Метотрексат для чего применяется
Метотрексат
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Состав
Одна таблетка содержит
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Описание
Таблетки светло-желтого цвета, с плоской поверхностью. На поверхности допускаются вкрапления от желтого до красного цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание метотрексата при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (полагают, вследствие насыщения).
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.
Время достижения максимальной концентрации (Сmax) – 1-2 ч при пероральном введении. Пища замедляет всасывание и снижает Сmax.. Связь с белками плазмы — около 50%.
При приеме в терапевтических дозах, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Преодолевает плацентарный барьер и проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) — 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч — при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится 5%- 20% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.
Фармакодинамика
тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.
Показания к применению
— ревматоидный артрит у взрослых пациентов при необходимости проведения лечения базисными препаратами, полиартритные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита при отсутствии адекватного ответа на нестероидные противовоспалительные препараты
— тяжелые и генерализованные формы вульгарного псориаза, особенно бляшечного типа, у взрослых в случае неэффективности лечения обычными методами терапии (светолечение, PUVА и ретиноиды)
— поддерживающее лечение при остром лимфобластном лейкозе
Способ применения и дозы
Таблетки Метотрексата «Эбеве» принимают внутрь не разжевывая за один час или через 1,5- 2 часа после приема пищи.
Применяют следующие режимы дозирования:
Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю. Терапевтический эффект обычно достигается в течение 6 недель, улучшение состояния пациента наблюдается в течение последующих 12 недель или более. Если эффект не проявляется в течение 6-8 недель и нет токсических симптомов, доза может быть постепенно увеличена еще на 2,5 мг в неделю.
Обычно оптимальная доза между 7,5-15 мг, и не должна превышать 20 мг в неделю. Если нет реакции на лечение после 8 недель максимальной дозы, прием метотрексата следует прекратить. Если реакция на лечение проявляется, поддерживающая доза должна быть сокращена до минимально возможной. Оптимальное время лечения на данный момент неизвестно, но предварительные данные свидетельствуют о том, что полученный изначально эффект при условии приема поддерживающей дозы сохраняется как минимум 2 года. При прекращении лечения симптомы могут возобновиться по прошествии 3-6 недель.
Полиартритные формы ювенильного идиопатического артрита: рекомендуемая дозировка для детей с 3-х лет и подростков 10- 15 мг/м2 поверхности тела в неделю. В случаях, не поддающихся лечению, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела в неделю. Однако при повышении дозы необходимо вести тщательный контроль за состоянием больного.
Псориаз: рекомендуемая начальная доза – 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом 12 часов или 7,5 мг один раз в неделю.
Поддерживающее лечение при острых лейкозах: пероральный прием метотрексата возможен в дозе до 30мг/м2, более высокие дозы должны применяться парентерально.
Рекомендуемая дозировка для пациентов с почечной недостаточностью:
Пациентам с ослабленной почечной функцией следует принимать метотрексат с осторожностью, используя следующую схему:
Метотрексат: для чего, как применять и где купить
Медикаментозное средство, угнетающее процессы метаболизма, необходимо в терапии злокачественных новообразований и тяжелых форм псориаза. Метотрексат применяется под врачебным контролем, так как самовольное использование может вызвать тяжелые интоксикации.
Состав, лекарственные формы
Действующее вещества лекарственного препарата — метотрексат обладает выраженным антиопухолевым действием и подавляет активность иммунитета. Существующие формы медикамента:
лиофилизированный порошок: выпускается в стеклянных флаконах объемом 5–50 мл, предназначен для изготовления парентеральных растворов;
инъекции в ампулах объемом 1–10 мл на водной основе;
таблетки Метотрексат Эбеве: в дозировке от 2,5 до 10 мг, вспомогательные вещества: крахмал, лактоза, стеарат магния, целлюлоза.
Механизм действия
Метотрексат угнетает метаболизм клеток, тормозит их митоз и синтез ДНК. Высокая чувствительность к препарату свойственна тканям с высокой пролиферацией:
Медикамент обладает сильным иммуносупрессивным эффектом, благодаря которому замедляет развитие ревматических процессов и псориатических нарушений. При использовании у больных раком он помогает разрушать быстрорастущие очаги поражения, оказывая мало влияния на прилегающие здоровые участки тканей.
При ревматоидном артрите Метотрексат оказывает симптоматическое действие, уменьшая аутоиммунную агрессию организма. Благодаря этому заметно снижается болевой синдром, отечность, восстанавливается подвижность больных суставов. При псориатических изменениях препарат воздействует на кератоциты в очагах кожных поражений, замедляя их разрастания. Здоровые ткани при этом почти не испытывают его воздействия.
После введения в организм терапевтический эффект развивается в течение 1,5–3 часов. Метотрексат взаимодействует с белками крови, период его полураспада составляет около 7 часов. Основная часть метаболитов препарата выводится почками, около 10% приходится на печень. При регулярном применении Метотрексат имеет тенденцию накапливаться в фильтрующих органах и селезенке.
Когда показан Метотрексат
Лечение препаратом необходимо при различных злокачественных процессах крови и мягких тканей:
лимфобластном и миелобластном лейкозе;
раке легких, почек, печени, мочевого пузыря, кишечника, желудка, пищевода, кожи, молочных желез.
Метотрексат применяют при тяжелых формах грибковых инфекций, спондилоартрите и аутоиммунных патологиях: псориазе, красной системной волчанке, ревматоидных процессах и их осложнениях.
Препарат необходимо применять с осторожностью при вирусных, бактериальных и иных инфекциях, воспалительных заболеваниях органов ЖКТ, сахарном диабете, ожирении, почечной или печеночной недостаточности, при рвоте, дегидратации, при одновременном использовании с препаратами, обладающими гепатотоксическими свойствами.
Противопоказания
Лекарственное средство запрещено к применению при туберкулезе и ВИЧ-инфекции. Кроме того, в список противопоказаний входят:
индивидуальная непереносимость компонентов;
период беременности на всех сроках, так как препарат оказывает тератогенное действие и опасен для плода;
язвенная болезнь желудка и кишечника;
цирроз, токсический гепатоз, тяжелая печеночная недостаточность;
тяжелая степень почечной недостаточности;
Метотрексат несовместим с ацетилсалициловой кислотой, в период ее приема необходимо от препарата отказаться. На протяжении курса терапии недопустима также вакцинация «живыми» микробами. Это может вызвать тяжелые патологические реакции организма.
Побочные эффекты
В период применения Метотрексата вероятны неблагоприятные системные реакции со стороны организма:
снижение зрения, конъюнктивит;
раздражение, изъязвление слизистой рта;
воспаление поджелудочной, желудка, мочевого пузыря, почек;
снижение аппетита, тошнота, приступы рвоты;
высокая подверженность инфекционным кожным и респираторным заболеваниям;
головокружения, головные боли, тремор, астения, нарушения сна;
изменения формулы крови;
кашель, нарушения дыхания;
Метотрексат может увеличить фоточувствительность, что приводит к появлению пигментных пятен на коже при появлении на открытом солнце.
Как применять Метотрексат: инструкция
Препарат в таблетках употребляют до еды, запивая водой, не разжевывая. Инъекционный раствор в ампулах и приготовленный из лиофилизата вводят в кровь в клинических условиях: внутримышечно, внутриартериально, внутривенно. Возможно также интратекальное применение Метотрексата. В процессе лечения контролируют использование других препаратов, так как многие из них увеличивают токсичность действующего вещества. Например: нестероидные противовоспалительные средства, тетрациклин, сульфаниламиды.
Схемы терапии, дозировки и периодичность использования медикамента разрабатывают индивидуально в зависимости от вида болезни и тяжести физического состояния. Разовые дозы препарата варьируются от 8 до 200 мг.
При онкологических патологиях возможно курсовое инъекционное применение средства либо струйное введение внутривенно 1 раз в месяц. При грибковых инфекциях, псориазе или ревматоидном артрите Метотрексат применяют 1–2 раза в неделю в дозировках от 7,5 до 25 мг однократно.
Препарат разрешен к применению с первого года жизни. Детские дозы рассчитывают в зависимости от массы тела под контролем врача.
В период терапии необходимо постоянное наблюдение за состоянием почек, печени, формулы крови и других показателей во избежание осложнений.
Аналоги и стоимость Метотрексата
Аналогичным составом и фармакологическим действием обладают препараты Веро-Метотрексат, Метотаб, Методжект.
Купить Метотрексат можно в аптечных сетях по назначению врача. Стоимость упаковки таблеток: 2000–3300 рублей. Инъекционный раствор в ампулах стоит около 1100 рублей.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Метрексат Ромфарм : инструкция по применению
Описание
Прозрачный раствор желтого цвета.
Состав
Активное вещество: метотрексат 10 мг/мл.
Один шприц, содержащий 0,75 мл раствора для инъекций, содержит 7,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 1,0 мл раствора для инъекций, содержит 10 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 1,25 мл раствора для инъекций, содержит 12,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 1,5 мл раствора для инъекций, содержит 15 мг метотрексата
Один шприц, содержащий 1,75 мл раствора для инъекций, содержит 17,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 2,0 мл раствора для инъекций, содержит 20 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 2,25 мл раствора для инъекций, содержит 22,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 2,5 мл раствора для инъекций, содержит 25 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 2,75 мл раствора для инъекций, содержит 27,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 3,0 мл раствора для инъекций, содержит 30 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты.
Фармакологические свойства
Метотрексат представляет собой антагонист фолиевой кислоты, принадлежащий к классу цитотоксических препаратов, носящих название антиметаболитов. Его эффект обусловлен конкурентным ингибированием фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, ингибированием синтеза ДНК. В настоящее время неясно, обусловлен ли эффект метотрексата при псориазе, псориатическом артрите и хроническом полиартрите его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием, а также то, в какой степени индуцированное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина в очаге воспаления способствует реализации этих эффектов.
У крыс и обезьян метотрексат проникает через плацентарный барьер.
Показания к применению
— Активный ревматоидный артрит (РА) у взрослых пациентов.
— Полиартикулярные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при невозможности достижения адекватного ответа на фоне терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).
— Тяжелый инвалидизирующий псориаз, не поддающийся терапии, при котором невозможно достижение адекватного ответа на стандартную терапию (фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами), а также тяжелый псориатический артрит у взрослых пациентов.
Способ применения и дозы
Особые требования относительно режима дозирования метотрексата:
При лечении ревматических или кожных заболеваний, метотрексат должен использоваться только один раз в неделю.
Неправильное дозирование метотрексата может привести к появлению тяжелых побочных реакций, в том числе с летальным исходом.
Метрексат Ромфарм может назначаться только врачами, которые знакомы с различными свойствами препарата и его механизмом действия. Метрексат Ромфарм вводится в виде инъекций один раз в неделю.
Рекомендуется указать определенный день недели в качестве «дня для инъекции».
Рутинное применение должно осуществляться медицинским персоналом. Если позволяет клиническое состояние, в некоторых случаях врач может разрешить самостоятельное введение препарата пациентом. В данных случаях является обязательным подробное обучение пациента, проведенное лечащим врачом, по введению препарата.
Дозы для взрослых пациентов с ревматоидным полиартритом:
Рекомендуется проведение пробной дозы парентерально за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.
Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, вводимая либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от выраженности заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности с супрессией костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Дозы для детей и подростков с полиартритными формами ювенильного хронического артрита:
Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м 2 поверхности тела/один раз в неделю. В случаях, не поддающихся лечению недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м 2 поверхности тела/ один раз в неделю.
Тем не менее, в случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения.
В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков, парентеральное применение ограничивается подкожным и внутримышечным введением.
Использование у детей в возрасте 50
Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов.
Использование у пациентов, у которых есть третий участок распределения (плевральный выпот, асцит):
Поскольку период полувыведения Метрексат Ромфарма может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением у пациентов с третьим участком распределения, может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях прекращение применения метотрексата.
Ответ на лечение пациентов с ревматоидным артритом обычно наступает спустя 4-8 недель. Симптомы могут рецидивировать после прекращения лечения.
Псориаз и псориатический артрит
Ответ на лечение наступает спустя 2-6 недель. Лечение продолжается или прекращается в зависимости от клинической картины и от изменения лабораторных показателей.
При переходе от перорального применения к парентеральному может понадобиться снижение дозы в связи с различной биодоступностью при различных способах введения.
В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует рассмотреть одновременное назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.
Способ применения и продолжительность:
Препарат предназначен только для однократного применения.
Метрексат Ромфарм раствор для инъекций можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.
У взрослых внутривенное применение должно осуществляться болюсно.
Общая продолжительность лечения определяется врачом.
Следует избегать любого контакта метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды.
Побочное действие
Частота и степень тяжести нежелательных эффектов зависят от дозы и кратности введения препарата. Однако поскольку тяжелые нежелательные реакции могут развиваться даже при использовании препарата в низких дозах, необходимо осуществление регулярного врачебного наблюдения за пациентами через короткие промежутки времени. Большинство нежелательных эффектов обратимы при раннем выявлении. При развитии таких нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата или временно прекратить лечение, начав соответствующие корригирующие мероприятия. Возобновление терапии метотрексатом после этого должно осуществляться с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с учетом возможного рецидива проявлений токсичности. Ниже использовались следующие категории частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и
Противопоказания
Применение препарата противопоказано в следующих ситуациях:
■ При наличии чувствительности к метотрексату или к любому из вспомогательных веществ данного препарата.
■ При тяжелом нарушении функции печени (повышении концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
■ При злоупотреблении алкоголем.
■ При тяжелом нарушении функции печени (снижении клиренса креатинина
Передозировка
Токсическое действие метотрексата влияет на кроветворную систему и на желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, мукозит, стоматит, изъязвление полости рта, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. Некоторые пациенты не проявляли признаков передозировки.
Существуют сведения о случаях смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Лечение при передозировке
Фолинат кальция является специфическим антидотом для нейтрализации токсических эффектов метотрексата.
В случае значительной передозировки может понадобиться гидратация организма и подщелачивание мочи для предотвращения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечные канальцы. Было продемонстрировано что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.
У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным хроническим артритом, псориатическим артритом или псориазом применение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление полости рта, выпадение волос и увеличение уровня печеночных ферментов)
Перед использованием лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется мониторинг концентрации витамина В12, поскольку фолиевая кислота может маскировать наличие дефицита витамина В12, в особенности у взрослых старше 50 лет.
Меры предосторожности
Пациент должен быть четко проинструктирован о том, что препарат вводится 1 раз в неделю, а не каждый день.
Во время лечения пациенты должны подвергаться соответствующему мониторингу, чтобы признаки возможных токсических эффектов или побочных реакций могли быть обнаружены и оценены как можно скорее. Следовательно, метотрексат должен быть назначен только врачами, чья подготовка и опыт включают использование антиметаболитной терапии или под их контролем.
Ввиду риска развития тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен подробно информировать о данных рисках (в том числе ранних признаках и симптомах токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности.
Он также должен информировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при развитии симптомов интоксикации, а также о необходимости впоследствии осуществлять контроль данных симптомов (включая регулярное выполнение лабораторных анализов).
Использование препарата в дозе, превышающей 20 мг в неделю, может приводить к значительному повышению токсичности, в особенности угнетения функции костного мозга.
Фертильность и репродуктивная функция
Показано, что у человека метотрексат может вызывать нарушение фертильности, олигоспермию, нарушение менструальной функции и аменорею, как в процессе терапии, так и в течение короткого времени после ее завершения. Кроме того, метотрексат влияет на фертильность, на сперматогенез и овогенез при его введении; эти эффекты, по-видимому, обратимы после прекращения лечения.
Тератогенность. Риск репродуктивной функции
У человека, метотрексат является эмбриотоксичным, индуцирует аборты и дефекты развития у человека. Поэтому с пациентками, обладающими репродуктивным потенциалом, следует обсуждать возможные влияния на функцию репродукции, риск аборта и врожденных пороков развития. Отсутствие беременности должно быть подтверждено перед началом использования Метрексата Ромфарм. В случае лечения, применяемого к женщинам репродуктивного возраста, должны быть приняты эффективные меры контрацепции во время лечения и в течение не менее шести месяцев после его прекращения.
Следует избегать контакта метотрексата с кожей и слизистыми оболочками. В случае загрязнения, пораженные участки следует промыть большим количеством воды.
Рекомендуемые анализы и меры безопасности
Перед началом или повторным назначением лечения метотрексатом после периода паузы
• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами.
• Печеночные ферменты (АЛТ, ACT), билирубин.
1. Обследование полости рта и глотки на предмет изменений слизистой
2. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами;
Подавление кроветворения, вызванное метотрексатом, может произойти внезапно и в, казалось бы, безопасных дозах. Любое заметное уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов подразумевает немедленное прекращение приема препарата и создание адекватного поддерживающего лечения. Пациенты должны быть проинструктированы сообщать обо всех признаках и симптомах, свидетельствующих о наличии инфекции. Пациенты, использующие сопутствующие гематотоксические средства (например, лефлуномид), должны тщательно контролироваться на гемолитограмму и количество тромбоцитов в крови. Во время длительного лечения метотрексатом должна выполняться биопсия костей.
3. Функциональные тесты печени:
Особое внимание следует уделить токсичности для печени. Лечение не должно быть начато должно быть или прекращено, если ненормальные результаты функциональных тестов печени или биопсии печени присутствуют или появляются во время лечения. Эти ненормальные результаты должны вернуться к норме в течение двух недель, после чего лечение может быть возобновлено по рекомендации врача. Транзиторное повышение активности трансаминаз, в 2-3 раза превышающее верхнюю границу нормального диапазона, отмечалось у 13-20 % пациентов. Персистирование изменений активности печеночных ферментов и/или снижения альбумина сыворотки может свидетельствовать о развитии тяжелой гепатотоксичности. В то же время оценка активности печеночных ферментов не обеспечивает надежного прогнозирования риска развития морфологически выявляемой гепатотоксичности, т. е. развитие фиброза или, реже, цирроза печени по данным гистологического исследования возможно и при нормальной активности трансаминаз.
Доказательства необходимости выполнения биопсии печени с целью мониторинга на предмет гепатотоксичности у пациентов, получающих метотрексат по поводу ревматологической патологии, отсутствуют. Данные о необходимости выполнения биопсии печени до и в течение терапии метотрексатом у больных псориазом противоречивы. Необходимы дополнительные исследования для определения, возможно ли с достаточной чувствительностью выявить гепатотоксичность с помощью динамической оценки биохимических параметров функции печени или пропептидов коллагена III типа. Данные параметры должны обеспечивать дифференцирование пациентов, не имеющих факторов риска, и имеющих их (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, имеющих стойкое повышение активности печеночных ферментов, имеющих в анамнезе заболевания печени, имеющих в семейном анамнезе врожденные заболевания печени, страдающих сахарным диабетом, ожирением и ранее контактировавших с гепатотоксичными лекарственными средствами или химическими веществами, а также получавших метотрексат в течение длительного времени либо в суммарной дозе 1,5 г или более).
При стойком повышении активности печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.
4. Мониторинг функции почек с помощью анализов почечной функции и мочи
При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови необходимо снижение дозы препарата. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл использование метотрексата противопоказано.
При пограничном нарушении функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) соответствующий мониторинг необходимо проводить более часто. Это особенно применимо к ситуациям, когда используются дополнительные лекарственные средства (например, НПВС), нарушающие экскрецию метотрексата, приводя к развитию нефротоксичности, или потенциально способные индуцировать нарушения гемопоэза. Обезвоживание также может увеличить токсичность метотрексата.
5. Особое внимание должно быть уделено выявлению симптомов функциональной легочной недостаточности и, при необходимости, нужно проводить функциональные тесты легких. Может наблюдаться острая или хроническая интерстициальная пневмония, часто связанная с эозинофилией крови, при этом сообщались о случаях смерти. Типичные легочные симптомы, вызванные метотрексатом, включают одышку, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель), боль в груди и лихорадку, за которыми следует наблюдать пациентов при каждом контроле у врача.
Кроме того, были сообщения о кровотечениях в легочных альвеолах, связанных с лечением метотрексатом, применяемым при ревматологических и связанных с этим показаниях. Это событие также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Когда подозревается о наличие альвеолярного легочного кровотечения, будут рассмотрены оперативные исследования для подтверждения диагноза.
Метотрексат следует немедленно прекратить у пациентов с легочными симптомами и должен быть тщательно исследован (включая рентгенограммы грудной клетки), чтобы исключить инфекции и опухоли. Если есть подозрение на заболевание легких, вызванное метотрексатом, следует начинать терапию кортикостероидами и не возобновлять лечение метотрексатом.
Болезни легких, индуцированные метотрексатом не всегда были полностью обратимыми.
Особая осторожность рекомендуется при наличии хронических неактивных инфекций (например, опоясывающий лишай, туберкулез, вирус гепатита В или С) в связи с возможной активацией.
6. Влияние на иммунную систему
Из-за влияния на иммунную систему, метотрексат может влиять на реакцию на вакцинацию и может влиять на результаты иммунологических тестов. Во время лечении метотрексатом не должна проводиться вакцинация живыми вакцинами.
Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, и в этом случае лечение следует прекратить. Если нет признаков спонтанной ремиссии лимфомы, следует начать цитотоксическое лечение.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (распределение «третьего пространства»), таких как асцит или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата продлевается. Плевральные экссудаты и асцит следует слить перед началом терапии метотрексатом.
Заболевания, которые вызывают обезвоживание, такие как рвота, диарея, стоматит, могут вызывать повышенную токсичность метотрексата из-за повышения концентрации активного вещества в плазме. В этих случаях, применение метотрексата следует прекратить до исчезновения симптомов.
Сообщалось о энцефалопатии/ лейкоэнцефалопатии у пациентов с неопластической патологией, которых лечили метотрексатом, и ее нельзя исключать в случае лечения метотрексатом при неопухолевой патологии.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой дозе и поэтому расценивается как практически не содержащий данного элемента.
Беременность и кормление грудью
Применение в период беременности
Метотрексат противопоказан в течение беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата, особенно в течение первого триместра. Была также показана тератогенность метотрексата у человека; описаны случаи индукции им внутриутробной гибели плодов и врожденных аномалий развития. При наблюдении за ограниченным количеством беременных, получавших метотрексат (42), отмечалось повышение частоты (1:14) аномалий развития (черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). Однако при отмене метотрексата до зачатия беременность протекала нормально. У женщин, обладающих репродуктивным потенциалом, до начала терапии необходимо исключить беременность адекватными методами, например путем выполнения соответствующих анализов.
Контрацепция у мужчин и женщин
В период терапии метотрексатом женщины должны избегать наступления беременности; пациенты обоего пола, ведущие половую жизнь, должны использовать эффективные методы контрацепции в период терапии и в течение минимум 6 месяцев после ее завершения. Если, тем не менее, в течение этого периода отмечается наступление беременности, следует получить консультацию, учитывая риск неблагоприятных эффектов со стороны плода на фоне проводимой терапии.
Необходимо отметь, что оптимальный период между завершением терапии метотрексатом у одного из половых партнеров и наступлением беременности, точно не известен. Сведения, опубликованные литературе, свидетельствуют о том, что он может варьировать от 3 месяцев до 1 года.
Применение в период грудного кормления
Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать проявления токсичности у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, использование его в период грудного кормления противопоказано. Если использование данного препарата в период грудного кормления необходимо, до начала лечения следует прекратить грудное кормление.
Влияние на фертильность
Поскольку метотрексат может являться генотоксичным, женщинам, желающим иметь детей в будущем, рекомендуется получить консультацию в центре генетического консультирования, по возможности, до начала лечения; пациенты мужского пола перед началом терапии должны получить консультацию, касающуюся возможности консервирования спермы.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами
Метрексат Ромфарм оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управления автотранспортом или работы с техникой. Лечение метотрексатом может оказывать влияние на центральную нервную систему (симптомы усталости и рассеянности).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В исследованиях на животных нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, привели к снижению канальцевой секреции метотрексата и, как следствие, к увеличению его токсического эффекта. Однако, в клинических исследованиях, в которых НПВП и салициловая кислота назначались пациентам с ревматоидным полиартритом одновременно с препаратом, не было обнаружено увеличения побочных реакций. Лечение ревматоидного полиартрита такого рода лекарственными средствами может быть продолжено во время терапии низкими дозами метотрексата, но только под тщательным наблюдением врача.
Регулярное потребление алкоголя и дополнительное применение гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность развития токсических эффектов метотрексата.
Применение препаратов с дополнительным гематотоксическим эффектом (например, метамизол) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата. Следует учитывать фармакокинетические взаимодействия между метотрексатом, противосудорожными препаратами (снижают концентрацию метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивает t1/2 5-фторурацила).
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и п-аминобензойная кислота повышают биодоступность метотрексата (косвенное увеличение дозы).
Пробенецид и слабые органические кислоты, могут также уменьшить канальцевую секрецию метотрексата и таким образом вызвать косвенное увеличение дозы.
Антибиотики с пероральным применением, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут снизить кишечную абсорбцию метотрексата или препятствовать энтерогепатической циркуляции посредством ингибирования кишечной флоры или супрессии бактериального метаболизма.
При лечении препаратами, которые влияют на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, приметамин), следует учитывать основной риск гематопоэтических расстройств.
Одновременный прием лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол) может вызвать увеличение токсичности метотрексата. Поэтому, особое внимание следует уделять пациентам с существующим дефицитом фолиевой кислоты.
Одновременное применение Метрексат Ромфарма и других противоревматических лекарственных средств (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин), как правило, не вызывает увеличение токсического эффекта метотрексата.
Сочетание метотрексата с сульфасалазином может увеличить концентрацию метотрексата посредством ингибирования синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, в результате чего повышается риск появления побочных реакций, которые наблюдались у небольшого количества пациентов в некоторых исследованиях.
Одновременное применение метотрексата и омепразола привело к снижению почечной элиминации метотрексата. Только в одном случае, когда метотрексат применялся вместе с пантопразолом, было замечено ингибирование почечного выведения метаболита 7-гидроксиметотрексата, который проявлялся миалгиями и судорогами.
Следует избегать чрезмерного потребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, напитки содержащие кофеин, черный чай) на время лечения метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата может быть снижена за счет возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне аденозивных рецепторов. Совместное использование метотрексата и лефлуномида может увеличить риск развития панцитопении. Метотрексат увеличивает плазменные концентрации меркаптопуринов. При их сочетании может потребоваться коррекция доз.
Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда велика вероятность инфицирования.
Анестетики или оксид азота усиливают действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты и приводят к миелосупрессии и стоматиту. Они могут быть снижены посредством применения кальция фолината.
Колестирамин может увеличить не почечную экскрецию метотрексата посредством прерывания энтерогепатической циркуляции.
Следует учитывать уменьшение клиренса метотрексата в случае комбинации с цитотоксическими препаратами.
Лучевая терапия, проведенная во время лечения метотрексатом, может увеличить риск некроза мягких тканей или костей.