «вредного» холестерина и способствует похудению. Ученые из Института эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН (Санкт-Петербург) провели исследование, в котором проанализировали действие этого препарата на репродуктивную систему мужчин и женщин. На основании этого они подготовили масштабный обзор, в котором подытожили исследования ведущих зарубежных ученых и обобщили собственные результаты. Клинические исследования подтвердили, что метформин не только улучшает работу репродуктивной системы у обоих полов, но и благотворно влияет на здоровье новорожденных.
Исследователи также выяснили, что метформин повышает эффективность процедуры ЭКО, которая используется для оплодотворения при бесплодии. Показано также, что метформин способен помочь в лечении синдрома поликистозных яичников, которым болеют 9–18% женщин репродуктивного возраста и 30% женщин с диабетом и метаболическим синдромом. Это заболевание приводит к постоянным болям в области таза и кровотечениям, развитию рака молочной железы и внутренней оболочки матки, сопровождается повышением уровня тестостерона. Клиническое исследование показало, что метформин у большинства женщин с синдромом поликистозных яичников повышает частоту овуляций почти в два раза, а это увеличивает вероятность забеременеть с 24% до 46%. В то же время ученые отмечают, что для повышения положительного эффекта метформина его необходимо принимать с препаратами, которые улучшают функцию яичников, и лучшие результаты были получены при комбинировании метформина с кломифен-цитратом.
Кроме того, клинические исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на производство сперматозоидов у мужчин, болеющих сахарным диабетом или метаболическим синдромом, при которых количество половых клеток сильно уменьшается из-за недостатка тестостерона. Проведя испытания на крысах с сахарным диабетом, ученые впервые обнаружили, что метформин повышает ответ семенников на гонадотропины — гормоны, которые отвечают за нормальную работу репродуктивной системы. Тем самым он усиливает выработку тестостерона и стимулирует продукцию сперматозоидов. Как выяснили ученые, прием данного препарата улучшает репродуктивную функцию у мужчин, потому как увеличивается не только количество сперматозоидов, но и их оплодотворяющая способность.
«Наше исследование открывает новые направления применения метформина как фармакологического препарата, улучшающего репродуктивные функции у женщин и мужчин при эндокринной патологии. Также есть перспективы применения метформина для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий», — комментирует Александр Шпаков, доктор биологических наук, руководитель проекта по гранту РНФ, заведующий лабораторией молекулярной эндокринологии и нейрохимии Института эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН.
Информация предоставлена пресс-службой Российского научного фонда
Метформин (500 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Таблетки, 500 мг, 850 мг и 1000 мг
Состав
Одна таблетка 500 мг содержит:
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, вода очищенная, повидон (поливинилпирролидон), магния стеарат.
Одна таблетка 850 мг содержит:
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, вода очищенная, повидон (поливинилпирролидон), магния стеарат.
Одна таблетка 1000 мг содержит:
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, вода очищенная, повидон (поливинилпирролидон), магния стеарат.
Таблетки 850 мг, 1000 мг – овальные двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Бигуаниды. Метформин.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. Максимальная концентрация (Сmах) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 ч.
При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.
Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. Клиренс метформина у здоровых субъектов составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальциевой секреции. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. При почечной недостаточности он возрастает, появляется риск кумуляции препарата.
Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.
Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.
Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:
• у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или с инсулином;
• у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином.
Способ применения и дозы
Таблетки следует принимать внутрь, проглатывать целиком, не разжевывая, во время или непосредственно после еды, запивая достаточным количеством воды.
Взрослые: монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами:
• Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2-3 раза в сутки после или во время приема пищи. Возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от концентрации глюкозы в крови.
• Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500-2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта суточную дозу следует разделить на 2-3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на три приема.
• Медленное увеличение дозы может способствовать улучшению желудочно-кишечной переносимости.
• Пациенты, принимающие метформин в дозах 2000-3000 мг/сут, могут быть переведены на прием препарата 1000 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.
В случае планирования перехода с приёма другого гипогликемического средства: необходимо прекратить приём другого средства и начать приём препарата Метформин в дозе, указанной выше.
Комбинация с инсулином:
Дети и подростки: у детей с 10-летнего возраста препарат Метформин может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с инсулином. Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки после или во время приема пищи. Через 10-15 дней дозу необходимо скорректировать на основании концентрации глюкозы крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг, разделенная на 2-3 приема.
Пациенты пожилого возраста: из-за возможного снижения функции почек дозу метформина необходимо подбирать под регулярным контролем показателей функции почек (определять концентрацию креатинина в сыворотке крови не менее 2-4 раз в год).
Длительность лечения определяет врач. Не рекомендуется прерывание приема препарата без указания лечащего врача.
Побочные действия
Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом:
Метформин: время расширять показания?
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Метформин известен как антидиабетический препарат с середины прошлого века. Он широко применяется в клинической практике при лечении нарушений углеводного обмена. Эффект данного препарата обусловлен влиянием на резистентность к инсулину, которая является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета (СД) 2 типа. Однако в последние два десятилетия стали появляться работы, демонстрирующие его влияние на многие системы организма. В статье приводятся данные, которые представляют интерес с точки зрения возможного расширения показаний к применению метформина. Показано его положительное влияние при болезни Хантингтона и болезни Альцгеймера, улучшение когнитивных функций у больных, перенесших инсульт. Описан противовоспалительный эффект этого препарата, его способность защищать сосуды от воспаления и окислительного стресса. Также метформин обладает благоприятным эффектом при кардиоваскулярной патологии, оказывает антиатерогенное действие, снижает риски микро- и макрососудистых осложнений СД 2 типа. Отдельно следует отметить эффективность метформина в отношении различных видов рака. Показано, что он может блокировать рост различных опухолей. Обсуждается вопрос влияния метформина на процессы старения.
Ключевые слова: метформин, бигуаниды, сахарный диабет 2 типа, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, воспаление, окислительный стресс, сердечно-сосудистая система, микрососудистые осложнения, онкология, старение.
Для цитирования: Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Ломонова Т.В., Долгих Ю.А. Метформин: время расширять показания? РМЖ. 2021;2:37-41.
Metformin: is it time to expand the indications?
A.F. Verbovoy, N.I. Verbovaya, T.V. Lomonova, Yu.A. Dolgikh
Samara State Medical University, Samara
Metformin is known as an antidiabetic drug since the middle of the last century. It is widely used in clinical practice concerning the treatment of carbohydrate metabolism disorders. The effect of this drug is due to its impact on insulin resistance, which is a key link in the type 2 diabetes mellitus pathogenesis. However, in the last two decades, there have begun to appear researches demonstrating its effect on many body systems. The article presents data concerning the possible expansion of indications for metformin prescription. Metformin has been shown to have a positive effect in Huntington’s disease and Alzheimer’s disease, and to improve cognitive function in stroke patients. The anti-inflammatory effect of this drug, its ability to protect blood vessels from inflammation and oxidative stress are described. Metformin also has a beneficial impact in cardiovascular pathology, has an anti-a therogenic mechanism of action, and reduces the risks of micro- and macrovascular complications of type 2 diabetes mellitus. Separately, metformin efficacy in various types of cancer should be noted. The article shows its ability to block the progression of various tumors. The question concerning the metformin impact on the aging process is discussed.
Keywords: metformin, biguanides, type 2 diabetes mellitus, Huntington’s disease, Alzheimer’s disease, inflammation, oxidative stress, cardiovascular system, microvascular complications, oncology, aging.
For citation: Verbovoy A.F., Verbovaya N.I., Lomonova T.V., Dolgikh Yu.A. Metformin: is it time to expand the indications? RMJ. 2021;2:37–41.
Введение
Бигуанид метформин впервые был описан в 1920-х гг. Emil Werner и James Bell как гуанидинсодержащее соединение, обладающее противодиабетической активностью, и был внедрен в клиническую практику в Европе в 1950-х гг. Однако для лечения диабета препарат был одобрен в США лишь в 1995 г. [1].
За последние десятилетия проведено множество исследований, демонстрирующих воздействие метформина не только на углеводный обмен, но и на различные органы и системы, формируется доказательная база его профилактического влияния на развитие многих заболеваний.
Влияние метформина на нервную систему
В исследованиях на мышах продемонстрировано, что метформин увеличивает продолжительность жизни и задерживает начало когнитивных нарушений при болезни Хантингтона [2, 3]. Также было высказано предположение, что данный бигуанид улучшает неблагоприятные нейроанатомические исходы болезни Альцгеймера [4]. Благоприятное воздействие препарата на нервную систему может быть связано с общепризнанными эффектами метформина, снижающими уровень инсулина, поскольку известно, что гипер-инсулинемия ускоряет начало и прогрессирование нейродегенеративных процессов [5].
Действие метформина опосредуется через аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (АМФК), которая является основным регулятором энергетического гомеостаза в клетках, а также терапевтической мишенью при метаболических нарушениях [7]. Активация АМФК в свою очередь влияет на сохранение и образование АТФ [8]. Метформин индуцирует активацию АМФК в мозге и макрофагах мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом и ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов и их медиаторов.
Метформин уменьшает проникновение мононуклеарных клеток в ЦНС, поскольку IСАМ непосредственно участвует в миграции активированных макрофагов через гематоэнцефалический барьер. Эти наблюдения согласуются с данными, опубликованными в двух разных клинических исследованиях, в которых применение метформина у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом (СД) 2 типа снижало уровни растворимых ICAM, VCAM и E-селектина [9, 10].
В ряде экспериментов in vitro и in vivo показано, что метформин способен непосредственно усиливать нейрогенез в нервных стволовых клетках и может положительно влиять на некоторые расстройства нервной системы. J. Wang et al. (2012) [11] ранее показали, что белок CREB, связывающий транскрипционный коактиватор, также известный как CREBBP или CBP, максимально стимулирует развитие эмбриональных клеток — предшественников нервных клеток. Также авторы продемонстрировали, что воздействие CBP на нейрогенез требует активации CBP атипичной протеинкиназой C (aПKC). Поскольку способность метформина подавлять глюконеогенез в печени реализуется посредством фосфорилирования CBP в серине через aПKC, исследователи предположили, что лечение метформином может активировать ось АФМК → aПKC/CBP в нервных стволовых клетках, создавая тем самым новые нейроны [11].
R. Prakash et al. (2013) продемонстрировали, что применение метформина у крыс с СД 2 типа способствовало восстановлению сосудов после инсульта и уменьшению когнитивного дефицита [12]. М. Abdelsaid et al. (2015) показали, что лечение метформином снижает окислительный стресс у пациентов с СД 2 типа, перенесших инсульт. Предполагается, что препарат обладает прямыми антиоксидантными эффектами, которые сопровождаются повышением выживаемости эндотелиальных клеток и ангиогенезом [13].
Метформин и воспаление
Системное воспаление, окислительный и дикарбонильный стресс играют важную роль в патогенезе СД 2 типа. В исследовании Н. MalinskaЂ et al. (2016) [14] обнаружено, что лечение метформином снижало циркулирующие уровни маркеров воспалительного ответа ИЛ-6, ФНО-α и моноцитарный хемотаксический фактор-1, в то время как уровни С-реактивного белка (СРБ) не изменялись. Метформин значительно снижал окислительный стресс (уровни конъюгированных диенов и реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты) и дикарбонильный стресс (уровни метилглиоксаля) в левом желудочке, но не в почках. Кроме того, лечение метформином уменьшает липолиз жировой ткани, связанный с СРБ. Авторы делают вывод, что при высоком уровне СРБ метформин защищает сосуды от воспаления и окислительного и дикарбонильного стресса в сердце, но не в почках. Соответственно, эти кардиопротективные эффекты метформина могут быть особенно значимы у пациентов с СД 2 типа и высоким уровнем СРБ.
На основании современных стандартов медицинской помощи метформин используется для лечения пациентов с СД 2 типа и некоторыми другими состояниями, такими как синдром поликистозных яичников. Однако представляется возможным, что метформин можно использовать как профилактическое средство для более широкого круга пациентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Сердечно-сосудистая система и метформин
Одним из эффектов метформина является снижение накопления липидов в миокарде. Известно, что липотоксичность служит признаком «диабетического сердца» [15]. Внутриклеточное накопление липидов вызывает начальную гипертрофию сердца с последующей дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и так называемой преждевременной липид-индуцированной программированной гибелью клеток. В экспериментальном исследовании Н.С. Chiu et al. (2001) у крыс с инсулинорезистентностью обнаружены типичные признаки кардиомиопатии, осложненной увеличением содержания липидов в миокарде и апоптозом. Вполне вероятно, что метформин, уменьшая циркулирующие свободные жирные кислоты (СЖК) и снижая инсулинорезистентость, замедляет потери АТФ миоцитов в условиях высоких концентраций СЖК в плазме [16].
Известно, что метформин усиливает базальное и стимулированное инсулином поглощение глюкозы в кардиомиоцитах, что способствует окислению СЖК, снижая тем самым липотоксичность [17].
Вероятным механизмом, с помощью которого метформин влияет на ремоделирование ЛЖ, является стимуляция продукции оксида азота (NO), которая играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и функции сердца [18]. А. Cittadini et al. (2012) обнаружили значительное увеличение содержания эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в миокарде за счет стимуляции транскрипции гена eNOS у пациентов, принимающих метформин [19]. Хорошо известно, что АМФК повышает активность eNOS и биодоступность NO [20, 21]. NO обладает кардиопротективными свойствами, которые включают снижение апоптоза, окисления и воспаления, а также улучшение митохондриальной функции [18]. На основании этих исследований выдвинута гипотеза о том, что стимуляция АМФК eNOS может являться связующим звеном между метаболической адаптацией и сердечно-сосудистой функцией в стрессовых условиях, таких как хроническая сердечная недостаточность, за счет увеличения поглощения глюкозы и стимулирования транслокации глюкозного транспортера типа 4 (Glucose transporter type 4, GLUT-4) [22].
В работе М. Yin et al. (2011) показано, что длительное парентеральное введение метформина связано с улучшением сердечной функции и ремоделирования сердца у крыс после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Основные выводы заключаются в том, что длительное лечение метформином (в течение 12 нед.) после ИМ значительно уменьшает выраженность ремоделирования сердца, о чем свидетельствуют уменьшение площади некроза и гипертрофии ЛЖ, снижение содержания предсердного натрийуретического пептида, улучшение метаболизма глюкозы в клетках [23]. До недавнего времени метформин был противопоказан при сердечной недостаточности (СН), в основном из-за опасений развития лактатацидоза. Тем не менее эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что метформин безопасен и является препаратом первой линии выбора у пациентов с СД 2 типа, страдающих СН. В исследовании «случай — контроль» у пациентов с СД 2 типа и СН метформин ассоциировался со снижением общей смертности от всех причин [24]. Исследование A. Abualsuod et al. (2015) подтверждает концепцию того, что использование метформина у пациентов с СД связано с более низкой 30-дневной смертностью от всех причин и тенденцией к снижению 12-месячной смертности от всех причин после ИМ, без заметного улучшения фракции выброса ЛЖ [25].
F. Forouzandeh et al. (2014) высказали мнение, что метформин проявляет свои кардиопротективные свойства, скорее всего, плейотропным путем. Этот плейотропный механизм, обусловленный влиянием на функцию митохондрий, может объяснять такой эффект метформина, как уменьшение выраженности атеросклероза независимо от метаболизма холестерина [26].
Применение метформина было связано со снижением риска возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с СД 2 типа. Вероятно, это обусловлено ослаблением миолиза, вызванного тахикардией предсердных клеток, и окислительного стресса [27].
Метформин также может уменьшать легочную гипертензию. А. Dean et al. (2016) в своей работе сообщают, что препарат способствовал снижению систолического давления в правом желудочке, уменьшал гипертрофию правого желудочка и выраженность ремоделирования легочных сосудов. Кроме того, метформин усиливал экспрессию АМФК, снижал уровень эстрогена в легких и уровень ароматазы — фермента, метаболизирующего эстроген [28].
Активация АМФК приводит к развитию гипертрофии миокарда, хотя лежащие в ее основе молекулярные механизмы остаются неясными. Результаты исследования J.S. HernaЂndez et al. (2014) показали, что метформин снижает количество рецепторов к ангиотензину II в кардио-миоцитах, что предотвращает развитие гипертрофии. Авторы объясняют это воздействием метформина на АМФК, которая снижает количество рецепторов к АТ II посредством подавления генов, кодирующих эти рецепторы. Кроме того, авторы обнаружили, что метформин влияет на митохондриальную дисфункцию, однако механизмы его влияния пока неизвестны [29].
Инфильтрация моноцитов в интиму сосудистой стенки с их последующей дифференцировкой в макрофаги усиливает атеросклероз, инициируя воспаление в стенке сосуда. S.B. Vasamsetti et al. (2015) исследовали молекулярные механизмы, ответственные за дифференцировку моноцитов в макрофаги, и влияние метформина на регрессию опосредованного АТ II образования атероматозных бляшек у мышей. Метформин вызывал ингибирование дифференцировки моноцитов в макрофаги и уменьшение инфильтрации моноцитов в интиму сосудистой стенки за счет увеличения активации АМФК, что приводило к снижению АТ II-индуцированного образования атероматозных бляшек и аневризмы аорты [30].
Х. Cao et al. (2013) исследовали влияние метформина на кальцификацию сосудов. Отмечено, что в клетках гладких мышц аорты крыс бигуанид значительно уменьшал индуцированное β-глицерофосфатом осаждение кальция и активность щелочной фосфатазы, что соответствовало уменьшению экспрессии некоторых специфических генов в остеобластоподобных клетках и положительному влиянию на экспрессию α-актина, специфического белка клеток гладких мышц, через влияние на АМФК и eNOS [31].
Влияние метформина на развитие диабетических осложнений
Ряд исследований показал, что метформин снижает риски диабетических микро- и макрососудистых осложнений. Одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к развитию поздних осложнений СД, является неферментативное гликирование, при котором повреждение опосредуется повышенным производством высокореактивных соединений глюкозы и α-дикарбонила, которые приводят к образованию продуктов гликирования (Advanced glycation end-products, AGE). Р. Beisswenger, D. Ruggiero-Lopez (2003) предположили, что одним из важных объяснений влияния метформина на диабетические осложнения может быть его способность уменьшать токсическое влияние дикарбонилов и AGE. Этот эффект может быть сопряжен либо со связыванием α-дикарбонилов, метилглиоксаля или 3-дезоксиглюкозона, либо с увеличением ферментативной детоксикации. В работе авторов представлены данные, подтверждающие внеклеточное связывание метилглиоксаля метформином с образованием специфического продукта — триазепинона in vivo. Этот продукт конденсации, по-видимому, является лишь одним из нескольких неактивных конечных продуктов, возникающих в результате этой химической реакции. Обсуждается возможность того, что эти или другие продукты конденсации (гидроимидазолоны) могут указывать на инактивацию метилглиоксаля метформином [32].
AGE и их рецепторы (RAGE) играют роль в тубулоинтерстициальном повреждении при диабетической нефропатии. Было показано, что метформин уменьшает повреждение тубулярных клеток почек. В работе Y. Ishibashi et al. (2012) ингибитор AMФК значительно блокировал воздействие метформина на экспрессию гена RAGE и генерацию активных форм кислорода в тубулярных клетках, подвергшихся воздействию AGE. Авторы предполагают, что метформин может ингибировать вызванный AGE апо-
птоз, а также воспалительные и фиброзные реакции в тубулярных клетках, вероятно, за счет снижения генерации активных форм кислорода посредством подавления экспрессии RAGE и активации AMФК [33].
Метформин и функции щитовидной железы
Представляет интерес влияние метформина на функцию щитовидной железы (ЩЖ). В работе М. Karimifar et al. (2014) исследовали влияние метформина на функцию ЩЖ у пациентов с инсулинорезистентностью. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании было обследовано 89 человек с предиабетом в возрасте 18–65 лет. Было выявлено, что у них метформин снижал уровень сывороточного тирео-тропного гормона (ТТГ). У пациентов с ТТГ более 2,5 мкЕд/мл на фоне использования метформина уменьшался размер небольших узлов ЩЖ и предотвращалось увеличение ее объема [34]. В опубликованном в 2014 г. метаанализе приводятся данные о влиянии метформина на функцию ЩЖ у пациентов с СД 2 типа. В 6 из 7 анализируемых исследований было выявлено снижение уровня ТТГ на фоне применения метформина у больных СД 2 типа как с манифестным, так и с субклиническим гипотиреозом. У пациентов с эутиреозом изменений уровня ТТГ обнаружено не было [35].
Онкопротективные эффекты метформина
Интересно, что недавние исследования показали, что метформин может блокировать рост различных опухолей. В литературе имеются данные, что метформин может оказывать онкопротективное действие, подавляя трансформационные и пролиферативные процессы, которые инициируют канцерогенез. Противоопухолевое действие метформина включает усиление фосфорилирования киназы В1
печени, активацию АМФК и ингибирование мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), что снижает рост клеток. Молекулярные мишени метформина в раковых клетках (например, mTOR, HER2) аналогичны тем, что используются в настоящее время для терапии рака [36, 37]. Противоопухолевые эффекты метформина с помощью как прямых (инсулиннезависимых), так и непрямых (инсулинзависимых) механизмов обсуждаются с точки зрения его воздействия на онтогенез раковых стволовых клеток, включая эпителиально-мезенхимальный переход и микроРНК-регулируемую дедифференцировку раковых стволовых клеток. Метформин может регулировать клеточное старение, врожденную защиту от клеточной гибели. Имеются факты, свидетельствующие о том, что основной мишенью метформина является этап иммортализации во время онкогенеза [38]. Во-первых, метформин активирует контрольные точки ответа на повреждение внутриклеточной ДНК. Во-вторых, метформин ослабляет эффект АТФ-генерирующего гликолитического метаболита — эффект Варбурга, который необходим для самообновления и пролиферации раковых стволовых клеток. S. Del Barco et al. (2011) предполагают, что если терапия метформином представляет собой свое-образный барьер против онкогенеза путем снижения порога старения, вызванного стрессом, то применение препарата может иметь важное значение в лечении рака. Текущие и будущие клинические исследования позволят выяснить, можно ли будет использовать метформин в профилактических и лечебных целях в качестве дополнения к современной терапии опухолей [39].
Недавние исследования также показали, что метформин может иметь дополнительные преимущества в области урологической онкологии. Было показано, что использование метформина связано со снижением заболеваемости и улучшением исходов рака предстательной железы (РПЖ), рака мочевого пузыря и рака почек [40]. Механизм, с помощью которого метформин действует как протективный агент, препятствующий инициации и прогрессированию РПЖ, неизвестен. Увеличение числа копий ДНК протоонкогенного белка c-MYC играет ключевую роль в ранней трансформации клеток эпителия простаты и в росте РПЖ. Т. Akinyeke et al. (2013) изучили влияние метформина на экспрессию c-MYC и прогрессирование рака. Показано, что у мышей с интраэпителиальной неоплазией предстательной железы метформин ослаблял ее развитие, избирательно ингибировал рост клеток РПЖ, стимулируя остановку клеточного цикла и апоптоз, при этом не влияя на рост нормальных эпителиальных клеток предстательной железы. Уменьшение роста неоплазии при применении метформина было связано со снижением уровня андрогенных рецепторов и маркера пролиферации Ki-67 в предстательной железе. Таким образом, метформин может ингибировать интраэпителиальную неоплазию предстательной железы, трансформирующуюся в рак, путем снижения c-MYC, сверхэкспрессированного онкогена [41].
В исследовании К. Hosono et al. (2010) был оценен химиопрофилактический эффект метформина в отношении ректальных аберрантных очагов крипт, которые являются эндоскопическим суррогатным маркером колоректального рака. У пациентов, принимавших метформин, наблюдалось значительное уменьшение среднего числа ректальных аберрантных очагов крипт по сравнению с таковым у лиц контрольной группы. Индекс ядерных антигенов пролиферирующих клеток также значительно снижался, а индекс апоптотических клеток оставался неизменным в нормальном ректальном эпителии у пациентов при приеме метформина [42].
R.M. Memmott et al. (2010) заявляют, что метформин может применяться для химиопрофилактики рака легких, поскольку он активирует АМФК, которая может ингибировать mTOR. Эти выводы были получены в исследованиях на мышах, которым вводили метформин после воздействия табачного канцерогена 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанона. Метформин уменьшал опухолевую нагрузку на 72%, что коррелировало с уменьшением клеточной пролиферации и выраженным ингибированием mTOR в опухолях [43].
Недавний метаанализ, проведенный S.J. Ma et al. (2016) и включавший 11 когортных исследований, показал, что метформин улучшает выживаемость пациентов с СД 2 типа, страдающих раком печени [44].
С другой стороны, в литературе есть указания на отсутствие влияния метформина на течение рака поджелудочной железы. R. Chaiteerakij et al. (2016) изучили влияние метформина на выживаемость в группе пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы. Полученные результаты не подтверждают преимущества применения метформина у данных пациентов [45].
АМФК действует как основной датчик клеточного энергетического статуса при раке и играет роль в повышении чувствительности клеток к противораковым агентам. W.Y. Shi et al. (2012) показали, что АМФК была инактивирована при лимфоме и связана с активацией пути mTOR. Активатор AMФK метформин потенциально ингибирует рост клеток B- и T-лимфомы. Сильное противоопухолевое действие также наблюдалось на клетках первичной лимфомы при сохранении нормального кроветворения ex vivo. Индуцированная метформином активация АМФК была связана с ингибированием передачи сигналов mTOR без вовлечения внутриклеточных белков семейства протеинкиназ B. Кроме того, реакция лимфомы на химиотерапевтический агент доксорубицин и ингибитор mTOR темсиролимус значительно усиливалась при одновременном лечении метформином. Фармакологическое и молекулярное снижение АМФК способствует ослаблению ингибирования роста клеток лимфомы и приводит к лекарственной сенсибилизации. In vivo метформин индуцировал активацию AMФK, ингибирование mTOR и значительно блокировал рост опухоли в ксенотрансплантатах мышиной лимфомы. При этом комбинированное лечение пероральным метформином с доксорубицином или темсиролимусом вызвало аутофагию клеток лимфомы и сопровождалось более выраженным эффектом, чем применение препаратов в отдельности [46].
Т. Tomic et al. (2011) показали, что метформин оказывает антипролиферативное действие на клетки меланомы, тогда как нормальные меланоциты человека устойчивы к антипролиферативным эффектам метформина [47].
Ожидается, что метформин будет оказывать противоопухолевое действие и при злокачественных новообразованиях в гинекологической практике. Его эффективность была подтверждена в доклинических исследованиях и клинических испытаниях при раке эндометрия, раке шейки матки, раке яичников и раке молочной железы [48].
Антивозрастные эффекты метформина
В последние годы обсуждается, что метформин замедляет процессы старения. По данным W. De Haes et al. (2014), метформин продлевает продолжительность жизни, запуская процесс адаптивных реакций митохондрий в ответ на стресс — митогормезис [49].
Существует 9 предварительных признаков старения у млекопитающих, которые могут быть общими у различных организмов: нестабильность генома, истощение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение регуляции чувствительности к питательным веществам, дисфункция митохондрий, клеточное старение, истощение стволовых клеток и изменение межклеточных связей. Существует сходство в характере изменений, наблюдаемых при нормальном старении и канцерогенезе. Предполагается, что метформин влияет на процессы в обоих случаях [50].
В результате когортного исследования среди пациентов в возрасте 65–89 лет с СД 2 типа показано, что метформин потенциально может способствовать долголетию, предотвращая развитие немощности у пожилых людей с СД 2 типа [51].
Все эти данные убеждают нас в том, что метформин является перспективным препаратом для профилактики старения у людей.
Заключение
Метформин является известным препаратом, который широко применяется в медицинской практике. Всем известно его влияние на углеводный обмен посредством увеличения чувствительности к инсулину. Однако это не единственный эффект метформина. У пациентов с СД 2 типа данный препарат снижает риск развития сосудистых осложнений. Также рядом авторов показано, что метформин оказывает положительное действие при различных заболеваниях, среди которых патология нервной и сердечно-сосудистой систем. Перспективным является активное изучение протективных свойств метформина в отношении онкологических заболеваний, которые ежегодно уносят жизни огромного количества людей. Использование этого препарата у данной категории пациентов поможет проводить более эффективную терапию и улучшить результаты лечения. Накопленные данные позволяют предположить, что в будущем показания к применению метформина будут расширены.
Только для зарегистрированных пользователей