Медиана таблетки что это
Мидиана® (Drospirenone and ethinylestradiol)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 3 мг/0.03 мг
Состав
Одна таблетка содержит
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон K-25, магния стеарат
состав пленочного покрытия: Опадрай II. Белый (85G18490): спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, лецитин соевый.
Описание
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «G63» на одной стороне и гладкие с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного использования. Прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации). Дроспиренон и эстрогены.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация активного вещества в сыворотке, равная 37 нг/мл, достигается через 1-2 часа после однократного приема. Во время одного цикла приема максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке составляет около 60 нг/мл и достигается через 7-14 часов. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня препарата в сыворотке, которое характеризуется периодом полувыведения 1,6±0,7 часа и 27,0±7,5 часа, соответственно. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (sex hormone binding globulin, SHBG), или кортикостероид-связывающим глобулином (corticoid binding globulin, CBG). Только 3-5% от общей сывороточной концентрации активного вещества представляет собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение SHBG не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.
После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, производными с открытым лактоновым кольцом, и 4,5-дигидро-дросперинон-3-сульфатом, которые образуются без вовлечения системы Р450. Дроспиренон метаболизируется при малом участии цитохрома Р450 3А4.
Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения для экскреции метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40 часов.
Во время одного цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке (примерно 70 нг/мл) достигается через 7-14 часов. Отмечается 2-3-х кратное увеличение уровня дроспиренона. Дальнейшее увеличение сывороточной концентрации дроспиренона отмечается через 1 – 6 циклов приёма, после чего увеличения концентрации не наблюдается.
Этинилэстрадиол (30 мкг)
Этинилэстрадиол после перорального приема, быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в сыворотке крови после однократного приема 30 мкг лекарственного средства достигается через 1-2 часа и составляет около 100 пг/мл. Этинилэстрадиол подвергается выраженному пресистемному метаболизму с большой индивидуальной вариабельностью. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45%.
Этинилэстрадиол в небольших количествах проникает в грудное молоко (примерно 0,02% от дозы).
Этинилэстрадиол полностью метаболизируется. Скорость метаболического клиренса составляет 5 мл/мин/кг.
Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола экскретируются с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 день. Элиминационный период полувыведения составляет 20 часов.
Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, при этом концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличиваетя приблизительно 1,4-2,1 раза.
Отдельные категории населения
Влияние на функцию почек
Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) = 50-80 мл/мин) была сопоставима с таковой у женщин с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин). Концентрация дроспиренона в сыворотке крови в среднем была на 37% выше у женщин с умеренно выраженным нарушением функции почек (КК = 30-50 мл/мин) по сравнению с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами, как с легким, так и умеренно выраженным нарушением функции почек.
Лечение дроспиреноном не оказало клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.
Влияние на функцию печени
У женщин с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) кривая зависимости средней концентрации лекарственного средства в плазме крови от времени соответствовала таковой у женщин с нормальной функцией печени. Значения Cmax, наблюдаемые в фазе абсорбции и распределения, были одинаковыми. Во время окончания фазы распределения снижение концентрации дроспиренона было примерно в 1,8 раз выше у добровольцев с умеренным нарушением функции печени по сравнении с лицами с нормальной функцией печени.
В исследований однократного применения общий клиренс (CL/f) у добровольцев с умеренным нарушением функции печени был снижен примерно на 50% по сравнении с лицами с нормальной функцией печени.
Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренным нарушением функции печени не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови.
Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы.
Можно сделать вывод о том, что комбинация дроспиренон/этинилэстрадиол хорошо переносится пациентами с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью).
Фармакокинетика дроспиренона и этинилэстрадиола при одно- и многократном применении была изучена у молодых здоровых женщин европейского и японского происхождения.
Клинически значимых различий зарегистрировано не было.
Фармакодинамика
Контрацептивный эффект препарата основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменения эндометрия.
В клинических исследованиях получены данные указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидные свойства приводят к достижению слабого антиминералокортикоидного эффекта.
Показания к применению
Решение о назначении препарата Мидиана®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать с учетом имеющихся факторов риска у каждой женщины, в особенности при наличии венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также оценки риска развития ВТЭ на фоне применения препарата Мидиана®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по сравнению с применением других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК).
Способ применения и дозы
Таблетки необходимо принимать каждый день примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на упаковке. Необходимо принимать по одной таблетке в день в течение 21 дня подряд. Каждая следующая упаковка должна начинаться после 7-дневного интервала в приеме таблеток, в течение которого обычно наступает менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается через 2-3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться к моменту начала следующей упаковки.
Если ранее гормональные контрацептивы не использовались (в последний месяц)
Прием Мидианы® начинается в первый день естественного менструального цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения).
В случае замены другого комбинированного гормонального контрацептива (КГК) (комбинированного перорального контрацептива (КОК), вагинального кольца или трансдермального пластыря):
Для женщины предпочтительно начать прием Мидианы® на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КОК; в таких случаях прием Мидианы® не должен начинаться позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток предыдущего КОК. При замене вагинального кольца или трансдермального пластыря прием Мидианы® желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием Мидианы® должен начаться не позднее дня намеченной процедуры замены.
В случае замены метода с применением только прогестинов (мини-пили, инъекционные формы, имплантаты) или внутриматочной системы (ВМС) с высвобождением прогестинов
После прерывания беременности в первом триместре
Женщина может начать прием немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительных мерах контрацепции.
После родов или прерывания беременности во втором триместре
Женщине желательно начать прием Мидианы® на 21-28 день после родов или прерывания беременности во втором триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. В случае наличия полового контакта до начала приема препарата должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.
Прием пропущенных таблеток
Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщине необходимо принять таблетку как можно скорее, следующие таблетки принимаются в обычное время.
Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. Коррекция пропущенных таблеток должна руководствоваться следующими двумя простыми правилами:
Прием таблеток нельзя прекращать более чем на 7 дней;
Чтобы достичь адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимо 7 дней непрерывного приема таблеток.
Соответственно в ежедневной практике можно давать следующие советы:
Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Если женщина в течение предшествующих 7 дней принимала таблетки правильно, нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции. Однако, если она пропустила более чем 1 таблетку, необходимо использовать дополнительные меры предосторожности в следующие 7 дней.
Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительна из-за предстоящего 7-дневного перерыва в приеме таблеток. Однако, корректируя расписание приема таблеток, можно предотвратить снижение контрацептивной защиты.
Если следовать любому из двух следующих советов, дополнительных способов контрацепции не понадобится, если в течение предшествующих 7 дней перед пропуском таблетки женщина принимала все таблетки правильно. Если это не так, она должна следовать первому из двух способов и также использовать дополнительные меры предосторожности в течение следующих 7 дней.
1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Прием таблеток из новой упаковки должен быть начат, как только закончится текущая упаковка, то есть без перерыва между приемом двух упаковок. Вероятнее всего, кровотечения «отмены» не будет до окончания таблеток из второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное маточное кровотечение в дни приема таблеток.
2. Женщине можно рекомендовать прекратить прием таблеток из данной упаковки. Затем у нее будет 7 дневный перерыв в приеме таблеток, включая дни, когда она забывала принимать таблетки, и потом начать новую упаковку.
В случае пропуска в приеме таблеток и отсутствия в первый свободный от приема препарата интервал кровотечения «отмены» необходимо исключить беременность.
Рекомендации в случае возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта
В случае тяжелых реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (таких как рвота или диарея), всасывание может быть неполным, и необходимо применять дополнительные меры контрацепции.
В случае рвоты в пределах 3-4 часов после приема таблетки, необходимо как можно скорее принять новую, заменяющую таблетку. Новую таблетку при возможности необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если пропущено больше 12 часов, по возможности необходимо соблюдать правила приема препарата, указанные в разделе «Прием пропущенных таблеток». Если пациентка не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.
Как отсрочить кровотечение «отмены»
Для отсрочки дня начала менструации необходимо продолжить прием Мидианы® из новой упаковки без перерыва в приеме. Отсрочка возможна до окончания таблеток во второй упаковке.
Во время удлинения цикла могут отмечаться мажущие кровянистые выделения из влагалища или маточные прорывные кровотечения. Возобновить прием Мидианы® из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва. Для переноса дня начала менструации на другой день недели обычного расписания следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько это необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск того, что кровотечения «отмены» не будет, а во время приема из следующей упаковки будут отмечаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения (так же как в случае отсрочки начала менструации).
Отдельные категории пациентов
Прием препарата Мидиана®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, показан после первого менструального цикла. Данных о необходимости изменения дозы не получено.
Неприменимо. Препарат Мидиана®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не показан после наступления менопаузы.
Пациентки с нарушениями функции печени
Препарат Мидиана®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, противопоказан у женщин с нарушением функции печени.
Пациентки с нарушением функции почек
Препарат Мидиана®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, противопоказан у женщин с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью.
Мидиана ® (Midiana ® ) инструкция по применению
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
Активные вещества
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Мидиана ®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на одной стороне гравировка «G63», другая сторона без гравировки; вид на поперечном разрезе белый или почти белый.
| 1 таб. | |
| дроспиренон | 3 мг |
| этинилэстрадиол | 0.03 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон-К25, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки (Опадрай II белый Colorcon 85G18490): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол-3350, тальк, лецитин соевый.
Фармакологическое действие
При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение одного года) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.
У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструальноподобные кровотечения, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Также имеются данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников при приеме КОК.
Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.
Фармакокинетика
При приеме внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. C max дроспиренона в плазме крови, равная 38 нг/мл, достигается через 1-2 ч после однократного приема. Биодоступность составляет 76-85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
Дроспиренон связывается с альбумином плазмы крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостсроид-связываюгцим глобулином. Лишь 3-5% от общей концентрации активного вещества в плазме крови присутствует в виде свободного гормона. 95-97% вещества неспецифически связываются с альбумином. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками плазмы крови. Средний кажущийся V d составляет 3.7±1.2 л/кг.
После перорального приема дроспиренон полностью метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из плазмы крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг.
Концентрация дроспиренона в плазме крови снижается двухфазно. Вторая, окончательная фаза имеет T 1/2 около 31 ч. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через ЖКТ и почками в соотношении примерно 1.2:1.4. T 1/2 метаболитов дроспиренона составляет примерно 40 ч.
Концентрация ГСПГ не оказывает влияния на показатели фармакокинетики дроспиренона. При ежедневном применении препарата внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови повышается в 2-3 раза, C ss достигается через 8 дней приема препарата.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациентки с печеночной недостаточностью. У женщин с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC сопоставима с соответствующим показателем у здоровых женщин с близкими значениями C max в фазе абсорбции и распределения. T 1/2 дроспиренона у пациенток с печеночной недостаточностью средней степени тяжести оказался в 1.8 раз выше, чем у здоровых добровольцев.
У пациенток с печеночной недостаточностью средней степени тяжести отмечено снижение клиренса дроспиренона приблизительно на 50% по сравнению со здоровыми женщинами, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемых группах.
При сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии) не отмечалось повышения концентрации калия в плазме крови.
Можно заключить, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью).
Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Этническая принадлежность. Не установлено влияния этнической принадлежности (исследование проведено на группах женщин европеоидной расы и японок) на параметры фармакокинетики дроспиренона и этинилэстрадиола.
Этинилэстрадиол неспецифически, но прочно связывается с альбумином плазмы крови (около 98%) и индуцирует повышение концентрации в плазме крови ГСПГ. Предполагаемый V d составляет 5 л/кг.
Этинилэстрадиол подвергается значительному пресистемному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты первично конъюгированы с глюкуронидами или сульфатом. Скорость метаболического клиренса составляет около 5 мл/мин/кг.
Состояние равновесной концентрации достигается во второй половине цикла приема препарата, когда концентрация этинилэстрадиола в плазме крови повышается на 40-110% по сравнению с применением разовой дозы.
Показания препарата Мидиана ®
Режим дозирования
Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Принимают по 1 таблетке в сутки непрерывно в течение 21 дня. Прием таблеток из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого обычно развивается менструальноподобное кровотечение (кровотечение «отмены»). Как правило, оно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки. Прием таблеток из новой упаковки следует начинать в один и тот же день недели, соответственно кровотечение «отмены» будет каждый месяц примерно в одно и то же время.
Начало приема препарата (гормональное контрацептивное средство не применялось в предыдущем месяце)
Прием препарата Мидиана ® начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.
При переходе с других комбинированных гормональных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)
Предпочтительнее начинать прием препарата Мидиана ® на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней не содержащей гормонов таблетки (для препаратов, в упаковке которых 28 таблеток). Прием препарата следует начинать в день удаления вагинального кольца или трансдермального пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.
При переходе с контрацептивов, содержащих только гестаген («мини-пили», инъекционные формы, имплантат) или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена
После аборта, в т.ч. и самопроизвольного, в I триместре беременности
После родов или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре
Начинать прием препарата следует не ранее 21-28 дня после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или сразу после прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой контакт имел место до начала приема препарата, должна быть исключена беременность.
Прием пропущенных таблеток
Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Следует принять пропущенную таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита снижается. В случае пропуска таблетки необходимо помнить:
Первая неделя приема препарата
Принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. В течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать возможность беременности.
Вторая неделя приема препарата
Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Очередную таблетку препарата следует принять на следующий день в обычное время. При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, необходимости в использовании дополнительных методов контрацепции нет. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение последующих 7 дней.
Третья неделя приема препарата
Риск снижения контрацептивной надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. В этом случае необходимо придерживаться следующих рекомендаций:
Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения «отмены», необходимо исключить беременность.
Допускается прием не более двух таблеток в один день.
Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах
При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции.
Если в течение 3-4 ч после приема таблеток отмечается рвота или диарея, в зависимости от недели приема препарата следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток, указанные выше. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, дополнительную таблетку следует принять из другой упаковки.
Прекращение приема препарата
Прием препарата Мидиана ® можно прекратить в любое время. Если женщина не планирует беременность, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата и подождать естественного менструального кровотечения.
Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения
Для того чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата без 7-дневного перерыва. Таблетки из новой упаковки можно принимать так долго, как это необходимо, в т.ч. до тех пор, пока таблетки из упаковки не закончатся. На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться «мажущие» кровянистые выделения из влагалища и/или «прорывные» маточные кровотечения. Возобновить прием препарата из очередной упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.
Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения
Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить ближайший 7-дневный перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько женщина хочет. Чем короче перерыв в приеме таблеток, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит, и во время приема таблеток из второй упаковки будут наблюдаться «мажущие» выделения и/или «прорывные» кровотечения.
Особые группы пациенток
Девочки-подростки. Прием препарата Мидиана ® показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной возрастной группы.
Пациентки пожилого возраста (старше 65 лет). Не применимо. Прием препарата не показан после наступления менопаузы.
Пациентки с почечной недостаточностью. Применение препарата Мидиана ® у пациенток с острой почечной недостаточностью или почечной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.
Пациентки с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан у пациенток с острыми и тяжелыми заболеваниями печени до нормализации показателей функциональных проб печени.
Побочное действие
Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100 и Часто (≥1/100,
Бронхиальная астма
Снижение либидо
Снижение АД
Диарея
Экзема
Кожный зуд
Алопеция
Многоформная эритема
Боль в молочных железах
Ациклические кровянистые выделения/кровотечения из половых путей
Кандидозный вульвовагинит
Выделения из влагалища
Чувствительность молочных желез
Вагинит
Увеличение массы тела
Снижение массы тела
* Расчетная частота по данным эпидемиологических исследований, охватывающих группу КОК.
Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения объединяют следующие нозологические формы: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и тромбоэмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/церебральный инфаркт и инсульт, не классифицированный как геморрагический.
Ниже перечислены нежелательные реакции с очень низкой частотой возникновения или с отсроченным развитием симптомов, которые считаются связанными с применением КОК.
Противопоказания к применению
Прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказан при наличии следующих заболеваний/состояний или факторов риска:
В случае выявления или развития впервые какого-либо из этих заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения препарата Мидиана ® прием препарата следует прекратить.
Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:
Применение при беременности и кормлении грудью
Прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в период беременности противопоказан. В случае диагностирования беременности на фоне применения препарата Мидиана ® следует немедленно прекратить его прием. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.
Период грудного вскармливания
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при тяжелых заболеваниях печени (до нормализации печеночных проб) в настоящее время или в анамнезе; опухолях печени (доброкачественных или злокачественных), в настоящее время или в анамнезе.
С осторожностью: заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени.
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Прием препарата показан только после наступления менархе.
Применение у пожилых пациентов
Не применимо. Прием препарата не показан после наступления менопаузы.
Особые указания
Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в т.ч. комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае усугубления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении приема препарата.
Риск развития ВТЭ и АТЭ
Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания регистрируются редко. Повышенный риск развития ВТЭ, связываемый с применением КОК, обусловлен наличием в его составе эстрогена. Лекарственные препараты, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с самым низким риском ВТЭ. При применении других КОК, таких как комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол, риск развития ВТЭ в 2 раза выше. Выбор в пользу КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом данного контрацептива, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск отмечается и при возобновлении применения КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Повышенный риск развития ВТЭ присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.
ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). ВТЭ, проявляющаяся в виде ТГВ и/или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.
Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.
Симптомы ТГВ: односторонний отек нижней конечности или по ходу вены, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов в пораженной нижней конечности.
Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний (например, инфекция дыхательных путей).
АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.
Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины, одно- или двухсторонняя потеря зрения; проблемы с речью и пониманием; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.
Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, «острый» живот.
Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, выраженная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение. АТЭ может оказаться жизнеугрожающей и привести к летальному исходу.
У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из факторов следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказан.
Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:
Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) также может являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.
Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии ВТЭ остается спорным.
Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.
Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.
Увеличение частоты и тяжести мигрени (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) во время применения КОК является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.
К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния/заболевания может уменьшить связанный с ним риск тромбоза.
Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломовирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции, большее количество половых партнеров).
Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития РМЖ, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, применяющих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.
Прием высокодозированных КОК (0.05 мг этинилэстрадиола) снижает риск развития эндометриоидного рака и рака яичников. Применимость этого наблюдения к низкодозированным КОК требует подтверждения.
Злокачественные опухоли могут быть опасными для жизни или приводить к смертельному исходу.
Депрессивное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения.
Дроспиренон является антагонистом альдостерона, обладающим калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не должно наблюдаться повышение концентрации калия в плазме крови. В клинических исследованиях у некоторых пациенток с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов концентрация калия в плазме крови во время приема дроспиренона незначительно повышалась. Поэтому необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови в течение первого цикла приема препарата у пациенток с почечной недостаточностью и при изначальной концентрации калия на ВГН, особенно при сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов.
У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) во время приема КОК возможно повышение риска развития панкреатита.
Несмотря на то, что незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если на фоне применения КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием КОК следует прекратить и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.
Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются, как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.
У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.
Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.
Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК, как правило, коррекции дозы гипогликемических препаратов не требуется. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.
Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.
Влияние на показатели функции печени
При проведении клинических исследований с участием пациенток, получающих курс терапии вирусного гепатита С (комбинацию лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без) повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН было зарегистрировано чаще у пациенток, применяющих этинилэстрадиолсодержащие КОК.
В случае необходимости проведения курса терапии данной комбинацией препаратов пациентка, применяющая комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, должна быть переведена на альтернативные методы контрацепции (негормональные или контрацептивы, содержащие только гестаген) до начала лечения. Возобновить прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол можно не раньше, чем через 2 недели после окончания курса терапии противовирусными препаратами.
Применение таких препаратов как дроспиренон + этинилэстрадиол может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, почек и надпочечников, концентрацию транспортных протеинов в плазме крови (например, транскортина, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного метаболизма, коагуляции и фибринолиза). Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.
Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным эффектом.
Эффективность КОК может быть снижена в следующих случаях: в случае пропуска таблеток, желудочно-кишечных расстройств или в результате лекарственного взаимодействия.
Влияние на характер кровотечения
На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения («мажущие» кровянистые выделения и/или «прорывные» кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла приема препарата.
Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.
У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение «отмены». Если препарат принимался согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если режим приема препарата нарушался, или если отсутствуют подряд два кровотечения «отмены», до продолжения его приема должна быть исключена беременность.
Перед началом или возобновлением приема препарата дроспиренон + этинилэстрадиол необходимо ознакомиться с анамнезом жизни и семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (с обязательным обследованием молочных желез и цитологическим исследованием эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.
Необходимо помнить, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.
Следует прекратить прием таблеток и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникающая одышка, необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследований влияния приема препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Не выявлено никакого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами при приеме КОК.
Передозировка
О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось. На основании суммарного опыта применения КОК симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота и кровотечение «отмены». Последнее может возникать у девочек, не достигших возраста менархе, при приеме препарата по неосторожности.
Лечение: специфического антидота нет. Следует проводить симптоматическое лечение.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных средств на комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол
Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что в свою очередь, может приводить к «прорывным» маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.
Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения и может сохраняться в течение 4 недель после отмены препарата-индуктора. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель.
Женщинам, которые получают терапию препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени одновременно с препаратом дроспиренон + этинилэстрадиол, следует временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать другой негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода терапии препаратом-индуктором микросомальных ферментов и еще в течение 28 дней после его отмены.
Если применение препарата-индуктора продолжается после приема последней таблетки препарата дроспиренон + этинилэстрадиол из текущей упаковки, следует начинать прием таблеток из новой упаковки без обычного перерыва в приеме таблеток.
Для женщин, которым требуется длительная терапия такими препаратами, целесообразно рассмотреть другой надежный негормональный метод контрацепции.
Вещества, увеличивающие клиренс комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов)
Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, ритонавир, невирапин и лекарственные средства, используемые для лечения ВИЧ-инфекции (эфавиренз), и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Вещества с различным влиянием на клиренс комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол
При совместном применении с препаратом дроспиренон + этинилэстрадиол многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или гестагена в плазме крови. В некоторых случаях это влияние может быть клинически значимо. В период терапии такими препаратами женщина должна дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)
Сильные и средней степени активности ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестагена, или их обоих.
Эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.
Влияние комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол на другие лекарственные препараты
КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорина) или снижению (например, ламотриджина) их концентрации в плазме крови и тканях.
На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами цитохрома Р450, маловероятно.
In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях применение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к небольшому повышению концентраций субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама); концентрации субстратов изофермента CYP1A2 в плазме крови могут возрастать незначительно (например, теофиллина) или умеренно (например, мелатонина и тизанидина).
Было показано, что совместное применение этинилэстрадиолсодержащих препаратов с противовирусными препаратами прямого действия, содержащим омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир или их комбинацию, ассоциируется с повышением концентрации АЛТ в сравнении с ВГН у здоровых и инфицированных вирусом гепатита С женщин.
У пациенток с нормальной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови.
Одновременное применение комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучено. При совместном приеме с данными препаратами концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема.
Условия хранения препарата Мидиана ®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке (блистер в пачке) для того, чтобы защитить от света, при температуре не выше 25°С.