Метаплазия легких что это
Метаплазия легких что это
ГБУЗ Ярославской области «Клиническая онкологическая больница», Ярославль
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. Герцена» — филиал ФГБУ «НМИРЦ» МЗ РФ, Москва, Россия, 125284
Военная медицинская часть, Голицыно, Московская область, Россия, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, Москва
Диагностики эндобронхиальной предопухолевой патологии и ранних форм рака легкого
Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016;5(5): 66-71
Струнина А. А., Соколов Д. В., Соколов В. В., Волченко Н. Н., Кашин С. В. Диагностики эндобронхиальной предопухолевой патологии и ранних форм рака легкого. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016;5(5):66-71.
Strunina A A, Sokolov D V, Sokolov V V, Volchenko N N, Kashin S V. Diagnoses of endobronchial pretumor pathology and early forms of lung cancer. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2016;5(5):66-71.
https://doi.org/10.17116/onkolog20165566-71
ГБУЗ Ярославской области «Клиническая онкологическая больница», Ярославль
В настоящее время в мире рак легкого на протяжении последних десятилетий лидирует в структуре заболеваемости и смертности у мужчин. Однако при использовании стандартных рентгеноэндоскопических методов диагностики более 70—80% впервые выявленных больных раком легкого имеют III—IV стадию заболевания, когда радикальное хирургическое лечение невозможно. Развитие центрального рака легкого имеет ступенчатый процесс: трансформация нормального эпителия в гиперпластический, формирование очагов метаплазии, дисплазии, рак in situ (CIS) и микроинвазивный рак. Диагностика рака легкого включает флюорографию, рентгенографию органов грудной клетки, рентгеновскую компьютерную томографию, цитологическое исследование мокроты. Однако ведущую роль в диагностике центрального рака легкого играет эндоскопический метод, который благодаря современным методикам (узкоспектральная эндоскопия, аутофлюоресцентная эндоскопия, увеличительная эндоскопия) позволяет быстро и эффективно выявлять изменения слизистой оболочки трахеобронхиального дерева на разных стадиях канцерогенеза.
ГБУЗ Ярославской области «Клиническая онкологическая больница», Ярославль
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. Герцена» — филиал ФГБУ «НМИРЦ» МЗ РФ, Москва, Россия, 125284
Военная медицинская часть, Голицыно, Московская область, Россия, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, Москва
Рак легкого в мире на протяжении последних десятилетий остается на первом месте в структуре заболеваемости и смертности у мужчин [1, 2].
Современная медицина располагает новой аппаратурой и высокотехнологичными методиками диагностики рака легкого. В то же время, при использовании стандартных рентгеноэндоскопических методов диагностики более 70—80% впервые выявленных больных раком легкого имеют III—IV стадию заболевания [2, 3]. По данным научно-исследовательских онкологических центов России, Великобритании и Америки смертность при злокачественных опухолях легкого крайне высокая и достигает 87% от числа заболевших [1—4].
Выделяют две основные клинико-морфологические формы рака легкого, отличающиеся степенью злокачественности, частотой и характером метастазирования: 1) немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и 2) мелкоклеточный рак легкого (МРЛ). К НМРЛ относятся плоскоклеточный, крупноклеточный рак и аденокарцинома. Многие авторы и сейчас пользуются этой терминологией [2, 5, 6]. Но в последних публикациях, в том числе морфологической классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2015 г., каждый гистологический тип рассматривается отдельно, понятие НМРЛ не используется, хотя остается легитимным [7, 8].
Считается, что при развитии очага центрального рака легкого эпителий трахеобронхиального дерева проходит следующие ступени канцерогенеза: трансформацию нормального эпителия в гиперпластический, формирование очагов метаплазии, дисплазии, рак in situ (CIS) и микроинвазивный рак [9].
Характеристика интраэпителиальных новообразований бронхиального дерева
Очаги тяжелой дисплазии и CIS слизистой оболочки бронхов, как правило, имеют весьма незначительные размеры: 1—10 мм по плоскости и 200—300 мкм по толщине и не имеют статистически достоверного риска метастазирования [10, 11].
Микроскопические различия интраэпителиальных предраковых новообразований легких представлены в табл. 1.
Таблица 1. Микроскопические признаки плоскоклеточной дисплазии эпителия бронхов различной степени и CIS (W. Travis и соавт. [7])
В случаях формирования очагов дисплазии виде папиллярных структур, с образованием протрузий, приподнятых эпителиальных образований используется понятие ангиогенная плоскоклеточная дисплазия, которая является более агрессивной в динамике своего развития по сравнению с плоскими очагами [12].
Анализ работ, посвященных естественному развитию преинвазивных неоплазий, показал, что уровень прогрессии CIS до инвазивной опухоли оценивали от 39 до 69%, в зависимости от исследуемой группы и длительности наблюдения [13, 14]. В исследовании R. Breuer и соавт. [15] опубликованы результаты, согласно которым 32% очагов тяжелой дисплазии и 9% случаев легкой/средней дисплазии прогрессировали до CIS или инвазивной карциномы за период наблюдения от 11 до 21 мес, но при этом наблюдалась регрессия в 54% преинвазивных неоплазий разных типов.
Начальные формы инвазивного рака легкого
Согласно данным ВОЗ (2015 г.) диагноз микроинвазивная карцинома устанавливается в случае [16], когда:
— размер опухоли ≤3 см ;
— инвазивный компонент ≤5 мм.
К понятию ранний центральный рак легкого относится: рентгеннегативная опухоль, определяемая при бронхоскопии, доступная для верификации с помощью щипцовой биопсии; рост опухоли ограничен внутренними слоями стенки бронха; отсутствуют отдаленные метастазы и не вовлечены медиастинальные лимфатические узлы [17, 18].
Лучевые методы диагностики
Среди основных лучевых методов исследования для выявления рака легкого используются флюорография, рентгенография органов грудной клетки, рентгеновская компьютерная томография (КТ). Главным недостатком флюорографии легких при диагностике рака легкого является низкий уровень чувствительности и точности, а доля ложноположительных и ложноотрицательных заключений достигает 30% [19].
Согласно последним рекомендациям AJCC, рентгенография органов грудной клетки из-за низкой эффективности не рекомендована для скрининга рака легкого [20]. Для скринингового исследования в группах риска развития рака легкого рекомендуется проведение низкодозированной спиральной компьютерной томографии (СКТ) органов грудной клетки [21].
Однако центральные, поверхностно-распространяющиеся опухоли, рост которых происходит без сужения и деформации просвета, даже с помощью КТ, чаще всего выявляют уже в стадии специфической лимфаденопатии.
Цитологическое исследование мокроты
Классическим недорогим и неинвазивным методом скрининга центрального рака легкого является цитологическое исследование мокроты. Образец мокроты считается адекватным при наличии в ней макрофагов или бронхиальных альвеолярных клеток [23]. Однако большим недостатком этого метода является низкая чувствительность, которая в среднем не превышает 65% [24], из-за ошибки забора материала, технических трудностей подготовки материала, а также значительной вариабельности согласованности между специалистами. Вероятность обнаружения атипичных клеток в мокроте увеличивается при центральной локализации рака легкого, большом размере опухоли, более прогрессивных стадиях рака, плоскоклеточном раке (в отличие от аденокарциномы) [25].
Эндоскопические методы диагностики
Еще в 460—370 гг. до нашей эры Гиппократ пытался интубировать дыхательные пути пациентам, нуждающимся в экстренной нормализации дыхания. В 1895 г. отоларинголог Г. Киллиан впервые доложил об удалении инородного тела из правого главного бронха пациента с помощью ригидного бронхоскопа Я. Микулича [26].
Современное бронхологическое исследование является основным методом выявления и диагностики скрытых, ранних, рентгеннегативных форм центрального рака легкого [27, 28].
Последние десятилетия стремительно развиваются эндоскопические методики, такие как бронхоскопия с высоким разрешением изображения, аутофлюоресцентная (autofluorescence bronchoscopy (AFB)) и узкоспектральная эндоскопия (narrow band imaging (NBI)). Параллельно в разных странах идет разработка стандартов трактовки эндоскопического изображения, получаемого с помощью этих методик [29].
Бронхоскопия в белом свете
Бронхоскопия в белом свете (white light bronchoscopy (WLB)) является стандартной современной эндоскопической методикой исследования дыхательных путей, которая имеет наибольшую доказательную базу. Согласно последним (2013) клиническим рекомендациям [31] Американского Колледжа Торакальных Врачей (American College of Chest Physicians), WLB рекомендована для обследования:
— при подозрении на центральный рак легкого по результатам лучевых методов диагностики;
— при выявлении атипических клеток в цитологическом анализе мокроты;
— для динамического наблюдения при преинвазивной неоплазии бронхиального дерева;
— для обследования пациентов с инвазивным центральным раком легкого с целью уточнения границ опухоли и выявления мультифокальных дополнительных очагов рака легкого.
Несмотря на очевидные преимущества WLB в диагностике раннего центрального рака легкого по сравнению с КТ, бронхоскопия в белом свете лимитирована в идентификации интраэпителиальных очагов рака малого размера [30, 31]. Многочисленные исследования подтверждают, что сочетание WLB и новых эндоскопических технологий, таких как AFB и NBI улучшают диагностику предопухолевой патологии и ранних, малоинвазивных форм рака легкого [32—34].
Аутофлюоресцентная бронхоскопия
Спектроскопические диагностические методики исследования принято делить на фотодинамическую диагностику, при которой используются экзогенные и эндогенные фотосенсибилизаторы, и аутофлюоресцентную диагностику, основанную на регистрации флюоресцентной активности эндогенных флюорофоров и изменения оптических свойств очагов неоплазии слизистой оболочки бронхов за счет изменения концентрации в ткани аминокислот, коллагена, эластина и дыхательных ферментов (НАДН и др.) [35, 36]. Изменения аутофлюоресценции ткани связаны со многими факторами: с изменением концентрации и глубины распределения эндогенных флюорофоров; с нарушением тканевой микроархитектоники с увеличением толщины слизистой оболочки и нарушением структуры ее слоев; с изменением степени васкуляризации (концентрации гемоглобина); с изменением уровня обмена веществ в патологически измененной ткани [37, 38].
В современных эндоскопических системах в режиме аутофлюоресценции при освещении слизистой оболочки используется свет длиной волны 395—475 нм для индукции феномена аутофлюоресценции и узкий зеленый спектр света (G-спектр, 500 нм) для фиксирования отраженного изображения. Естественная собственная флюоресценция тканей и отраженный зеленый свет фиксируются специальной сверхчувствительной ПЗС-матрицей, которая располагается на дистальном конце эндоскопа. При этом электронная система искусственно окрашивает аутофлюоресцентное изображение нормальной ткани в зеленый цвет, очаги неоплазии и рака — в пурпурный цвет, синий цвет или в виде темного пятна. Полученные изображения суммируются и отображаются на экране [39].
Большинство авторов считают, что применение AFB повышает частоту выявления скрытых очагов интраэпителиальной неоплазии [40—46].
Основным недостатком AFB является ее низкая специфичность. Выявление значительного количества ложнопозитивных очагов приводит к большому количеству бесполезных гистологических исследований [47].
Узкоспектральная бронхоскопия
NBI — это сравнительно новая эндоскопическая диагностическая методика, которая представлена как альтернативная технология для оценки бронхиального эпителия и выявления раннего рака легкого [48].
Обычно при эндоскопическом исследовании используется весь видимый световой спектр от 400 до 800 нм. Для NBI-режима применяется освещение с использованием двух световых волн длиной 415 и 540 нм в диагностике сосудистых структур слизистой оболочки, так как эти световые волны хорошо поглощаются гемоглобином. Это позволяет получить детальное изображение сосудистого рисунка тканей, его изменений, характерных для патологических участков воспалительного генеза, а также для предраковых заболеваний и ранних форм рака [49].
Основоположник классификации сосудистого рисунка патологических новообразований бронхиального эпителия — K. Shibuya. В 2010 г. К. Shibuya и соавт. [49] опубликовали классификацию, в которой выделили 4 типа патологического сосудистого рисунка: извитые сосуды, точечные сосуды, спиралевидные и штопорообразные сосуды. При этом были измерены диаметры сосудов в патологическом очаге. Авторы показали, что сочетание вышеуказанных типов сосудистого рисунка соответствует неоплазии различной степени злокачественности (табл. 2).
Таблица 2. Распределение типов сосудистого рисунка при разных центральных новообразованиях легких [49]
Была доказана высокая чувствительность и специфичность NBI-режима в сочетании с бронхоскопией высокого разрешения в белом свете для выявления патологии сосудистого рисунка и подтверждена связь степени злокачественности образования с увеличением диаметра сосудов слизистой оболочки.
Другие авторы [50—52] провели исследования по изучению возможностей NBI для анализа изменений сосудистого рисунка (архитектоники) слизистой оболочки бронхиального дерева при проведении дифференциальной диагностики воспалительных и неопластических изменений.
Существует только одно проспективное исследование F. Herth и соавт. [53] по сравнению эффективности WLI, NBI и AFB. Авторы считают, что NBI может существенно увеличить специфичность в диагностике и идентификации эндобронхиальных очагов. В будущем методики NBI и AFI должны дополнять друг друга при комплексном обследовании пациентов с онкологической патологией легких.
Не решенной на данный момент задачей остается отсутствие единой валидизированной NBI-классификации сосудистых рисунков новообразований трахеобронхиального дерева.
Увеличительная бронхоскопия
Увеличительная бронхоскопия — это новейшая эндоскопическая методика, которая позволяет получить изображение поверхности слизистой оболочки бронхов с 100—110-кратным увеличением, благодаря чему возможна детальная оценка микрососудистой сети [49]. Она не является скрининговой и не имеет широкого распространения. Однако в крупных научных центрах уже ведутся работы по изучению и внедрению методики увеличительной бронхоскопии.
Таким образом, в настоящее время существует большой арсенал диагностических методик для выявления предопухолевой патологии и рака легкого на ранних стадиях. Ведущую роль в диагностике центрального рака легкого играет эндоскопический метод, который, благодаря современным методикам, позволяет быстро и эффективно выявлять изменения слизистой оболочки трахеобронхиального дерева на разных стадиях опухолевого процесса. Одним из перспективных направлений в совершенствовании современных эндоскопических методик является разработка автоматизированных систем поддержки принятия клинического решения, которые помогают врачу в интерпретации многофакторного эндоскопического исследования при использовании сложных эндоскопических оптических технологий.
Патологическая анатомия легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Предварительный анализ аутопсийных исследований
Полный текст
Аннотация
Обоснование. В настоящее время углубленно изучаются вопросы пато- и морфогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Актуально проведение сравнительного анализа морфологических изменений легких умерших пациентов в различные временные сроки после появления первых клинических симптомов заболевания. Клинико-морфологические сопоставления должны способствовать повышению квалифицированной медицинской помощи пациентам реанимационного профиля и снижению больничной летальности.
Цель исследования — сформировать рабочую гипотезу концептуальной схемы клинико-морфологических фаз развития COVID-19 интерстициальной пневмонии на основе проведенных аутопсийных исследований.
Методы. Проведен анализ 80 летально закончившихся случаев в COVID-центре ФГБУ ФНКЦ ФМБА России. Наряду с оценкой макро- и микроскопических изменений респираторного тракта применена дополнительная гистохимическая окраска по Ван Гизону и выполнены иммуногистохимические исследования, позволяющие оценить состояние легких при COVID-19.
Результаты. Обнаруженные особенности диффузного альвеолярного повреждения при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) позволили представить рабочую гипотезу патоморфогенеза COVID-19 интерстициальной пневмонии. Мы предлагаем три фазы — фульминантную, персистирующую и фибротическую, каждая из которых условно ограничена определенными временными параметрами и характеризуется определенными морфологическими признаками. Дисрегуляторная активация моноцитарных фагоцитов, развитие генерализованного тромбоза микроциркуляторного русла, патологическая репарация, прогрессирующий внутриальвеолярный и интерстициальный фиброз — основные звенья патоморфогенеза COVID-19-интерстициальной пневмонии. В ответ на внедрение вируса SARS-CoV-2 в экссудативной и пролиферативной стадиях преобладают реакции Т-клеточного иммунитета. В фибротической стадии общее количество Т-лимфоцитов резко снижено, клеток гуморального иммунитета не выявлено. Превалирование CD8+ Т-лимфоцитов-супрессоров над CD4+ Т-лимфоцитами-хелперами, возможно, связано с механизмами аутоиммунного поражения.
Заключение. Поражение легких с развитием COVID-19-интерстициальной пневмонии — основная причина тяжелого течения заболевания и летальных исходов. Выявленные особенности патоморфогенеза клинико-морфологических фаз COVID-19-интерстициальной пневмонии позволят улучшить качество диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19).
Ключевые слова
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — потенциально опасное острое респираторное заболевание, вызванное новым коронавирусом (SARS-CoV-2), преимущественно с аспирационным механизмом передачи. В соответствии с санитарным законодательством Российской Федерации, вирус SARS-CoV-2 отнесен ко II группе патогенности [1]. COVID-19 может протекать не только в виде легкой острой респираторной вирусной инфекции, но и в тяжелых формах, которые характеризуются развитием клинической картины острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности с высокой летальностью [2, 3].
На протяжении периода пандемии пополняются научные сведения об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и морфологических изменениях, клинических особенностях, лечении и профилактике новой коронавирусной инфекции [4–7].
Распространение COVID-19 представляет особую опасность в отношении декомпенсации хронических заболеваний. Наиболее часто тяжелые формы COVID-19 наблюдаются у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, ожирением, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хроническими заболеваниями почек, злокачественными новообразованиями [8–11].
Патогенез COVID-19 находится в процессе активного изучения. В отечественной и зарубежной литературе констатировано, что основным рецептором клеток, с которым связывается S-белок (Spike Protein) оболочки SARS-CoV-2, является ангиотензинпревращающий фермент 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2). Инфицирование происходит при участии трансмембранной сериновой протеазы 2 (transmembrane protease serine 2, TMPRSS2), необходимой для активации S-белка [12–15].
Рецептор ACE2 обнаружен на клетках различных органов (легкие, сердце, почки, тонкая кишка и др.), в том числе он присутствует на клетках иммунной системы, эндотелиальных клетках артериальных и венозных сосудов [16–19].
Основной мишенью вируса SARS-CoV-2 является респираторный тракт. Происходит поражение альвеолоцитов 1-го и 2-го типов, клеток эндотелия сосудов, что приводит к нарушению функционирования аэрогематического барьера и сурфактантного альвеолярного комплекса [15, 16].
Одной из наиболее актуальных патогенетических концепций COVID-19 является иммунная дисфункция (дисрегуляция), в основе которой лежит синдром активации макрофагов (macrophage activation syndrome, MAS) [16, 20, 21].
Дисрегуляторная активация моноцитарных фагоцитов, наблюдаемая у пациентов с тяжелыми формами COVID-19, возможно, ассоциируется с гипериммунным ответом, стимулирующим моноцитарно-макрофагальную систему легких с массивным выбросом цитокинов [16, 22, 23].
При генерализации инфекционного процесса наблюдается высокая продукция провоспалительных цитокинов и хемокинов с развитием «цитокинового шторма». Тяжелое течение COVID-19 сопровождается наиболее высоким уровнем в сыворотке крови интерлейкинов (interleukin, IL) 6, 8, 18, 1β и фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor-alpha, TNFα). Риск летального исхода ассоциирован с высоким уровнем IL6 в сыворотке крови [24, 25]. Гиперергическая иммунная реакция лежит в основе развития ОРДС и полиорганной недостаточности при COVID-19 [22].
Один из предполагаемых механизмов гибели клеток, инфицированных SARS-CoV-2, — пироптоз (вид программируемой некротической гибели клетки, при котором в результате активации каспазы 1 происходит нарушение целостности плазматической мембраны с формированием пор и быстрое высвобождение наружу содержимого клетки) [26, 27]. В очагах воспаления (внутриальвеолярно и в интерстиции) активированные макрофаги кроме выработки медиаторов воспаления секретируют ростовые факторы, запускающие процесс репарации и активирующие фибробласты.
В патогенезе ранних изменений важную роль играют активированные нейтрофилы, реагируя на любое нарушение гомеостаза в органах дыхания. Активация нейтрофилов способствует повреждению эндотелия, ухудшению реологических свойств крови, активации тромбоцитов и нарушению микроциркуляции. Объем и степень поражения микроциркуляторного русла напрямую коррелируют с течением и прогнозом заболевания [20]. Активированные нейтрофилы выделяют фактор активации тромбоцитов, обусловливая тем самым агрегацию и секвестрацию тромбоцитов, синтез фактора роста тромбоцитов, стимулирующего процессы фиброзирования.
Система мононуклеарных фагоцитов легких сопоставима с системой мононуклеарных фагоцитов печени, а диффузно развивающийся фиброз ткани легкого в исходе ОРДС при COVID-19 по своему течению целесообразно сравнить с отдельными формами вирусных поражений паренхимы печени (например, при вирусных гепатитах с исходом в цирроз печени). Не исключается возможность распространения (персистенции) коронавируса SARS-CoV-2 в организме за счет инфицирования клеток иммунной системы, более вероятно, макрофагов [28].
Морфологические признаки COVID-19 на современном этапе сводятся в основном к описанию изменений ранней (экссудативной) и поздней (пролиферативной) стадий ОРДС. Также верифицируется повреждение эндотелиоцитов микроциркуляторного русла с нарушениями в системе свертывания крови, развитием ДВС-синдрома с мультифокальным микротромбозом и последующей полиорганной дисфункцией с преобладанием острой почечной недостаточности [2, 3, 29].
Некоторые специалисты считают, что в отношении определения поражения легких при COVID-19 термин «пневмония» совершенно не отражает морфологию, клинико-рентгенологические признаки патологического процесса, наблюдаемого при поражении легких вирусом SARS-CoV-2. Предлагается к использованию термин «вирусное поражение легких» (вирусный пневмонит, вирусная интерстициопатия) [30]. Ряд авторов в качестве нового названия тяжелой COVID-19 предлагает термин «микрососудистый обструктивный тромбовоспалительный синдром легких» [31].
Звенья патогенеза и морфологические особенности новой коронавирусной инфекции требуют дальнейшего комплексного изучения с применением современных методов исследований. Остаются актуальными также вопросы правильного учета летально закончившихся случаев и эпидемиологической безопасности при проведении патологоанатомических вскрытий.
Цель исследования — изучить патоморфогенез COVID-19 на основе проведенных аутопсийных исследований с формированием рабочей гипотезы концептуальной схемы клинико-морфологических фаз развития заболевания.
МЕТОДЫ
Условия проведения
Проведено комплексное патологоанатомическое исследование секционного материала, полученного после аутопсий 80 умерших пациентов в ФГБУ ФНКЦ ФМБА России с основным заболеванием COVID-19 тяжелого клинического течения, подтвержденным выявлением методом полимеразной цепной реакции как при жизни, так и посмертно РНК SARS-CoV-2.
Характеристика (градация) исследуемых групп
Учитывая широкий спектр обнаруженных морфологических изменений в легких, в основе которых лежит диффузное альвеолярное повреждение, градация исследуемых групп проведена в соответствии с тремя стадиями ОРДС — экссудативной, пролиферативной и фибротической.
Первая исследуемая группа составила 12 случаев летальных исходов в течение 10 сут от начала клинических признаков COVID-19, вторая — 28 случаев, от 11 до 20 сут, третья — 40 случаев, от 21 до 45 сут.
Во всех случаях были выполнены патологоанатомические вскрытия с соблюдением временных методических рекомендаций по исследованию умерших с подозрением на новую коронавирусную инфекцию [29].
Методы исследования
Для исследования аутопсийного материала применялись гистологические, гистохимические и иммуногистохимические методы. Фрагменты трахеи, крупных бронхов, легких и внутренних органов фиксировали в формалине не менее 72 ч, далее проводили заливку в парафин. Серийные парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону. Из парафиновых блоков изготавливали срезы толщиной 3 мкм, которые окрашивали общепринятыми методиками.
В 13 случаях были выполнены иммуногистохимические исследования с антителами к СD3, CD4, CD8, CD20, CD31 (PECAM-1), CD34, СD57, CD68, CD138, Cytokeratin 5 & 6, гладкомышечному актину (actin, smooth muscle), сурфактантассоциированному белку А (surfactant A), коллагену IV типа (collagen type IV). Депарафинирование, регидратацию, демаскировку и окраску антигенов производили при помощи специализированной автоматизированной системы BenchMark® ULTRA (Ventana, США).
Статистический анализ
Результаты патологоанатомических исследований представлены в предварительном виде, так как набор и исследование материала продолжаются. Статистическая обработка будет выполнена позднее на большем объеме наблюдений.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Основные результаты исследования
При аутопсийном макроскопическом и последующем гистологическом исследовании трахеи и легких пациентов, погибших от новой коронавирусной инфекции, были обнаружены морфологические признаки, отличающие ее от других острых респираторных вирусных инфекций.
Особенность макроскопической картины трахеи — неравномерность геморрагических изменений слизистой оболочки, которые чаще отсутствовали или минимально проявлялись в проксимальной части и были умеренно/резко выражены в дистальной части и главных бронхах.
При гистологическом исследовании дистальных отделов трахеи и бронхов крупного и среднего калибров были выявлены процессы нарушения кровообращения в сосудах микроциркуляторного русла подслизистого слоя в виде микроангиопатии (эритроцитарные сладжы, стазы, формирующиеся тромбы, периваскулярный отек). Нарушения кровообращения синхронно развивались с процессами повреждения, десквамации, очаговой базальноклеточной гиперплазии респираторного эпителия (рис. 1) с формированием фокусов плоскоклеточной метаплазии. Активные метапластические процессы, возможно, индуцированные вирусом, усугубляют течение инфекционного процесса, благоприятствуя распространению возбудителя, и нарушают мукоцилиарный клиренс, приводя к снижению барьерной функции эпителия.
Рис. 1. Базальноклеточная гиперплазия эпителия трахеи. Окраска гематоксилином и эозином, ×100
В 12 случаях летального исхода в течение 10 сут от начала заболевания макроскопически легкие были увеличены, тяжелые, тестоватой или плотной консистенции, маловоздушные, на разрезе с обширными участками «лакированного» вида, темно-красного (вишневого) цвета (рис. 2, А, Б). Присутствовали участки неравномерной окраски с чередованием сероватых, светло-багровых очагов, резко выраженного отека. В 5 случаях (смерть от 7 до 10 сут от начала заболевания) также отмечались единичные очаги зернистого вида, серовато-желтого цвета, и четко определялись участки геморрагических инфарктов правильной треугольной формы (рис. 2, В, Г) с наличием обтурирующих тромбов в сегментарных и субсегментарных ветвях легочных артерий.
Рис. 2. Макроскопическая картина легких при фульминантной фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии, 9–10-й дни болезни
Примечание. A, Б — легкие «лакированного» вида на разрезе; В — участок геморрагического инфаркта легкого; Г — геморрагические инфаркты легкого на разрезе.
При гистологическом исследовании во всех случаях обнаружены основные морфологические признаки диффузного альвеолярного повреждения. Массивная гибель альвеолоцитов 1-го типа и синхронное поражение эндотелия капилляров приводят к экссудации жидкости и белковых молекул во внутриальвеолярное пространство, развитию отека легких, представленного серозным экссудатом, с присоединением преципитатов и нитей фибрина в просветах альвеол (рис. 3, схематическое изображение 1). По контурам альвеолярных ходов, альвеолярных мешочков, альвеол и части бронхиол формируются гиалиновые мембраны в виде полосовидных гомогенных эозинофильных масс (рис. 3, схематическое изображение 2). Погибшие альвеолоциты 1-го типа начинают компенсаторно замещаться пролиферирующими альвеолоцитами 2-го типа. Происходит денудация — «оголение» базальных мембран аэрогематического барьера (рис. 3, схематическое изображение 3–4) с разрушением его «рабочей зоны».
Рис. 3. Патоморфологические фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии, соответствующие экссудативной (1–5) и пролиферативной (6–9) стадиям острого респираторного дистресс-синдрома (обозначения 1–9 приведены в тексте) [иллюстрация Ф.Г. Забозлаева]
В альвеолах среди фрагментированных гиалиновых мембран наблюдаются диффузно расположенные клеточные инфильтраты из легочных макрофагов (в том числе с формированием полинуклеарных форм), полиморфно-ядерных лейкоцитов, немногочисленных лимфоцитов, которые располагаются по типу «опавших листьев». Полиморфно-ядерные лейкоциты локализуются преимущественно вдоль межальвеолярных перегородок, в которых выявляются признаки нарушения микроциркуляции в виде эритроцитарных сладжей, стазов, фокусов экстравазации и дилатации капилляров (рис. 4).
Рис. 4. Микроскопическая картина альвеол при фульминантной фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии. Окраска гематоксилином и эозином, ×100
Примечание. А — внутриальвеолярный отек с процессами его резорбции; стазы в мелких капиллярах межальвеолярных перегородок; Б — сформированные гиалиновые мембраны; интерстициальный отек межальвеолярных перегородок со слабовыраженной круглоклеточной инфильтрацией; В — пролиферация альвеолоцитов 2-го типа с их десквамацией и денудацией базальной мембраны; десквамированные альвеолоциты и легочные макрофаги в просвете альвеол; выраженный интерстициальный отек.
В просветах ветвей легочных артерий — фибриновые и эритроцитарно-фибриновые тромбы. Эндотелий в зонах прикрепления тромботических масс реактивно изменен: с признаками внутриклеточного отека, набухания, укрупненными ядрами. Также имеет место отек субэндотелиального слоя с гиперплазией мышечных клеток медиального слоя. Периваскулярная воспалительно-клеточная реакция во всех случаях выражена слабо, представлена скоплениями лимфоидных клеток и макрофагов. Вместе с тем определяются посткапиллярные венулиты с диффузной лимфолейкоцитарной инфильтрацией (рис. 5).
Рис. 5. Патоморфологические изменения в сосудах легких при фульминантной фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии. Окраска гематоксилином и эозином
Примечание. А — фибриново-эритроцитарный тромб в мелкой ветви легочной артерии, ×40; Б — отек субэндотелиального слоя с гиперплазией мышечных клеток медиального слоя; периваскулярная воспалительно-клеточная реакция, ×100; В — посткапиллярный венулит с диффузной лимфоидной инфильтрацией, ×200.
При развитии геморрагического инфаркта из бронхиальной артерии поступает кровь, которая разрывает капилляры и изливается в просвет альвеол (рис. 3, схематическое изображение 5).
Проведено иммуногистохимическое исследование секционного материала 3 пациентов, умерших в течение 10 сут от начала заболевания. Во всех случаях обнаружено преобладание CD3+ Т-лимфоцитов над CD20+ В-лимфоцитами, CD4+ Т-хелперы превалируют над CD8+ Т-супрессорами (рис. 6, А, Б). CD20+ В-лимфоциты, CD57+ NK-клетки, CD138+ плазматические клетки немногочисленны, располагаются преимущественно в виде редких периваскулярных и перибронхиальных скоплений. Позитивная экспрессия антигена CD68 подтверждала наличие большого количества легочных макрофагов, расположенных преимущественно в просветах альвеол (рис. 6, В). Также высокая экспрессия CD31 (PECAM-1) документировалась в эндотелии кровеносных и лимфатических сосудов, макрофагах, гранулоцитах, при этом в данной стадии пролиферации кровеносных и лимфатических сосудов не выявлено (рис. 6, Г).
Рис. 6. Иммуногистохимический анализ изменений легких при фульминантной фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии
Примечание. А — экспрессия CD4 Т-лимфоцитами-хелперами, ×100; Б — экспрессия CD8 Т-лимфоцитами-супрессорами, ×100; В — экспрессия CD68, ×100; Г — экспрессия CD31 (PECAM-1), ×200.
При оценке экспрессии сурфактантассоциированного белка А отмечены его гиперпродукция пролиферирующими альвеолоцитами 2-го типа и фагоцитоз легочными макрофагами, которые, заполняя просветы альвеол, входят в состав экссудата, состоящего из погибших альвеоцитов 1-го типа, лизированных эритроцитов, фибрина. Происходит дополнительный перфузионный блок к образованным гиалиновым мембранам, что препятствует газообмену в альвеолах.
Экспрессия коллагена IV типа обнаружена в участках деформированных «оголенных» базальных мембран аэрогематического барьера без накопления данного маркера в межальвеолярных перегородках.
При макроскопическом исследовании легкие 28 умерших пациентов второй группы (11–20-е сут) были увеличены, более плотной консистенции, мало- или безвоздушные. На разрезе отмечались участки «мозаичного» вида в виде резко выраженной гиперемии, распространенных сливных и очаговых кровоизлияний в сочетании с желтовато-розовыми и серовато-белесоватыми участками. В 19 случаях определялись геморрагические инфаркты (с диффузной локализацией в сегментах легких) при наличии в ветвях легочных артерий обтурирующих белесоватых и темно-красных тромбов. В целом морфологическая картина легких на разрезе напоминала порфировидный гранит, что позволило нам образно называть их «порфировые легкие» (рис. 7, А). Также имели место кровоизлияния в висцеральной и париетальной плевре. Наряду с вышеописанными макроскопическими признаками с большим постоянством встречались в отдельных сегментах персистирующие участки слабо-/умеренно выраженного отека, зоны «лакированного» вида. В 16 случаях наблюдались очаги зернистого вида вследствие присоединения вторичной бактериальной инфекции. В субплевральных отделах верифицировались различной протяженности и топографии белесоватые участки фиброза с формированием ретикулярного/сетчатого рисунка сероватого цвета.
Рис. 7. Макро- и микроскопическая картина легких при персистирующей фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии, 18-й день болезни. Окраска гематоксилином и эозином, ×100 (Б, В, Д, Е); окраска по Ван Гизону, ×100 (Г)
Примечание. А — «порфировое» легкое; Б — участки деформированной альвеолярной паренхимы с гиалиновыми мембранами, врастанием грануляционной ткани в респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолы; В — внутриальвеолярный отек, макрофаги и десквамированные альвеолоциты с формированием мультинуклеарных структур, моноциты; Г — слабо-/умеренно выраженный периваскулярный фиброз; Д, Е — гиперплазия альвеолярного и бронхиолярного эпителия с участками плоскоклеточной метаплазии и реактивной дисплазии.
При гистологическом исследовании во всех случаях имеет место персистирование морфологических признаков экссудативной стадии диффузного альвеолярного повреждения с наличием внутриальвеолярного и интерстициального отека и формированием вновь образованных гиалиновых мембран. Вместе с тем наблюдается врастание грануляционной ткани в респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолы (рис. 3, схематическое изображение 8–9; рис. 7, Б). Синхронно определяются участки структурной перестройки архитектоники паренхимы легкого — зоны ателектазов и дистелектазов с компенсаторным расширением прилежащих альвеол и терминальных бронхиол. Просветы большинства альвеол щелевидной формы. В просветах альвеол определяются макрофаги, часть из которых с пенистой цитоплазмой, кариомегалией и формированием мультинуклеарных структур, клетки десквамированного альвеолярного эпителия, сливающегося в поликарионы, лимфоидные клетки и полиморфно-ядерные лейкоциты.
В интерстиции многочисленные фокусы сосудистой пролиферации, участки грануляционной ткани. Во всех случаях межальвеолярные перегородки деформированы и утолщены за счет разрастания коллагеновых волокон и воспалительно-клеточной инфильтрации, представленной макрофагами, лимфоидными клетками, полиморфно-ядерными лейкоцитами. Выявлен слабо-/умеренно выраженный периваскулярный фиброз (рис. 7, В, Г).
Отмечается гиперплазия бронхиолярного эпителия с участками плоскоклеточной метаплазии и реактивной дисплазии (рис. 3, схематическое изображение 6–7; рис. 7, Д, Е). Также имеет место смещение границ бронхоальвеолярного перехода в сторону альвеолярных ходов с бронхиолизацией альвеолярного эпителия. На фоне пролиферативных изменений отмечается массивная десквамация альвеолярного и бронхиолярного эпителия.
В случаях присоединения вторичной бактериальной инфекции в легочной паренхиме наблюдаются очаги острого воспаления вокруг бронхов или бронхиол размерами от ацинуса до сегмента. Воспалительная инфильтрация стенок бронхиол с накоплением преимущественно гнойного и смешанного экссудата в просветах альвеол, бронхиол и бронхов.
Проведено иммуногистохимическое исследование секционного материала 5 пациентов, умерших в течение 11–20 сут от начала заболевания. Во всех случаях обнаружено преобладание CD3+ Т-лимфоцитов над CD20+ В-лимфоцитами, при этом в 2 случаях пролиферативной фазы — превалирование цитотоксических CD8+ Т-супрессоров над CD4+ Т-хелперами (рис. 8, А, Б), в 3 случаях соотношение двух типов Т-лимфоцитов равное. Резко уменьшено количество CD20+ В-лимфоцитов, CD57+ NK-клеток по сравнению с экссудативной фазой. Плазматических клеток не обнаружено (реакция к CD138 отрицательная). Экспрессия антигена CD68 выявлена во всех случаях в большом количестве функционально активных макрофагов, расположенных преимущественно в просветах альвеол, меньше — в интерстиции межальвеолярных перегородок (рис. 8, В). CD31 (PECAM-1) экспрессируется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, в том числе грануляционной ткани, малых лимфатических сосудов, также преимущественно в макрофагах (рис. 8, Г). При иммуногистохимическом исследовании с CD31 и CD34 выявлены признаки очагового повреждения эндотелия. Обнаружена положительная реакция к сурфактантассоциированному белку А, преимущественно в участках локализации альвеолярных макрофагов (рис. 8, Д).
Рис. 8. Иммуногистохимический анализ изменений легких при персистирующей фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии
Примечание. А — экспрессия CD4 Т-лимфоцитами-хелперами, ×200; Б — экспрессия CD8 Т-лимфоцитами-супрессорами, ×200; В — экспрессия CD68, ×100; Г — экспрессия CD31 (PECAM-1), ×200; Д — экспрессия сурфактантассоциированного белка А, ×100.
У 40 пациентов, умерших в срок 21–45 сут от начала заболевания, легкие увеличены, безвоздушные. На висцеральной плевре — множественные кровоизлияния, реже формирование спаечного процесса. На разрезе паренхима легкого пестрого вида, с четкой градацией стадий диффузного альвеолярного повреждения, в отдельных случаях — с «этажностью» изменений. Преимущественно в верхних отделах легких — чередование зон резкого полнокровия, фокальных или массивных кровоизлияний, геморрагических инфарктов, синхронно сочетающихся с обширными участками фиброза, начинающегося преимущественно в субплевральных отделах и занимающего несколько сегментов в средних и нижних отделах обоих легких. В 14 случаях имели место признаки присоединившейся вторичной бактериальной инфекции. Паренхима легких в участках фиброза плотная, «каучуковой» консистенции, при суперинфекции — мелко- и крупнодольчатого строения. Прилежащая к участкам фиброза висцеральная плевра легкого с мелкобугристой поверхностью визуально напоминала капсулу цирротически измененной печени (рис. 9, А).
Рис. 9. Макро- и микроскопическая картина, иммуногистохимический анализ изменений легких при фибротической фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии, 36-й день болезни. Окраска гематоксилином и эозином, ×100 (Б, Г–Е); окраска по Ван Гизону, ×100 (В)
Примечание. А — макропрепарат легких: прилежащая к участкам фиброза висцеральная плевра легкого с мелкобугристой поверхностью, визуально напоминает капсулу цирротически измененной печени; Б — пролиферативные, гиперпластические и метапластические изменения бронхиального и альвеолярного эпителия с формированием аденоматозных структур, очагов плоскоклеточной метаплазии с фокусами ороговения и реактивной дисплазии; В — диффузный фиброз легочной паренхимы при фибротической фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии; Г — экспрессия гладкомышечного актина (actin, smooth muscle) пролиферирующих миофибробластов; Д — экспрессия Cytokeratin 5 & 6 в очагах плоскоклеточной метаплазии; Е — экспрессия коллагена IV типа.
При гистологическом исследовании — структурная дезорганизация паренхимы легкого с изменением нормальной гистоархитектоники за счет быстропрогрессирующего фиброза. Альвеолы преимущественно коллабированы (ателектазы и дистелектазы) с единичными щелевидными просветами (рис. 10, схематическое изображение 1–3). Межальвеолярные перегородки резко утолщены за счет отложения коллагеновых волокон с фокусами пролиферации фибробластов и миофибробластов, редукцией капиллярного русла, диффузной инфильтрацией макрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами и немногочисленными лимфоцитами. Эпителиальная выстилка деформированных межальвеолярных перегородок представлена пролиферирующими альвеолоцитами 2-го типа, с признаками резко выраженных реактивных и дисрегенераторных изменений.
Рис. 10. Патоморфология фибротической фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии
Примечание. ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром [иллюстрация Ф.Г. Забозлаева]
Наблюдаются пролиферативные, гиперпластические и метапластические изменения бронхиального эпителия с формированием аденоматозных структур, очагов плоскоклеточной метаплазии с фокусами ороговения и реактивной дисплазии. В зонах аденоматозной гиперплазии — наползание метаплазированного бронхиолярного эпителия в просветы альвеолярных ходов (рис. 9, Б). Окрашивание по Ван Гизону выявляло на этой стадии диффузный фиброз легких (рис. 9, В).
Проведено иммуногистохимическое исследование секционного материала 5 пациентов, умерших в течение 21–45 сут от начала заболевания. Во всех случаях фибротической фазы обнаружено преобладание CD8+ Т-супрессоров над CD4+ Т-хелперами, при этом общее количество Т-лимфоцитов резко снижено. CD20+ В-лимфоциты, CD57+ NK- клетки не выявлены.
Положительная реакция к гладкомышечному актину (actin, smooth muscle) пролиферирующих миофибробластов и миофибробластических фокусов (рис. 9, Г). В участках плоскоклеточной метаплазии — положительная реакция к cytokeratin 5 & 6 (рис. 9, Д).
Резко выраженная экспрессия коллагена IV типа определяется по ходу утолщенных базальных мембран, в том числе сосудистого русла, бронхиального дерева, в интерстиции утолщенных и резко деформированных межальвеолярных перегородок (рис. 9, Е). На отдельных участках обнаружена более интенсивная реакция вокруг фокусов плоскоклеточной метаплазии.
ОБСУЖДЕНИЕ
Наш предварительный опыт патологоанатомических исследований умерших пациентов с тяжелыми формами полисегментарных, субтотальных и тотальных пневмоний, вызванных новым коронавирусом (SARS-CoV-2), в сочетании с обширной междисциплинарной информацией позволяет представить рабочую гипотезу патоморфогенеза COVID-19-интерстициальной пневмонии.
Острый респираторный дистресс-синдром при СOVID-19-интерстициальной пневмонии отличается от классической схемы развития диффузного альвеолярного повреждения, модифицированной в 2016 г. [32]. Согласно данной схеме, диффузное альвеолярное повреждение включает 2 стадии общей продолжительностью около 14 дней (рис. 11).
Рис. 11. Стадии острого респираторного дистресс-синдрома по Аnna-Luise A. Katzenstein, 2016 [32]
По нашему мнению, ОРДС при СOVID-19 имеет 3 стадии, которые сопровождают развитие соответствующих клинико-морфологических фаз COVID-19-интерстициальной пневмонии:
1) экссудативная стадия с развитием фульминантной фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии;
2) пролиферативная стадия с развитием персистирующей фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии;
3) фибротическая стадия с развитием фибротической фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии.
Каждая стадия соответствует определенному времени развития заболевания и представлена характерными макро- и микроскопическими признаками (рис. 12).
Рис. 12. Стадии острого респираторного дистресс-синдрома, соответствующие фазам развития COVID-19-интерстициальной пневмонии
Экссудативная стадия соответствует острой фазе диффузного альвеолярного повреждения с развитием распространенного отека легких и формированием в последующем гиалиновых мембран (см. рис. 3), по протяженности занимает до 10 сут от начала клинических симптомов заболевания. Отличительная особенность экссудативной стадии — дисрегуляторная активация моноцитарных фагоцитов, вероятно, ассоциированная с гипериммунным ответом, стимулирующим моноцитарно-макрофагальную систему легких с последующим развитием микротромбоза в сосудах легких, при тяжелых формах — с генерализованным микротромбозом с поражением сосудов сердца, почек, головного мозга, верхних и нижних конечностей. При летальных исходах в течение экссудативной стадии мы посчитали необходимым указать на молниеносное течение соответствующей фульминантной фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии.
Особенность пролиферативной стадии, которая составляет до 20 сут от начала клинических симптомов заболевания, — широкий спектр морфологических проявлений, постоянное сочетание персистирующих признаков экссудативной стадии в виде вновь появляющихся фокусов внутриальвеолярного отека и гиалиновых мембран с гиперпластическими, реактивными и дисрегенераторными изменениями, начальными признаками развития фиброза. Эти морфологические изменения позволяют говорить об атипическом течении ОРДС при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). При этом непосредственные причины смерти наиболее часто связаны с тромбоэмболическими осложнениями и присоединением вторичной (бактериальной) инфекции.
При патологоанатомическом исследовании легких в фибротическую стадию (смерть от 21 до 45 сут и более от начала болезни) отмечалось субтотальное, но чаще тотальное поражение паренхимы с развитием диффузного интраальвеолярного и интерстициального фиброза при практически полном отсутствии функционально жизнеспособной легочной ткани. Примечательно, что интерстициальный фиброз, который в течение длительного времени развивается и сопровождает течение обычной интерстициальной пневмонии, а также фиброзный вариант неспецифической интерстициальной пневмонии, при фибротической фазе прогрессирующего тяжелого течения COVID-19-интерстициальной пневмонии формируется всего за 1,5–2 мес. Ранее данный признак мы также наблюдали при острой интерстициальной пневмонии (синдром Хаммена–Рича).
В случаях выживания пациентов с фибротической фазой COVID-19-интерстициальной пневмонии требуется квалифицированное катамнестическое наблюдение, поскольку можно прогнозировать их тяжелую инвалидизацию, требующую постоянной респираторной поддержки и рассмотрения вопроса о трансплантации легких вследствие высокой вероятности развития пневмоцирроза и опухолевой трансформации.
Проведенные в небольшом объеме иммуногистохимические исследования предварительно свидетельствуют, что в ответ на внедрение вируса SARS-CoV-2 преобладают реакции Т-клеточного иммунитета, который более выражен в экссудативной стадии с дальнейшим снижением. Превалирование CD8+ Т-лимфоцитов-супрессоров над CD4+ Т-лимфоцитами-хелперами при персистирующей и фибротической фазах коронавирусной (COVID-19) интерстициальной пневмонии может рассматриваться как признак вероятного аутоиммунного поражения.
Слабая выраженность реакций гуморального иммунитета при фульминантной фазе коронавирусной (COVID-19) интерстициальной пневмонии, отсутствие CD20+ В-лимфоцитов и плазматических клеток в фибротической стадии требуют дальнейшего изучения и клинико-морфологических сопоставлений.
Поражение легких с развитием COVID-19-интерстициальной пневмонии — основная причина тяжелого течения заболевания и летальных исходов. Выраженная воспалительная инфильтрация легочной ткани провоспалительными макрофагами, генерализованное поражение микроциркуляторного русла и более крупных сосудов с развитием тромбоэмболических осложнений, прогрессирующий фиброз паренхимы легких, присоединение вторичной бактериальной инфекции — предикторы неблагоприятного прогноза.
ВЫВОДЫ
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Работа выполнена при финансовой поддержке ФМБА России.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
УЧАСТИЕ АВТОРОВ
Ф.Г. Забозлаев — написание статьи, методологическое обеспечение, общее руководство; Э.В. Кравченко — корректура статьи, подготовка иллюстративного материала, обработка дополнительных методов исследования; А.Р. Галлямова — анализ литературы, обработка морфологического материала; Н.Н. Летуновский — обработка иммуногистохимических исследований. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.