Метформин для здорового человека чем опасен

Метформин — 50 лет в клинической практике

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии со

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?

История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней

Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью. Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis, богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г. в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей [1]. Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина. Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг. XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г. [1] как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.

Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек. Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой. Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.

Механизмы действия и клиническая эффективность метформина

Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии [1, 2]. Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина [3], снижении глюконеогенеза [4] и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза [3, 5]. В ряде исследований, проводимых in vivo [6] и in vitro [7] выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран [1], которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.

Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. [1]. Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. [8], выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность. В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых [9] при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA₁C на 1,4% (р

А. Л. Терехова
А. В. Зилов, кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова, Москва

Источник

Метформин: при диабете и не только

Поделиться:

Препарат со сложной судьбой, он ждал всемирного признания несколько десятилетий. Ждал, чтобы сегодня, в XXI веке, стать средством первой линии для лечения сахарного диабета, опередив более «молодые» и «инновационные» сахароснижающие средства. Да чем же он так хорош?

Долгий путь к терапии диабета

Впервые о нем заговорили еще в далеком 1922 году. Именно тогда был описан синтез метформина, правда, первооткрыватели понятия не имели, чтó именно они получили.

Через несколько лет в экспериментах на кроликах у препарата выявили мощный сахароснижающий эффект. Тем не менее этот результат был полностью забыт. И только в 1950 году, когда филиппинский врач Эусебио Гарсиа (Eusebio Y. Garcia), назначив метформин для лечения гриппа, заметил, что уровень сахара в крови у больного понизился до минимального физиологического предела, о препарате заговорили вновь.

Уже в конце 1950-х препарат поступил в продажу в Великобритании. Правда, в основном ему все еще приписывали противовирусное, жаропонижающее и обезболивающее действие. Вплоть до начала 1990-х он не использовался в сахароснижающей терапии. Только в 1995 году на рынок вышел оригинальный препарат метформина, предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа. Сегодня он стал самым назначаемым таблетированным средством для снижения уровня сахара.

Сахар, вниз устремляющийся

Читайте также:
Предиабет

Метформин был изучен во множестве масштабных клинических исследований, и все они дружно продемонстрировали его мощное сахароснижающее действие и благоприятную переносимость. И монументальная доказательная база, и опыт применения препарата вывели его на вершину сахароснижающей терапии.

Сегодня, согласно рекомендациям ведущих международных ассоциаций, занимающихся изучением диабета, метформин признан средством первой линии в терапии сахарного диабета 2-го типа. Именно этот препарат должен появиться в жизни больного как можно раньше и оставаться в схеме лечения как можно дольше. Тем более что помимо способности снижать уровень сахара метформин обладает массой других весомых достоинств.

От сердца и не только

Кардиопротективное действие препарата связано с его способностью нормализовать липидный профиль крови: доказано, что он снижает уровень триглицеридов, «плохого» холестерина и повышает уровень холестерина «хорошего».

Применение метформина при диабете 2-го типа позволяет уменьшить риск [1] :

Резонанс среди потребителей и, конечно, врачей вызывает и еще один эффект метформина — анорексигенный. Он обусловлен тем, что препарат напрямую контактирует со слизистой оболочкой пищеварительного тракта, способствуя снижению аппетита. Больной меньше ест, и, следовательно, в крови его появляется меньше глюкозы. Пациенты, которые принимают метформин, действительно незначительно теряют в весе.

Это, бесспорно, благоприятный эффект, в том числе и по сравнению с многими другими сахароснижающими препаратами, которые, напротив, способствуют повышению массы тела. Не следует забывать, что большинство больных диабетом либо имеют повышенный вес, либо и вовсе страдают ожирением, поэтому метформин для них становится средством, «убивающим двух зайцев».

Способность препарата благотворно влиять на массу тела и наряду с этим хорошая переносимость стали причиной его популярности среди желающих похудеть, не имеющих проблем с сахаром. Однако метформин не был одобрен в качестве средства для снижения веса у здоровых людей.

Вереница полезных эффектов

Кроме того, метформин применяют для лечения синдрома поликистозных яичников, гормональных форм женского бесплодия, связанных с ановуляцией. Есть данные, подтверждающие положительное действие препарата при заболеваниях почек, печени, а также при высоком риске остеопороза. Благоприятные эффекты метформина настолько «разношерстны», что, вполне вероятно, их перечень в ближайшее время пополнится новыми, не менее неожиданными.

Но уже сегодня с уверенностью можно констатировать, что метформин являет собой редкий пример препарата, который, как хорошее вино, с годами проявляет себя всё лучше, демонстрируя исследователям, врачам и, конечно же, пациентам всё новые плюсы. Впрочем, это не значит, что его можно применять самовольно, без основного показания. Некоторым пациентам метформин противопоказан из-за риска повреждения почек, поэтому без консультации с врачом здесь не обойтись.

<sub>Литература:
1. Бондарь И. А., Климонтов В. В. Метформин в лечении сахарного диабета 2 типа: новые данные об известном препарате // Эффективная фармакотерапия. 2010. № 33. С. 14–19.
2. Берштейн Л. М. Метформин и онкологическая заболеваемость // Сахарный диабет. 2010. № 3.</sub>

Товары по теме: [product strict=»метформин, Глюкофаж, Сиофор, Глиформин, Метфогамма, Янумет, комбоглиз, Форметин, Редуксин, Випдомет, Галвус, Метглиб, Глюкованс, Глибомет, Глюконорм «](метформин)

Источник

Метформин в терапии сахарного диабета второго типа: бестселлер, не прочитанный до конца

Метформин — один из «старейших» препара­тов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), впервые синтезированный в 1922 г. и начавший применяться в клинической прак­тике с конца 50-х гг. прошлого века. Метформин на сегод­няшний день — единственны

Метформин — один из «старейших» препара­тов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), впервые синтезированный в 1922 г. и начавший применяться в клинической прак­тике с конца 50-х гг. прошлого века. Метформин на сегод­няшний день — единственный представитель группы бигу-анидов, используемый для терапии СД 2-го типа.

Механизм действия

Каким образом метформин активирует АМФК, до конца не ясно. Одним из возможных механизмом может быть повреждающее действие метформина на I-комплекс мито­хондрий (НАДН-убихинон-оксидоредуктаза — начальный компонент дыхательной цепи), что ведет к повышению уровня АМФ в цитозоле и тем самым запускает естествен­ный путь активации АМФК. АМФК-зависимый механизм действия метформина как антидиабетического препарата реализуется в подавлении экспрессии генов, отвечающих за глюконеогенез и липогенез, соответственно, снижает­ся продукция глюкозы в печени, повышается окисление жирных кислот, возрастает чувствительность к инсулину и периферический захват глюкозы, снижается абсорбция глюкозы в кишечнике [1]. С активацией АМФК связаны и плейотропные эффекты препарата, определяющие его преимущества среди антидиабетических препаратов.

Плейотропные эффекты

Метформин — инсулиновый сенситайзер, имеет выра­женное антидиабетическое действие (снижение НЪА_1с на 1,0—2,0%), не сопровождающееся значимым повышением риска гипогликемий (гипогликемии возможны при интен­сивной физической нагрузке, низкокалорийной диете, ком­бинации с другими противодиабетическими средствами); по крайней мере, не способствует прибавке массы тела или умеренно ее снижает; умеренно снижает уровень триглице-ридов и липопротеидов низкой плотности, экономичен [2, 3] и, кроме того, имеет дополнительные преимущества, неко­торые из которых широко обсуждаются в последнее время.

Особенности назначения

На основании результатов многочисленных исследований и многолетнего всемирного клинического опыта приме­нения метформин стал очевидной доминантой в терапии СД 2-го типа. Недавно опубликованное исследование впер­вые доказало целесообразность как можно более раннего старта терапии метформином при СД 2-го типа [13]. В груп­пе 1799 пациентов с СД 2-го типа были проанализированы клинические успехи при различном сроке старта терапии от момента установления диагноза заболевания: 40% паци­ентов, у которых препаратом первой линии был метформин, начали его принимать в ближайшие 3 месяца; 25% — через 3 месяца и более; 27% начали принимать метформин при HbA_1c 7,5% или необходимость назна­чения других антидиабетических средств в виде добавления к метформину или его замены. В целом за время наблю­дения зарегистрировано 42% вторичных неудач (17%/год). При этом наиболее низкий уровень неудач терапии был отмечен среди пациентов, начавших лечение метформи­ном в срок до 3 месяцев после диагностики СД (12,2%/год), и пациентов, начавших медикаментозную терапию при уровне HbA_1c 25 кг/м 2 ) и паци­ентами с индексом массы тела (ИМТ) 2 (в том числе с ИМТ 2 ); большая эффективность в срав­нении с акарбозой (метформин 500—750 мг/сут vs акарбоза 150—300 мг/сут); эквивалентная эффективность при сравне­нии с репаглинидом [16—22].

Особого внимания заслуживает недавнее ретроспек­тивное исследование длительных (3-летнее наблюдение) эффектов метформина в группе пациентов с ИМТ 2 (n = 108) и ИМТ > 25 кг/м 2 (n = 105) [23]. В течение исследо­вания темпы снижения HbA_1c замедлялись в обеих группах, отражая закономерное снижение функции бета-клеток, повышалась суточная доза метформина, необходимая для эффективного контроля уровня глюкозы крови, однако в группе пациентов без избыточной массы тела потребность в метформине к концу периода наблюдения была достоверно меньше (дозы метформина 677 ± 184 мг/сут и 724 ± 117 мг/сут соответственно), но оказалась выше при пересчете на массу тела пациентов. Объяснение этому факту дают сами иссле­дователи: группа пациентов без избыточной массы тела имела большую длительность диабета, большую часто­ту использования других антидиабетических препаратов, меньший процент висцерального жира, что косвенно ука­зывает на более выраженный дефект секреции инсулина и, соответственно, меньший вклад резистентности к инсулину в развитии СД 2-го типа. Следует обратить внимание, что значение ИМТ значимо не менялось в течение наблюдения в обеих группах. Таким образом, в группе с ИМТ 2 на фоне достоверно более низких абсолютных доз метфор-мина не было отмечено нежелательной в этом случае потери массы тела.

Данное наблюдение, безусловно, не лишено недостат­ков всех ретроспективных наблюдений, тем не менее, оно еще раз продемонстрировало, что применение метфор-мина у пациентов без избыточной массы тела оправдано своей эффективностью и хорошей переносимостью при долгосрочном наблюдении [24]. Теоретически в группе пациентов без избыточной массы тела/ожирения мет-формин должен также сохранять и свои плейотропные, не связанные с антидиабетическим действием эффекты. Имеющиеся на сегодня исследования не могут ответить на этот вопрос, необходимо дальнейшее изучение данного аспекта действия препарата.

Пациенты с СД 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени

Неалкогольная жировая болезнь (НАЖБП) печени вклю­чает неалкогольный стеатоз и неалкогольный стеатогепа-тит с фиброзом или без него, цирроз печени [24]. НАЖБП поражает 10—39% общей популяции, 50% пациентов с СД, 57—74% пациентов с ожирением, до 90% пациентов с мор-бидным ожирением [25].

Выраженная инсулинорезистентность, сопровождающая абсолютное большинство пациентов с СД 2-го типа, — устра­нимый фактор, предрасполагающий к развитию поражения печени [26—28]. В связи с этим применение метформина как препарата, повышающего чувствительность к инсу­лину, вполне оправдано патогенетически. Более того, печень — первейший орган-мишень для действия метфор-мина, АМФК — ключевой медиатор влияния метформина на глюконеогенез и липогенез в печени. АМФК-зависимая супрессия липогенных энзимов (прежде всего, ацетил-КоА карбоксилазы), снижение плазменного уровня триглицери-дов и уменьшение внутриклеточного содержания липидов в гепатоцитах способно предотвращать статогепатоз, что продемонстрировано в экспериментальных работах [29, 30].

Отдельные, как правило, немногочисленные клиниче­ские исследования демонстрируют положительные эффек­ты метформина в группах пациентов с НАЖБП [31—35]. Вместе с тем, по данным метаанализа Rakoski M. O. et al. (2010), метформин не показал достоверного гистоло­гического и биохимического успеха в группе пациентов с неалкогольным стеатогепатитом при СД 2-го типа и без СД 2-го типа, в отличие от глитазонов [36]. Тем не менее, на сегодняшний день окончательная точка в противостоя­нии этих двух классов препаратов, влияющих на инсули-норезистентность и имеющих потенциальные точки при­ложения при НАЖБП, не поставлена, во многом в связи с недостатком правильно спланированных рандомизиро­ванных исследований достаточного объема и длительно­сти с адекватно выбранными конечными точками (прежде всего, гистологическими) [37].

Следует помнить, что при признаках активности заболе­вания печени любой этиологии (АЛТ превышает верхнюю границу нормы в > 2,5 раза, > 7 баллов по шкале Чайлда-Пью) препарат не должен применяться [14].

Пациенты с СД 2-го типа и сердечной недостаточностью

Сахарный диабет — независимый фактор риска развития сердечной недостаточности (СН): риск в 2 раза выше у муж­чин и в 5 раз выше у женщин с СД в сравнении с общей популяцией [38, 39]. Риск развития СН возрастает на 8—12% при повышении HbA1c на каждый 1% [40, 41]. С другой сто­роны, пациенты с хронической СН имеют повышенный риск развития СД [42]. В итоге СН присутствует у 20—25% взрослых пациентов с СД, при этом пациенты с СД имеют в 2 раза более высокий риск госпитализации и смерти в связи с СН [40]. Настоящая клиническая практика такова, что по некоторым данным до 24,5% пациентов с СД 2-го типа получают метформин, имея те или иные противопоказания к нему [43]. Частота реального применения метформина при СН неизвестна, по данным анализа опубликованных иссле­дований (Eurich D. T. et al., 2007) от 10% до 25% пациентов, получающих метформин для терапии СД 2-го типа, имеют СН [44].

Обращаясь к существующим сегодня противопоказа­ниям к применению метформина, следует обратить вни­мание, что СН, требующая фармакологической терапии в числе других причин гипоксии, определена как фактор риска развития лактат-ацидоза на фоне приема препарата. Лактат-ацидоз регистрируется на фоне терапии метформи-ном в 6,3 случаях на 100 000 пациентов/год [45]. По резуль­татам анализа, проведенного представителем Food and Drug Administration (США) Misbin R. I. и опубликованного в 2004 г., можно выделить следующее: повышение риска лактат-ацидоза при применении метформина в отсутствие противопоказания приближается к нулю; метформин свя­зан с лактат-ацидозом у пациентов, имеющих причины для его развития (СН, гипоксия, сепсис и др.); метформин может быть самостоятельной причиной лактат-ацидоза в случае передозировки; можно опасаться развития лактат-ацидоза при накоплении препарата в случае почечной недостаточ­ности [46]. Именно «призрак» лактат-ацидоза, витающий со времен применения фенформина, и недостаток крупных целенаправленно спланированных исследований до недав­него времени значительно ограничивали перспективы при­менения метформина у пациентов с СН, т. е. у каждого четвертого пациента с СД.

В рассматриваемой группе пациентов интуитивно понят­на разница между гипоксией на фоне СН II и IV классов, как и различие в функциональном состоянии почек в этих случаях, что подразумевает и различные степени риска лактат-ацидоза, ассоциированного с гипоксией. Однако пока ни одно проспективное исследование не позволило стратифицировать СН у пациентов с СД 2-го типа по сте­пени риска развития лактат-ацидоза на фоне применения метформина. Безусловно, одна из основных причин этого — редкость изучаемого состояния при применении препара­та.

Ретроспективные когортные исследования свидетель­ствуют, что случаи лактат-ацидоза являются редкими событиями даже в подгруппах пациентов, имеющих противопоказания к применению препарата [43, 46]. Тем не менее, возраст, острая почечная недостаточность, острая кардиореспираторная патология, сепсис на фоне СД, пере­дозировка препарата сохраняют свою значимость как фак­торы риска лактат-ацидоза [47—50]. Вместе с тем метфор-мин даже может играть протективную роль в случаях раз­вития тяжелого лактат-ацидоза, не связанного с приемом лекарств [51].

Накапливаются данные о безопасности и, возможно, дополнительной пользе применения метформина у паци­ентов со стабильной хронической СН, исходя из теории взаимосвязи «СН ⇔ инсулинорезистентность сердца» [52, 53]. Так, по данным систематического обзора и метаанали-за Eurich D. T. et al. (2007) терапия метформином пациен­тов с СД и СН ассоциирована со снижением всех случаев госпитализации в сравнении с другими антидиабетиче­скими препаратами (OR 0,85, 0,76—0,95; I 2 = 21%; p = 0,004), с достоверным снижением смертности от всех причин [44]. В проспективном исследовании случай-контроль (когорта U. K. General Practice Research Database, пациенты с СД и СН, n = 8 404), результаты которого были опубликованы в 2010 г., применение метформина в виде монотерапии в отличие от других антидиабетических препаратов при сравнении с отсутствием любой антидиабетической тера­пии было ассоциировано с более низким уровнем смерт­ности (OR 0,65, 0,48—0,87 в группе метформина и OR 0,72, 0,59—0,90 в группе без антидиабетической терапии) [53]. В когортном проспективном 2-летнем исследовании более 6 тысяч пациентов с СД и CH Aguilar D. et al. (2011) также было показано, что метформин ассоциирован с более низ­ким уровнем смертности у пациентов с СД и СН (15,8% vs 25,5%, р 1,4 мг/дл для женщин и > 1,5 мг/дл для мужчин), которые могут быть результатом таких состо­яний, как сердечно-соcудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис;
2) при известной гиперчувствительности к препарату;
3) при остром или хроническом метаболическом ацидозе, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без комы) [50].

Кроме того, следует помнить о ситуациях, требующих временного прекращения приема препарата как у пациен­тов с СН, так и без нее:

Метформин — сосудистый препарат с антидиабетическим эффектом?

Экспериментальные и клинические работы последних лет демонстрируют, что протективные плейотропные эффек­ты метформина обнаруживаются не только при СН [58, 59]. Предположительно, в основе протективной активности препарата может лежать широкий спектр эффектов, откры­вающий заманчивые клинические перспективы (табл. 2).

В отношении кардиопротективного эффекта метформи-на при острой ишемии миокарда шаг от эксперименталь­ных работ с позитивными результатами [60] до клини­ческой практики огромен. В ситуации развития острого коронарного синдрома (ОКС) у реального пациента с СД 2-го типа польза применения метформина в предполо­жительном уменьшении зоны ишемического поврежде­ния и ограничении размеров некроза миокарда долж­на перевесить известный сопутствующий риск развития лактат-ацидоза на фоне гипоксии и почечной дисфунк­ции. Безусловно, учитывая, каким образом развивается клиническая «судьба» метформина, возможно, чаша весов «польза/вред» применения препарата в данной клиниче­ской ситуации и перевесит в сторону пользы, но однознач­но одно — только крупные рандомизированные клиниче­ские исследования смогут ответить на этот вопрос. При отсутствии должной доказательной базы безопасности в ситуации развития ОКС, как и острой СН, метфор-мин применяться не должен: «виновен, пока не доказано обратное».

В противоположность ишемии миокарда появилась воз­можность обсуждать недавно опубликованные результа­ты крупного клинического исследования безопасности и эффективности применения метформина у пациентов с ишемическим поражением нижних конечностей и СД 2-го типа [61]. В когорте пациентов с атеротромбозом (группа пациентов, получавших метформин, n = 7 457 vs группа пациентов, не получавших метформин, n = 12 234) проде­монстрировано, что в течение 2-летнего наблюдения мет-формин достоверно снижает риск смертности от всех при­чин на 24% (p Купить номер с этой статьей в pdf

Источник