Миопатия при приеме статинов что это значит
Миопатия при приеме статинов что это значит
Аутоиммунная миопатия, связанная с приемом статинов.
В феврале 2016 года в журнале «The New EnglandJournal of Medicine» опубликована обзорная статья Andrew L. Mammen, M.D., Ph.D. «Statin-Associated Autoimmune Myopathy», которая не может не привлечь внимание кардиологов и врачей других специальностей, которые в своей клинической практике назначают статины. В обзоре представлены клинические характеристики этого состояния, предполагаемые патологические механизмы, лежащие в основе развития аутоиммунного ответа, методы диагностики, алгоритм действий врача при развитии у пациента миопатии после назначения статинов, а также основные подходы к лечению и контролю за его эффективностью.
Хорошо известно, что статины являются широко назначаемыми лекарственными препаратами, позволяющими значительно снизить заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Нежелательные явления, связанные с приемом статинов, и частота их развития достаточно хорошо известны, что позволяет судить о приемлемом профиле побочных эффектов этих препаратов. Умеренные по выраженности изменения со стороны опорно-двигательного аппарата, такие как миалгия, в клинических исследованиях регистрировались приблизительно в равной степени у лиц, получавших статины или плацебо. Только в редких случаях, примерно 1:10000 леченных человек в год, прием статинов может привести к серьезному повреждению мышц с выраженной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы. Как правило, после прекращения приема статинов происходит полное восстановление нарушенных функций, однако в очень редких случаях миопатия имеет аутоиммунный механизм развития; это расстройство характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью, при биопсии подтверждается некроз мышечных клеток, а при иммунологических тестах – наличие аутоантител к 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (HMG-CoA) редуктазе.
Связанная с приемом статинов аутоиммунная миопатия является исключительно редким побочным эффектом: истинную частоту ее развития установить не представляется возможным, но по некоторым данным можно предположить, что она наблюдается примерно у 2 или 3 из каждых 100000 пациентов, получавших статины. При осмотре больных обычно выявляется слабость в проксимальных отделах конечностей. Уровень креатинкиназы стойко повышен во время активной фазы заболевания; почтив 90% случаев ее уровень превышает 2000U/l, что более, чем в 10 раз выше верхней границы лабораторной нормы (0 до 150 U/l). Электромиография демонстрирует малоамплитудные потенциалы с повышенной спонтанной активностью, характерные для активного миопатического процесса. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявляются явления отека мышечной ткани, а в биоптатах обнаруживаются признаки некроза мышечных клеток и процессы регенерации. Аутоантитела к HMG-CoA редуктазе, фармакологической мишени статинов, обнаруживают преимущественно в биоптатах пациентов с некротической миопатией и значительно реже в образцах пациентов с другими мышечными патологиями. Механизмы, лежащие в развитии аутоиммунного ответа и развития миопатии при приеме статинов пока остаются неизвестным.
Клинические исследования, определяющие тактику ведения пациентов с аутоиммунной миопатией, развившейся на фоне приема статинов, не проводились. Опыт клинических наблюдений показывает, что при легкой выраженности симптомов достаточно прекратить прием статинов и продолжить наблюдение за пациентом, контролируя уровень креатинкиназы в динамике. В случаях, если после отмены статинов признаки заболевания не уменьшаются, или, наоборот, продолжается прогрессирование заболевания, решается вопрос о назначении иммуносупрессивной терапии. Эта терапия проводится в соответствии с теми же принципами, которыми руководствуются при лечении других форм аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся поражением мышечной ткани.
Как правило, когда аутоиммунная миопатия распознается своевременно и начинается соответствующее лечение, то у пациентов наблюдаются хорошие результаты с заметным улучшением мышечной силы.
Andrew L. Mammen. Statin-AssociatedAutoimmuneMyopathy.
N Engl J Med 2016;374:664-9. DOI: 10.1056/NEJMra1515161
Статины и миопатия: молекулярные механизмы
Драпкина О.М., Чернова Е.М., Корнеева О.Н.,
Первый МГМУ имени И.М. Сеченова. Клиника пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (Директор клиники академик РАМН Ивашкин В.Т.)
ВВЕДЕНИЕ
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А редуктазы (статины) – основная и чаще всего назначаемая группа гиполипидемических препаратов с высокой эффективностью, продемонстрировавшая значительное снижение сердечно-сосудистого риска и рекомендуемая для назначения всем больным ишемической болезнью сердца (ИБС), имеющим повышенный уровень холестерина и атерогенных липопротеинов, при невозможности поддержания этих показателей на адекватном уровне с помощью диеты.
Как правило, статины достаточно безопасны и хорошо переносятся пациентами, однако необходимо учитывать, что частота возникновения побочных эффектов во время проведения клинических испытаний может быть меньше частоты возникновения таковых в реальной клинической практике. Миопатия – достаточно редкий побочный эффект при терапии статинами. Степень выраженности миопатии может варьировать от бессимптомного повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови или сопровождающегося миалгией и мышечной слабостью до опасного для жизни рабдомиолиза. Жалобы на миалгию предъявляют приблизительно 5-7% пациентов, принимающих статины. Рабдомиолиз, к счастью, развивается чрезвычайно редко – частота его возникновения колеблется от 0,44 до 0,54 случаев на 10 000 человек в год [6].
Молекулярные механизмы повреждения мышц на фоне статинов
Точные молекулярные механизмы повреждения мышц статинами до сих пор неизвестны и активно обсуждаются, выдвигаются многочисленные гипотезы на этот счёт.
Известны факторы риска развития миопатии, к которым относят: одновременное назначение нескольких лекарственных средств одному пациенту, особенно полипрагмазия; приём статина в высокой дозе, пожилой возраст пациента, сахарный диабет как сопутствующее заболевание [2, 8, 9, 13]. Дополнительными факторами риска являются те состояния, которые делают митохондрии более уязвимыми, более подверженными повреждению, например метаболический синдром, заболевания щитовидной железы и генетические мутации, связанные с митохондриальной дисфункцией [8]. Предполагается, что митохондриальная дисфункция может также лежать в основе многих других побочных эффектов статинов: когнитивные нарушения, невропатии, панкреатическая и печеночная дисфункция, половая дисфункция [8].
Вероятность развития и выраженность миопатии увеличиваются при сочетании терапии статинами и физических нагрузок [4, 5, 7]. Предполагается, что 25% пациентов с высокой физической активностью, принимающих статины, испытывают мышечную слабость, боли в мышцах и судороги [5].
Согласно одной из гипотез, миопатия представляет собой гетерогенное состояние, которое может возникнуть как результат воздействия совокупности факторов: непосредственное действие лекарственного средства; лекарственные взаимодействия, в результате которых усиливается эффект статинов, зачастую вследствие ингибирования цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4); генетических (считается, что существует генетическая предрасположенность к развитию миопатии [2, 9, 10]), метаболических и иммунологических особенностей пациента [1, 8, 13].
Выявлено, что риск рабдомиолиза повышается при назначении комбинации статинов и фибратов, при этом в развитии этого опасного побочного эффекта имеют значение особенности как фармакокинетики, так и фармакодинамики этих лекарственных препаратов [10].
В некоторых случаях статины могут способствовать клиническому проявлению латентных состояний (например, асимптомной миопатии), которые служат предрасполагающими факторами [1]. Существуют исследования, в которых описаны несколько пациентов с рабдомиолизом, индуцированном статинами, изначально имеющих метаболические дефекты миоцитов, что указывает на клиническое проявление асимптоматических метаболических миопатий на фоне приёма статинов [3, 6].
Вероятно, что токсичность статинов для пациентов с исходными незначительными мышечными нарушениями обусловлена метаболическими эффектами снижения уровня липидов в крови. У таких пациентов зачастую обнаруживаются мутации, отвечающие за метаболические заболевания мышц, и снижение количества митохондриальных ферментов. При биопсии выявляются снижение окисления жиров и митохондриальная дисфункция. Эти больные нередко плохо переносят также гиполипидемические препараты других групп, что и является обоснованием предположения, что миопатия развивается вследствие понижения уровня липидов в крови. [11].
Наряду с предположением о том, что статин-ассоциированная миопатия имеет невоспалительную природу, существует гипотеза, что повреждение миоцитов носит аутоиммунный характер, т.е. статины инициируют аутоиммунный процесс [1, 3].
Также возможные механизмы миотоксичности включают внутриклеточное истощение необходимых метаболитов и дестабилизацию клеточных мембран [10].
Весьма популярно на сегодняшний день представление о том, что статины могут оказывать неблагоприятное воздействие на метаболизм мышц, в том числе нарушать процесс окисления жирных кислот, уменьшать содержание кофермента Q10 (CoQ10) и усиливать деградацию белка в миоцитах путём изменения активности атрогина-1 и убиквитина [1, 4]. Предполагается, что статины вызывают митохондриальную дисфункцию, нестабильность мембран, нарушают экспрессию генов, отвечающих за апоптоз (происходит индукция апоптоза миоцитов) и деградацию белка [2, 4, 5, 6, 9].
Наиболее широко распространена гипотеза о том, что основной причиной развития миопатии является снижение внутримышечного содержания CoQ10 [9]. Дело в том, что статины блокируют мевалонатный путь, а этим путём происходит биосинтез не только холестерина, но и CoQ10. Получается, что статины блокируют синтез и холестерина, и CoQ10.
Коэнзим Q 10: ключевое звено патогенеза и лечения статиновой миопатии?
Вопросы молекулярных механизмов развития статиновой миопатии, также как и проблемы ведения пациентов, у которых развился этот побочный эффект, остаются неразрешенными. Можно обсуждать следующие пункты ведения пациентов с развитием статиновой миопатии: снижение дозы или назначение другого статина; более редкий приём препарата; применение гиполипидемического препарата другой группы, например эзетимиба или секвестрантов желчных кислот; дополнительное назначение CoQ10 [12, 14]. Однако ни один предложенный вариант не имеет достаточной доказательной базы, кроме того, нет данных о влиянии обсуждаемых тактик на снижение сердечно-сосудистого риска [12, 14].
О статинах и CoQ10 уже многое известно.
Статины снижают уровень ЛПНП в плазме крови, а CoQ10, главным образом, транспортируется с помощью ЛПНП, но его снижение также обнаруживается в тромбоцитах и в лимфоцитах пациентов, получавших статины, поэтому это действительно может быть связано с ингибированием синтеза CoQ10 [16].
Статины блокируют синтез фарнезила пирофосфата, промежуточного продукта в синтезе убихинона или CoQ10. На этом, а также на роли CoQ10 в производстве энергии в митохондриях, основана гипотеза, что статининдуцированный дефицит CoQ10 имеет значение в патогенезе статиновой миопатии. Терапия статинами вызывает уменьшение уровня CoQ10 в крови [15].
В исследовании Suzuki T. et al., 2008 [18] было выявлено, что при длительной терапии аторвастатином увеличивается уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) в плазме крови у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) при одновременном снижением уровня CoQ10. В исследовании приняли участие 29 пациентов ИБС. Измерялись уровни CoQ10 и мозгового натрийуретического пептида (BNP) в плазме крови, а также экскреция 8-изо-простагландина F2alpha (8-iso-PGF) с мочой до и после 3-месячной терапии аторвастатином. 10 пациентов получали правастатин и 10 пациентов флувастатин, в то время как 9 пациентов вообще не получали статинов перед назначением аторвастатина. Была выявлена прямая корреляция между аторвастатин-индуцированными изменениями уровней общего холестерина и CoQ10 (r = 0.632, P Имеются сведения, что статины снижают внутримышечный уровень убихинона, однако не до конца ясно, в какой степени это зависит от воздействия на биосинтез в митохондриях [16]. Существует гипотеза, что при некоторых состояниях, при которых исходно снижен уровень CoQ10, терапия статинами может значительно уменьшить плазменное и, возможно, тканевое содержание кофермента Q10 [15].
В тоже время согласно данным Laaksonen R et al., 1995 [20] наблюдалось снижение уровня убихинона в плазме крови, однако в мышцах уровень убихинона наоборот повышался у пациентов с гиперхолестеринемией после 4 недель терапии статинами. По мнению автора, эти результаты свидетельствуют в пользу того, что внутримышечный уровень убихинона не уменьшается при кратковременной терапии статинами у пациентов, у которых нет миопатии [20].
Таким образом, влияние статинов на внутримышечное содержание CoQ10 неизвестно, и данные о внутримышечных уровнях CoQ10 у пациентов со статиновой миопатией недостаточны [15].
Работа митохондрий ухудшается в результате терапии статинами, и этот эффект усиливается при физической нагрузке. Дополнительное назначение CoQ10 может поднять его уровень в крови, однако данные относительно эффективности подобного назначения при миопатии недостаточны и противоречивы. Назначение CoQ10 не рекомендуется пациентам, получающим статины, ввиду недостаточной доказательной базы. Однако нет никакой опасности в его назначении. Поэтому возможно применение CoQ10 у пациентов, которым необходима терапия статинами и у которых появилась миалгия, если назначение других гиполипидемических препаратов для них недостаточно эффективно. Некоторым пациентам CoQ10 может помочь, возможно, вследствие эффекта плацебо [15].
Данные об эффективности применения CoQ10 при статиновой миопатии противоречивы. Приведём 2 исследования, в одном из которых показано его положительное влияние на состояние пациентов, а в другом – отсутствие выраженного эффекта.
В исследовании Caso G et al., 2007 [19] делается вывод, что дополнительный приём CoQ10 уменьшает проявления миалгии и может представлять собой альтернативу отмене статинов. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с миопатией получали CoQ10 (100 мг/сут, n = 18) или витамин Е (400 МЕ/сут, n = 14) в течение 30 дней. Оценивались боль в мышцах в начале и в конце исследования. По истечении 30 дней, интенсивность боли уменьшилась на 40 % (p В исследовании Young JM et al., 2007 [21] было показано, что дополнительное назначение CoQ10 не улучшало переносимость статинов и не влияло на миалгию. 44 пациента получали CoQ10 (200 мг/сут) или плацебо в течение 12 недель в комбинации с повышающейся дозой симвастатина от 10 мг/сут, с повышением в 2 раза каждые 4 недели при хорошей переносимости до 40 мг/сут. Пациентам, испытывающим значительную миалгию, уменьшали дозу статина или отменяли его. Миалгия оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы. Не было отмечено никакой разницы между комбинированной терапией и терапией только статином в интенсивности миалгии (медиана 6.0 vs 2.3, p = 0.63), в количестве пациентов, хорошо переносящих симвастатин 40 мг/сут (16 из 22 [73 %] с CoQ10 vs 13 из 22 [59 %] с плацебо, p = 0.34), а также в количестве пациентов, продолжающих лечение статином (16 из 22 [73 %] с CoQ10 vs 18 из 22 [82 %] с плацебо, p = 0.47) [21].
Представленные результаты исследований по применению CoQ10 в лечении статиновой миопатии противоречивы и пока не нашли своё отражение в национальных или международных рекомендациях. Согласно рекомендациям ВНОК при непереносимости статинов следует назначать ингибитор обратного всасывания холестерина эзетимиб. В настоящее время известно, что применение эзетимиба даёт дополнительное снижение ЛПНП. Однако не доказано идентичное со статинами снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне его приёма. Поиск альтернативных препаратов продолжается.
Бесспорно, что безопасность статинов высока. Этот класс препаратов обладает доказанной эффективностью в плане снижения уровня ЛПНП, а значит и сердечно-сосудистых осложнений. Миопатии чаще регистрируются на высоких дозах статинов. Не секрет, что дозировка в 80 мг симвастатина не рекомендована к применению FDA. Анализируя данные клинических исследований, привлекает возможность использования розувастатина, который продемонстрировал крайне благоприятный профиль безопасности даже в высоких дозах и даже у пожилых коморбидных пациентов.
Больные были рандомизированы на 2 группы:первая группа больных (N=2514) получала 10 мг/сут розувастатина, вторая группа (N=2497) – плацебо.
Повышение АЛТ более чем 3 верхних границы нормы отмечалось с одинаковой частотой в обеих группах (группа плацебо – 24 vs группа, получавшая розувастатин – 25). Повышение креатинина в крови в 2 раза по сравнению с нормой чаще регистрировалось в группе плацебо (32 vs 23).
Симптомы поражения мышц (по опроснику) несколько чаще наблюдались в группе пациентов, принимавших розувастатин (225 vs 207), однако повышение креатинкиназы более чем на 10 верхних границ нормы, регистрировалось у 3 пациентов из группы плацебо и у 1 пациента, принимавшего розувастатин, а сочетание такого повышения креатинкиназы с симптомами поражения мышц наблюдалось у 1 пациента из группы плацебо и не наблюдалось в группе, получавшей розувастатин [23, 24].
Таким образом, было показано, что розувастатин безопасен и хорошо переносится пожилыми пациентами. А ведь именно пожилые пациенты составляют группу риска развития «статиновой миопатии». Появляются дженерические препараты розувастатина, что дает возможность более широкого применения розувастатина в клинической практике. Так, совсем «свежим» дженериком выступает Розулип, который успел продемонстрировать биоэквивалентность с оригинальным розувастатином. Теперь ему предстоит завоевать доверие практических врачей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Отсутствие побочных эффектов у статинов, произведших революцию в кардиологии, невозможно представить. На сегодняшний день можно утверждать, что статины относительно безопасные препараты, а их эффективность намного превышает риск побочных эффектов. Необходимо отметить, что, согласно последним данным, розувастатин продемонстрировал крайне благоприятный профиль безопасности даже в высоких дозах и даже у пожилых коморбидных пациентов.
Массовое назначение статинов требует мониторинга переносимости, побочных эффектов, разработку методов профилактики и лечения статиновой миопатии. С учетом знаний о молекулярных механизмах развития статиновой миопатии привлекает назначение таким пациентам коэнзима Q10, но для более основательных выводов требуются дополнительные исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Toth PP, Harper CR, Jacobson TA. Clinical characterization and molecular mechanisms of statin myopathy // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Aug;6(7):955-69.
2. Sewright KA, Clarkson PM, Thompson PD. Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. // Curr Atheroscler Rep. 2007 Nov;9(5):389-96.
3. Christopher-Stine L. Statin myopathy: an update. // Curr Opin Rheumatol. 2006 Nov;18(6):647-53.
4. Meador BM, Huey KA. Statin-associated myopathy and its exacerbation with exercise. // Muscle Nerve. 2010 Oct;42(4):469-79.
5. Dirks AJ, Jones KM. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. // Am J Physiol Cell Physiol. 2006 Dec;291(6):C1208-12. Epub 2006 Aug 2.
6. Arora R, Liebo M, Maldonado F. Statin-induced myopathy: the two faces of Janus. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2006 Jun;11(2):105-12.
7. Di Stasi SL, MacLeod TD, Winters JD, Binder-Macleod SA. Effects of statins on skeletal muscle: a perspective for physical therapists. // Phys Ther. 2010 Oct;90(10):1530-42. Epub 2010 Aug 5.
8. Golomb BA, Evans MA. Statin adverse effects : a review of the literature and evidence for a mitochondrial mechanism. // Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(6):373-418.
9. Sewright KA, Clarkson PM, Thompson PD. Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. // Curr Atheroscler Rep. 2007 Nov;9(5):389-96.
10. Evans M, Rees A. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscle: are all statins the same? // Drug Saf. 2002;25(9):649-63.
11. Phillips PS, Haas RH. Statin myopathy as a metabolic muscle disease. // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Aug;6(7):971-8.
12. Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy. // Ann Intern Med. 2009 Jun 16;150(12):858-68.
13. Harper CR, Jacobson TA. The broad spectrum of statin myopathy: from myalgia to rhabdomyolysis. // Curr Opin Lipidol. 2007 Aug;18(4):401-8.
14. Arca M, Pigna G. Treating statin-intolerant patients. // Diabetes Metab Syndr Obes. 2011;4:155-66. Epub 2011 Apr 28.
15. Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. // J Am Coll Cardiol. 2007 Jun 12;49(23):2231-7.
16. Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. // Mitochondrion. 2007 Jun;7 Suppl:S168-74. Epub 2007 Mar 27.
17. Päivä H, Thelen KM, Van Coster R, Smet J, De Paepe B, Mattila KM, Laakso J, Lehtimäki T, von Bergmann K, Lütjohann D, Laaksonen R. High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized, controlled trial. // Clin Pharmacol Ther. 2005 Jul;78(1):60-8.
18. Suzuki T, Nozawa T, Sobajima M, Igarashi N, Matsuki A, Fujii N, Inoue H. Atorvastatin-induced changes in plasma coenzyme q10 and brain natriuretic peptide in patients with coronary artery disease. // Int Heart J. 2008 Jul;49(4):423-33.
19. Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. // Am J Cardiol. 2007 May 15;99(10):1409-12. Epub 2007 Apr 3.
20. Laaksonen R, Jokelainen K, Sahi T, Tikkanen MJ, Himberg JJ. Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans. // Clin Pharmacol Ther. 1995 Jan;57(1):62-6.
21. Young JM, Florkowski CM, Molyneux SL, McEwan RG, Frampton CM, George PM, Scott RS. Effect of coenzyme Q(10) supplementation on simvastatin-induced myalgia. // Am J Cardiol. 2007 Nov 1;100(9):1400-3. Epub 2007 Aug 16.
22. Lamperti C, Naini AB, Lucchini V, Prelle A, Bresolin N, Moggio M, Sciacco M, Kaufmann P, DiMauro S. Muscle coenzyme Q10 level in statin-related myopathy. // Arch Neurol. 2005 Nov;62(11):1709-12.
23. Kjekshus J, Dunselman P, Blideskog M, Eskilson C, Hjalmarson A, McMurray JV, Waagstein F, Wedel H, Wessman P, Wikstrand J; CORONA Study Group. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): study design and baseline characteristics. // Eur J Heart Fail. 2005 Oct;7(6):1059-69.
24. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, Dunselman P, Fonseca C, Goudev A, Grande P, Gullestad L, Hjalmarson A, Hradec J, Jánosi A, Kamenský G, Komajda M, Korewicki J, Kuusi T, Mach F, Mareev V, McMurray JJ, Ranjith N, Schaufelberger M, Vanhaecke J, van Veldhuisen DJ, Waagstein F, Wedel H, Wikstrand J; CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. // N Engl J Med. 2007 Nov 29;357(22):2248-61.
Влияние симптомов поражения мышц, обусловленных приемом статинов, на тактику применения препаратов, относящихся к этому классу: основные положения согласованного мнения экспертов Европейского общества по изучению атеросклероза
Источник: Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A., et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015;36:1012—1022.
БА1В1-ПО — белок 1В1 — переносчик органических анионов
БПЭХ — белок — переносчик эфиров холестерина
ВГН — верхняя граница нормы
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ПОН — полимофризм одного нуклеотида
ПЭ — побочные эффекты
СД — сахарный диабет
СЖК — секвестранты желчных кислот
СПМ-СПС — симптомы поражения мышц, связанные с приемом статинов
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ФЛВ — фармакокинетические лекарственные взаимодействия
PCSK9 —пропротеинконвертаза субтилизин/кексин 9-го типа
Применение статинов считается одним из главных подходов к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и обычно безопасно и хорошо переносится. В ходе выполнения РКИ частота развития побочных эффектов (ПЭ), включая жалобы на боли в мышцах, была сходной в группах приема статина и группах плацебо [1—3]. Однако применение статинов вызывает редкий ПЭ, который обозначают термином «миозит», определяя его как развитие симптомов поражения мышц в сочетании с существенным повышением концентрации креатинкиназы (КК) в крови.
КК представляет собой фермент, который выделяется из поврежденных миоцитов, и повышение его концентрации в крови более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) отмечается с частотой от 1 на 1000 до 1 на 10 000 человек в год [4] в зависимости от применяемого статина, его дозы и наличия или отсутствия других факторов риска.
В отличие от РКИ, данные о больных, включенных в регистры, а также клинический опыт свидетельствуют о том, что 7—29% больных предъявляют жалобы на развитие симптомов поражения мышц, связанных с приемом статинов (СПМ-СПС) [5—9]. Такие симптомы обычно сопровождаются нормальной или слегка повышенной концентрацией КК в крови. СПМ-СПС, вероятно, во многом обусловливают высокую частоту прекращения приема статинов, которая может достигать 75% в течение 2 лет после начала терапии [10]. Действительно, у 65% больных, которые ранее принимали статины, основной причиной несоблюдения предписанного режима приема статина или прекращения его приема было развитие ПЭ, в основном СПМ-СПС [7]. Такое несоблюдение предписанного режима приема статина или прекращение его приема может оказывать существенное влияние на эффективность профилактики ССЗ. Это можно было предположить на основании данных о более высокой смертности больных пожилого возраста, у которых статины применялись с целью вторичной профилактики, при высокой степени соблюдения предписанного режима терапии по сравнению с низкой (смертность достигала 24 и 16% соответственно; стандартизованное отношение риска 1,25; p=0,001) [11]. Были также получены сходные данные о снижении риска развития осложнений ССЗ на 15% при высокой степени соблюдения предписанного режима по сравнению с низкой степенью [12].
Имеется очень большая гетерогенность клинических проявлений симптомов поражения мышц, что находит отражение в использовании разных определений таких симптомов в литературе. Боли в мышцах, в том числе ноющего характера, ригидность мышц, болезненность или судороги (которые часто обозначают как «миалгии»), которые связаны с приемом статинов, обычно бывают симметричными, но могут быть локализованными, а также могут сопровождаться мышечной слабостью; любой из таких эффектов развивается преимущественно в отсутствие повышения концентрации КК. Как указывалось ранее, частота сообщений о развитии симптомов поражения мышц в ходе выполнения рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований всегда ниже, чем по результатам анализа данных об участниках регистров или обсервационных исследований; при этом частота развития миалгии в ходе выполнения РКИ сходна в случае применения статина и плацебо. Предполагается, что больные с сопутствующими заболеваниями и повышеным риском развития СПМ-СПС могут быть недостаточно представлены в РКИ. Кроме того, оценка частоты развития симптомов поражения мышц с помощью специальных анкет никогда не была включена в протоколы РКИ. В то же время отсутствие плацебо в ходе выполнения обсервационных исследований делает невозможным установить причинно-следственную связь между приемом статинов и развитием симптомов поражения мышц. По данным, имеющимся у экспертов, исследование STOMP (Effects of Statins on Muscle Performance) остается единственным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, специально разработанным для оценки влияния приема статинов на частоту развития СПМ-СПС и переносимость физических нагрузок [13]. В это исследование были включены 420 участников, ранее не применявших статины; этих больных распределяли в группу приема аторвастатина по 80 мг/сут или плацебо в течение 6 мес. В ходе выполнения исследования в группе аторвастатина и группе плацебо миалгии развились у 9,4 и 4,6% больных соответственно (p=0,054). Это позволяет предположить, что частота жалоб на развитие СПМ-СПС была существенно меньше, чем определяемая по данным обсервационных исследований. В ходе выполнения исследования STOMP не было отмечено статистически значимых различий между группами по показателям мышечной силы или переносимости физических нагрузок между группой применения статина и группой плацебо. В нескольких РКИ проводили опрос участников для выявления симптомов поражения мышц [14]. Причем и результаты других исследований свидетельствовали о сходной частоте жалоб, обусловленных поражением мышц. Однако следует отметить, что даже небольшое увеличение частоты развития миалгии будет обусловливать высокую распространенность такого ПЭ, учитывая большое число людей, принимающих статины.
Что касается тактики лечения, авторы ссылаются на данные H. Zhang и соавт. [8] о том, что 90% лиц, которые сообщили о развитии СПМ-СПС при приеме определенного статина, могли переносить прием другого статина и продолжать терапию в течение более 12 мес. Такие данные позволяют предположить, что симптомы, которые связывали с приемом статина, могли быть обусловлены другими причинами, а также, что нельзя распространять данные о непереносимости определенного статина на другие препараты, относящиеся к этому классу.
В настоящем документе, представляющем собой согласованное мнение экспертов Европейского общества по изучению атеросклероза, авторы делают обзор научной информации о механизмах развития миопатии, вызванной статинами, а также дают рекомендации врачам по тактике диагностики и лечения больных с СПМ-СПС. Авторы избегают термина «непереносимость статинов», так как он неспецифичен для определения СПМ-СПС. Данный документ может способствовать применению оптимальной терапии, направленной на снижение концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с целью максимального снижения риска развития осложнений ССЗ у больных с СПМ-СПС.
Оценка симптомов поражения мышц и установление диагноза поражения мышц, связанного с приемом статинов
Установить определенный диагноз СПМ-СПС трудно, так как симптомы носят субъективный характер и остуствует диагностический тест, который мог бы служить «золотым стандартом». Следует отметить отсутствие обоснованной анкеты для оценки симптомов поражения мышц, несмотря на предложенный подход к количественной оценке выраженности симптомов поражения мышц в баллах, который применялся в ходе выполнения исследования STOMP, а также обсервационного исследования PRIMO. Следовательно, по мнению авторов, установление с определенной долей вероятности диагноза СПМ-СПС должно основываться на характере симптомов поражения мышц, повышении концентрации КК в крови и их временной связи с началом или прекращением приема статина, а также возобновления терапии. Причем авторы предупреждают, что предлагаемое клиническое определение может быть неприемлемым для целей регуляторных органов.
В отсутствие стандартизованной классификации СПМ-СПС эксперты предлагают объединить все жалобы, обусловленные поражением мышц (например, боли, слабость или судороги) в понятие «мышечные симптомы», подразделяя их в зависимости от наличия или отсутствия повышения концентрации КК в крови (см. таблицу). Боли и слабость в мышцах характерны для СПМ-СПС и обычно бывают симметричными, локализуются в проксимальных и крупных мышечных группах, включая мышцы бедра и ягодиц, икроножные мышцы и мышцы спины. Дискомфорт и слабость обычно развиваются рано (в течение 4—6 нед после начала приема статина [13]), но могут возникнуть и через много лет после начала терапии. Развитие новых симптомов может отмечаться при увеличении дозы статина или после начала приема препарата, который взаимодействует со статином. Следует отметить, что симптомы поражения мышц чаще развиваются у физически активных лиц [5]. В случае перерыва в приеме статина из-за развития СПМ-СПС при возобновлении приема того же самого статина симптомы поражения мышц обычно развиваются быстрее.
В большинстве случаев при СПМ-СПС не сопровождаются существенным повышением концентрации КК в крови [15, 16]. Частота развития СПМ-СПС, при которых концентрация КК повышена более чем в 10 раз по сравнению с ВГН (обычно такое поражение мышц обозначают как миопатию), достигает примерно 1 случая на 10 000 человек в год при применении стандартной дозы статина (например, симвастатина по 40 мг/сут). Риск развития миопатии варьирует при использовании разных статинов и увеличивается не только при увеличении дозы статина, но и при наличии факторов, которые обусловливают повышение концентрации статина в крови (например, генетические факторы, определенная этническая принадлежность, лекарственные взаимодействия, характеристики больного) [17]. Подробно факторы, влияющие на концентрацию статина в крови представлены в блоке 1.
Рабдомиолиз представляет собой тяжелую форму поражения мышц, которая сопровождается очень высокой концентрацией КК в крови и развитием миоглобинемии и/или миоглобинурии и, соответственно, повышенным риском развития почечной недостаточности. Частота развития рабдомиолиза при использовании статинов составляет 1 случай на 100 000 человек в год [4]. С учетом редкого повышения уровня КК в крови при применении статинов не рекомендуется в качестве стандартной тактики наблюдение за концентрацией КК. Следует отметить, что даже при определении повышенного уровня КК в крови в отсутствие клинических проявлений поражения мышц тактика не определена.
Причинно-следственная связь симптомов поражения мышц с приемом статинов становится более вероятной в тех случаях, когда повышенная концентрация КК снижается после прекращения приема статина или лекарственного средства, с которым статин мог взаимодействовать, или когда симптомы поражения мышц существенно регрессируют в течение нескольких недель после прекращения приема статина и/или опять развиваются в течение 1 мес после возобновления приема препарата. Продолжительность периода до развития СПМ-СПС также зависит от применяемой дозы статина и периода между прекращением приема статина и его возобновлением. Для подтверждения диагноза СПМ-СПС предлагают выполнение индивидуальных клинических исследований с использованием активного препарата и плацебо, но в реальной амбулаторной практике, по мнению экспертов, выполнение таких исследований невозможно.
Тактика ведения больных с симптомами поражения мышц, связанных с приемом статинов
Кроме того, фармакокинетические лекарственные взаимодействия (ФЛВ), которые усиливают воздействие статинов, увеличивают риск развития миопатии, связанной с приемом статинов (блок 2). Сопутствующий прием статина и препаратов, которые подавляют изоферменты цитохрома P450 (CYP450), а также белка 1В1— переносчика органических анионов (БА1В1-ПО) или P-гликопротеина 1-го типа сопровождается повышенным риском развития или усиления болей в мышцах. Полифармакотерапия, включая применение как назначенных врачом препаратов, так принимаемых самостоятельно, а также применение препаратов, отпускаемых без рецепта (например, витамины, минералы и лекарственные травы), могут обусловливать ФЛВ со статинами. Кроме того, возможна роль и фармакогенетических факторов, которые могут влиять на концентрацию статинов в крови и на взаимодействие статинов с другими лекарственными средствами.
После исключения вторичных причин развития миопатии, а также факторов, предрасполагающих к ней, эксперты предлагают повторно оценивать показания к приему статинов.
Тактика ведения больных с симптомами поражения мышц и повышением концентрации креатинкиназы менее чем в 4 раза по сравнению с верхней границей нормы
У большинства больных, предъявляющих жалобы на развитие симптомов поражения мышц, концентрация КК в крови соответствует норме либо слабо или умеренно повышена (менее чем в 4 раза по сравнению с ВГН) [18]. У лиц с низким риском развития осложнений ССЗ необходимо повторно оценить показания к приему статинов, а преимущества таких терапевтических изменений образа жизни, как отказ от курения, снижение артериального давления и соблюдение средиземноморской диеты необходимо сопоставлять с риском продолжения приема статина. Напротив, при высоком риске развития осложнений ССЗ или наличии СД преимущества продолжения приема статина должны сопоставляться с выраженностью симптомов поражения мышц. Временное прекращение приема статина с последующей одной или более попыток вернуться к терапии (после периода вымывания) нередко может помочь в установлении причинно-следственной связи развития симптомов поражения мышц с применением статинов. В качестве дополнительной тактики можно предложить использование другого статина, прием статина в наименьшей дозе, прерывистый прием статина (т.е. не ежедневный прием) высоко эффективного статина или применение других гиполипидемических средств (см. далее).
Тактика ведения больных с симптомами поражения мышц и повышением концентрации креатинкиназы более чем в 4 раза по сравнению с верхней границей нормы
У лиц с низким риском развития осложнений ССЗ при развитии симптомов поражения мышц, которое сопровождается повышением концентрации КК в крови более чем в 4 раза по сравнению с ВГН, следует прекратить применение статина и оценить обоснованность его назначения. Если применение статина считается важным, можно попробовать применить другой статин в меньшей дозе и наблюдать за концентрацией КК. У больных с высоким риском развития осложнений ССЗ с симптомами поражения мышц и увеличением концентрации КК более чем в 4 раза выше ВГН (но менее чем в 10 раз по сравнению с ВГН) терапия статином может быть продолжена при наблюдении за концентрацией КК, но прием статина должен быть прекращен (хотя бы временно), если концентрация КК более чем в 10 раз превышает ВГН. В таких случаях не следует возобновлять прежний режим приема статина. Если концентрация КК снижается после прекращения приема статина, следует предпринять попытку применения его в менее высокой дозе при наблюдении за концентрацией КК. Сохранение повышенной концентрации КК может быть обусловлено имеющейся у больного миопатией (например, обусловленной гипотиреозом или метаболическими нарушениями); в таких случаях следует учитывать возможность направления больного к специалисту по нейромышечным заболеваниям.
Если концентрация КК более чем в 10 раз превышает ВГН в отсутствие определенной причины такого повышения (например, физических упражнений), прием статина следует прекратить в связи с высоким риском развития рабдомиолиза. В случае последующего снижения концентрации КК до нормы можно учитывать возможность возобновления приема менее высокой дозы другого статина при тщательном наблюдении за выраженностью симптомов поражения мышц и концентрации КК. При предполагаемом развитии рабдомиолиза прием статина не должен возобновляться. Развитие рабдомиолиза следует предполагать при выраженных болях в мышцах, общей слабости и признаках миоглобинемии и миоглобинурии. Такие больные, а также больные, у которых имеется очень высокая концентрация КК (например, в 40 раз превышающая ВГН), должны обследоваться для исключения нарушения функции почек (им следует выполнять анализ мочи и измерять концентрацию креатинина в крови). У таких больных при лечении рабдомиолиза рекомендуются внутривенное введение жидкости и подщелачивание мочи в зависимости от его тяжести и наличия поражения почек. Если имеются показания, для снижения уровня ХС ЛПНП могут применяться гиполипидемические средства, не относящиеся к классу статинов.
Современные подходы к лечению больных со связанными с приемом статинов симптомами поражения мышц
Если симптомы поражения мышц исчезают, а концентрация КК нормализуется после прекращения приема статина, можно учитывать возможность возобновления применения того же самого статина в меньшей дозе или перевод больного на прием другого статина. При переносимости такой терапии доза статина может быть увеличена для достижения целевого уровня ХС ЛПНП в крови или для той концентрации ХС ЛПНП, которой можно достичь при минимальных жалобах больного на симптомы поражения мышц. Если больной не может переносить такую тактику, можно учитывать возможность приема статина через день или 2 раза в неделю с целью достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Несмотря на методологические ограничения исследований (небольшой объем выборки, ретроспективный характер, отсутствие слепого метода и рандомизации), их результаты позволяют предположить, что прием статина через день или 2 раза в неделю позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП на 12—38%. Причем следует отметить, что при такой тактике статины могли принимать 70% больных, которые ранее не переносили эти препараты [19]. В целом считается обоснованным применение менее высоких доз более мощных статинов, имеющих больший период полувыведения (аторвастатин, розувастатин или питавастатин).
Если концентрация ХС ЛПНП остается выше целевой, несмотря на применение максимально переносимой дозы статина, у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ следует учитывать возможность добавления снижающего концентрацию ХС ЛПНП препарата, который не относится к классу статинов, для более выраженного снижения уровня ХС ЛПНП в крови. Известно, что прием эзетимиба приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП на 15—20%, характеризуется простым режимом дозирования и сопровождается небольшим числом побочных эффектов [20]. Кроме того, имеются данные о том, что добавление эзетимиба к статину приводит к снижению частоты развития осложнений ССЗ. У больных с СПМ-СПС сочетанное применение эзетимиба и флувастатина XL приводило к снижению концентрации ХС ЛПНП в крови на 46%, а переносимость такой сочетанной терапии не отличалась от изолированного приема эзетимиба [21]. Использование секвестрантов желчных кислот (СЖК) позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП на 15—25% в зависимости от типа препарата и его дозы, а у больных с СД также может снизить концентрацию глюкозы в крови [22, 23]. Режим применения колесевелама проще по сравнению с другими препаратами и он лучше переносится. Сочетанное применение СЖК и эзетимиба позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП примерно на 30—35%.
Прием фенофибрата может привести к снижению концентрации ХС ЛПНП на 15—20% у больных с его высоким исходным уровнем в отсутствие сопутствующей гипертриглицеридемии [24]. Режим дозирования фибратов прост, а их применение характеризуется высокой безопасностью, которая была подтверждена в ходе выполнения исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes and Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), несмотря на отсутствие дополнительного снижение риска развития осложнений ССЗ, а также наличие данных об обратимом повышении концентрации креатинина в крови на фоне терапии. В отличие от применения гемфиброзила, при добавлении фенофибрата к статину не отмечалось увеличения риска развития рабдомиолиза [25]. Применение никотиновой кислоты также приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП на 15—20% [26], но результаты относительно недавно выполненных крупных РКИ свидетельствуют об увеличении риска развития ПЭ при приеме никотиновой кислоты в дополнение к базовой терапии статином в отсутствие статистически значимого положительного влияния на риск развития осложнений ССЗ. В связи с этим применение производных никотиновой кислоты стало неприемлемым в Европе.
Таким образом, врачи и работники здравоохранения должны учитывать возможность применения эзетимиба в качестве препарата первого ряда, а затем уже рассматривать возможность применения СЖК или фибратов в сочетании с эзетимибом при необходимости достижения рекомендуемого снижения концентрации ХС ЛПНП.
Использование компонентов пищи, оказывающих положительное влияние на здоровье
В дополнение к диетотерапии, включающей низкое содержание насыщенных жиров в отсутствие употребления транс-насыщенных жиров, употребление неперевариваемых пищевых волокон, способных растворяться в воде (в основном подорожника по 10 г/сут), а также продуктов с добавлением растительных стеролов и станолов (по 2 г/сут) также позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП примерно на 7 и 10% соответственно [27, 28].
Употребление компонентов диеты Portfolio, включающей растительные стеролы, соевый белок, неперевариваемые пищевые волокна, способные растворяться в воде и орехи, позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП на 20—25% [29]. По мнению экспертов, такой подход к снижению концентрации ХС ЛПНП у больных с СПМ-СПС приемлем как при изолированном использовании, так и в сочетании с приемом статинов или гиполипидемических препаратов, относящихся к другим классам.
Использование дополнительных средств
Имеется ряд дополнительных терапевтических средств, включая пищевые добавки, содержащие убихинон (коэнзим Q10) и витамин D, применение которых, вероятно, может улучшить переносимость статинов. Следует, однако, отметить, что результаты двойного слепого РКИ и мета-анализа РКИ [30, 31] не подтвердили гипотезу о том, что применение коэнзима Q10 даже в высокой дозе может уменьшить выраженность симптомов поражения мышц у больных с СПМ-СПС. Данные об эффективности применения витамина D также противоречивы, несмотря на то что у многих больных с СПМ-СПС уровень витамина D в крови снижен. Следовательно, эксперты не рекомендуют применение пищевых добавок, содержащих коэнзим Q10 или витамин D, для лечения больных с СПМ-СПС.
Красный дрожжевой рис (Monascus purpureus) представляет собой ферментированный продукт, употребление которого в ходе выполнения непродолжительного РКИ, позволяло снизить концентрацию ХС ЛПНП на 20—30%. Такой эффект отчасти обусловлен наличием монаколина К — вещества, сходного с ловастатином, подавляющее синтез ХС в печени, а также растительных стеролов, которые снижают абсорбцию ХС. Несмотря на то что недавно полученные данные позволяю предположить эффективность и хорошую переносимость такого подхода к снижению концентрации ХС ЛПНП, остается ряд нерешенных проблем, включая отсутствие надежных доказательств эффективности и переносимости красного риса при его длительном употреблении, а также отсутствие стандартизации его использования. Это обусловливает вариабельность биодоступности разных препаратов, содержащих красный рис, а также возможность токсических эффектов, обусловленных содержанием примесей. Более того, употребление красного риса также может вызывать развитие СПМ-СПС вследствие содержания вещества, сходного со статинами. По мнению экспертов, для того чтобы рекомендовать употребление красного риса с целью снижения риска развития осложнений ССЗ, необходимо досконально проверить эффекты его применения в ходе тщательно разработанных длительных РКИ.
Применение новых гиполипидемических средств у больных с обусловленными приемом статинов симптомами поражения мышц
К новым перспективным классам гиполипидемическим препаратам относят ингибиторы фермента пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 — PCSK9) и ингибиторы белка — переносчика эфиров холестерина (БПЭХ). Такие препараты предлагают в качестве альтернативы применению статинов у больных со стойкими СПМ-СПС.
Ингибиторы фермента пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9)
PCSK9 представляет собой циркулирующий в крови белок, который связывается с рецепторами ЛПНП и обусловливает их деградацию. Впервые этот белок был обнаружен в 2003 г. и была установлена его связь с гиперхолестеринемией, наследуемой по аутосомно-доминантному типу. Подавление PCSK9 стало одним из терапевтических подходов к снижению концентрации ХС ЛПНП у человека. Клиническая разработка моноклональных антител человека развивается очень быстро, в наибольшей степени — таких препаратов, как эволокумаб, алирокумаб и бокоцизумаб. Результаты всех исследований по оценке эффектов таких препаратов свидетельствуют о выраженном снижении концентрации ХС ЛПНП на 50—60% за счет их использования у больных с разными характеристиками, включая больных, которые не переносят статины [32—34]. Причем применение ингибиторов PCSK9 сопровождалось низкой частотой развития симптомов поражения мышц; это подтверждается предположение о том, что применение статинов, а не снижение концентрации ХС ЛПНП обусловливает развитие миопатии. В ходе выполнения клинических исследований, включавших в целом более 6000 больных, у которых терапия применялась в течение 3—12 мес, переносимость подкожно вводимых ингибиторов PCSK9 была очень хорошей при очень небольшой частоте реакций в месте инъекции и в отсутствие статистически значимых изменений биохимических показателей функции печени или повышения концентрации КК [35, 36]. В настоящее время продолжаются 4 крупных РКИ по оценке влияния применения препаратов такого класса на риск развития осложнений ССЗ, а первые результаты таких исследований предполагается получить в 2017 г.
Ингибиторы белка — переносчика эфиров холестерина
БПЭХ участвуют в процессе обмена триглицеридов и эфиров ХС между липопротеинами. Ингибиторы БПЭХ могут существенно повышать уровень ХС липопротеинов высокой плотности в крови. В наибольшей степени разработаны 2 препарата, относящиеся к такому классу: анацетрапиб и эвацетрапиб, которые в равной степени снижают концентрацию ХС ЛПНП на 25—40% [37, 38]. Механизм снижения концентрации ХС ЛПНП включает увеличение фракционной скорости удаления аполипопротеина В ЛПНП из крови, хотя молекулярная основа для такого эффекта до сих пор неясна. Следует отметить, что применение ингибиторов БПЭХ не оказывало ПЭ, обусловленных токсическим влиянием на мышцы.
Возможные механизмы развития миопатии, вызванной приемом статинов
Механизмы развития СПМ-СПС и миопатии, обусловленной приемом статинов, остаются недостаточно понятными, несмотря на несколько предполагаемых механизмов. Наибольший интерес привлекают два возможных механизма: изменения утилизации энергии клетками и нарушение функции митохондрий. На фоне применения статинов отмечали патологическое изменение функции митохондрий, которое сопровождалось уменьшением содержание в клетках коэнзима Q10, даже в отсутствие клинических проявлений поражения мышц. Существует мнение о том, что прием статинов лишь способствует проявлению недиагностированных патологических изменений митохондрий [39]. Следует отметить, что у больных с ожирением и резистентностью к инсулину, а также у больных с семейным анамнезом СД 2-го типа или клинически явным СД 2-го типа часто отмечается снижение как обмена аденозинтрифосфата в мышцах, так и сопособности к окислению. Влияние статинов на митохондрии мышц оценивали с помощью разных методов: от морфометрии до исследований in vivo с помощью магнитной резонансной спектроскопии; причем при использовании каждого из таких методов оценивали разные характеристики функции митохондрий [39].
На основании таких наблюдений можно предполагать, что прием статинов приводит к снижению функции митохондрий, уменьшает образование энергии и нарушает деградацию мышечных белков, т.е. к изменениям, каждое из которых может влиять на развитие симптомов поражения мышц. Следует, однако, отметить, что подтверждение такой гипотезы затруднено в связи с трудностью вызвать развитие миопатии в ходе выполнения доклинических исследований. Только недавно удалось отметить развитие миопатии/миозита у мышей с генетически обусловленным дефицитом липина-1, фосфатазы фосфатидной кислоты, которая была связана с нарушением аутофагии и наличием патологически измененных митохрондрий [40]. С помощью такой модели выраженность миопатии/миозита могла усиливаться за счет сопутствующего применения статина; было установлено, что как дефицит липина-1, так и применение статинов могли задерживать образование аутолизосом.
Предполагается, что наличие стойкой миопатии отражает развитие структурных повреждений мышц. Результаты анализа биоптатов мышц у небольшого числа больных с СПМ-СПС и нормальной концентрацией КК позволяют предположить, что в развитии поражения мышц играют роль патологические изменения функции митохондрий [41, 42]. В то же время в ходе выполнения других исследований, включавших больных с СПМ-СПС и повышенной концентрацией КК, не удалось установить патологические структурные изменения в миоцитах [43]. Предполагается также, что в редких случаях прием статинов может провоцировать развитие идиопатического воспалительного миозита или некротизирующей миопатии, обусловленноой иммунными механизмами. Так, прием статинов увеличивает риск развития антител к 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазе, который зависит от длительности применения статина и его дозы, а также увеличиается у мужчин, больных СД и лиц с генетической предрасположенностью [18]. В целом, несмотря на определенные результаты доклинических исследований, в настоящее время патофизиологические звенья развития СПМ-СПС остаются неустановленными.
Генетическая предрасположенность к развитию связанных с приемом статинов симптомов поражения мышц
Несмотря на то что генетическое тестирование у больных с миопатией, связанной с приемом статинов, выполняется нечасто, при наличии вариантных генов, кодирующих транспортеры как в печени, так и скелетных мышцах имеется несколько явных генетических маркеров, которые обусловливают повышение концентрации статина в крови, что связано с развитием токсического влияния на мышцы [44—47]. Наиболее сильные связи были отмечены с полимофризмом одного нуклеотида (ПОН) SLCO1B1, который кодирует БА1В1-ПО [48]. В ходе выполнения исследования полногеномного поиска ассоциаций вариантов SLCO1B1 SEARCH был установлен дефектный ПОН rs4149056 при сильной равновесной связи с ПОН c.521T_C, которая у гомозиготов была связана с увеличением до 18% риска развиия симптомов поражения мыщц при приеме высокой дозы симвастатина, в то время как у гетерозиготов такой риск составлял лишь 3%; в отсутствие таких аллелей риск развития симптомов поражения мышц составлял 0,6% [49].
Сообщалось о повышенной частоте патогенетических вариантов генов, связанных с поражением мышц у больных с миопатией с увеличением в 13—20 раз частоты их выявления у больных с тяжелой миопатией по сравнению с общей популяцией [39, 50, 51]. В ходе выполнения одного исследования патогенетические варианты в 12 генах, связанных с мышечными заболеваниями, отмечались у 17,1% больных с тяжелой миопатией, связанной с приемом статинов; у 16,1% больных с рабдомиолизом, вызванном физической нагрузкой, но не связанных с приемом статинов, и лишь 4,5% лиц, переносящих прием статинов [51]. Установлены и другие гены, которые могут обусловливать развитие миалгии, вызванной приемом статинов; каждый из таких генов может обусловливать патофизиологическую связь с метаболизмом в мышцах, но в настоящее время отсутствуют достаточно убедительные доказательства их клинической значимости.
Глицинамидинотрансфераза (ГАТ) катализируют критическую реакцию синтеза в печени и почках креатина, который используется в мышцах для образования креатинфосфата, — основного источника энергетических запасов в мышцах. В ходе выполнения 2 независимых исследований были получены данные о том, что связь между определенным генотипом и вызванной приемом статином пониженной регуляции экспрессии гена, кодирующего ГАТ, предупреждает развитие миопатии, вызванной приемом статинов [52]. Однако другие исследователи не смогли подтвердить наличие связи между ПОН rs9806699 ГАТ и миопатией, вызванной применением статина. Очевидно, что необходимо выполнение новых исследований для определения механистической основы влияния генетической вариабельности ГАТ на риск развития СПМ-СПС. Другие возможные гены, которые непосредственно не связаны с миопатией, но могут влиять на развитие сипмтомов поражения мышц, вызванных статинами, включают те, что кодируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарств и их распределении, а также в функционировании митоходрий или убиквитинации [53, 54].
Генотипирование больных с СПМ-СПС, у которых в личном или семейном анамнезе имеются указания на заболевания мышц, предствляется обоснованным для установления диагноза имеющегося заболевания мышц. Кандидатами для генотипирования могут также стать больные с подтвержденными длительно существующими СПМ-СПС, которые сохраняются в течение более 6 мес после прекращения приема статина, а также больные с симптомами поражения мышц и повышением концентрации КК более чем в 4 раза по сравнению с ВГН. Определение новой последовательности генов, отвечающих за развитие заболевания мышц, у таких больных с высоким риском поражения мышц должно быть очень полезным для установления диагноза в таких случаях. Установление генетических факторов риска может повысить степень соблюдения предписанного режима терапии за счет организации более тщательного наблюдения за применением статинов у таких больных. Однако в настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать генетическое тестирование в качестве стандартной тактики обследования больных с СПМ-СПС.
Заключение экспертов
Таким образом, снижение концентрации ХС ЛПНП с помощью приема статинов приводит к снижению риска развития осложнений ССЗ на 40% у широкого круга лиц. Учитывая, что основная причина несоблюдения предписанного режима приема статинов или прекращения их применения связана с развитием субъективно воспринимаемых ПЭ, высокая распространенность СПМ-СПС, о которой свидетельствуют результаты обсервационных исследований, отрицательно влияет на реализацию положительного действия статинов на риск развития осложнений ССЗ. В настоящее время отсутствует разработанная тактика предупреждения утраты положительных эффектов статинов, которая обусловлена развитием СПМ-СПС. В отсутствие общепринятого определения эксперты Европейского общества по изучению атеросклероза предлагают определять вероятность установления диагноза СПМ-СПС на основании анализа характера симптомов, их временной связи с началом приема статинов, его прекращением (или возобновлением), а также повторными попытками возобновления терапии. Оптимальная терапия у таких больных должна включать применение максимально переносимой дозы статинов или даже не ежедневный прием препарата, в сочетании с использованием гиполипидемических препаратов, не относящихся к классу статинов, с целью достижения целевой концентрации ХС ЛПНП в крови.
Эксперты также подчеркивают необходимость дальнейших исследований для уточнения механизмов развития СПМ-СПС. Накопленные данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что применение статинов приводит к снижению функции митохондрий и нарушению деградации мышечных белков, а это может обусловливать наличие патофизиологической связи между приемом статинов и развитием симптомов поражения мышц. В первую очередь выполнение клинических исследований должно помочь в понимании указанных механизмов и предложении терапевтических подходов к уменьшению выраженности СПМ-СПС. В отсутствие терапии, направленной на предупреждение таких симптомов, эксперты рекомендуют при непереносимости 3 статинов и более направлять больных к специалистам. Изучив проблему СПМ-СПС и выполнив соотвествующий анализ, эксперты предполагают, что при развитии клинически значимых СПМ-СПС следует предлагать использование альтернативных и/или новых терапевтических режимов гиполипидемической терапии, которые соответствуют индивидуальному риску развития осложнений ССЗ.
Таблица. Определения симптомов поражения мышц
| Наличие или отсутствие «мышечных симптомов» | ||
| Имеются | Нормальная | Часто обозначается как «миалгия». Может быть связан с приемом статина. Причинно-следственая связь неопределенная из-за отсутствия данных об увеличении частоты развития симптомов поражения мышц в ходе выполнения двойных слепых РКИ при сравнении групп статина и групп плацебо |
| Имеются | КК >ВГН | Небольшое повышение концентрации КК в сочетании с симптомами поражения мышц обычно обусловлено чрезмерными физическими упражнениями или повышенной физической активностью, но могут быть связаны и с приемом статинов; это может указывать на повышенный риск развития более тяжелого сопутствующего поражения мышц |
| Имеются | КК >10 ВГН | Представителями регуляторных органов и других организаций часто обозначается термином «миозит» или «миопатия» (причем даже в отсутствие результатов биопсии мышц или клинически подтвержденной слабостью мышц). В ходе выполнения двойных слепых РКИ при сравнении приема статинов и плацебо частота развития таких изменений составляла около 1 случая на 10 000 человек в год. Боли обычно генерализованные и отмечаются в проксимальных мышечных группах, может быть болезненность в мышцах и мышечная слабость. Возможна связь с сопутствующим заболеванием мышц |
| Имеются | КК >40 ВГН | Обозначается также как рабдомиолиз при сочетании с нарушением функции почек и/или миоглобинурией |
| Отсутствуют | КК >ВГН | Повышенная концентрация КК выявляется слуайно, может быть связана с приемом статина, а также с физическими нагрузками. Следует учитывать необходимость проверки функции щитовидной железы |
| Отсутствуют | КФК >4 ВГН | В ходе выполнения двойных слепых РКИ при регулярном наблюдении за лабораторными показателями отмечалось небольшое увеличение частоты повышения концентрации КК в крови в отсутствие клинических проявлений поражения мышц. Необходимо повторное определение концентарции КК, но даже при устойчивом сохранении повышенного уровня КК клиническое значение неясно. |
Примечение. КК —креатинкиназа; ВГН — верхняя граница нормы.
Блок 1. Факторы риска развития симптомов поражения мышц, связанных с приемом статинов (адаптировано из G.B. Mancini и соавт.[55])
Определенная группа факторов
Факторы
Примечание. ХБП — хроническая болезнь почек; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ВГН — верхняя граница нормы.
Блок 2. Факторы, влияющие на фармакокинетику статинов и риск развития симптомов поражения смышц, связанных с риемом статинов
| Наличие факторов риска или сопутствующих заболеваний (см. блок 1) |
| Применение высокой дозы статина |
| Полифармакотерапия |
| Лекарственные взаимодействия: сопутствующее применение определенных лекарственных средств, включая гемфиброзил; макролидные антибиотики; противогрибковые препараты, относящиеся к группе азолов; ингибиторы протеаз и другие иммуносупресивные препараты, например, циклоспорин, ингибиторы изоферментов CYP450, БА1В1-ПО или P-гликопротеина 1-го типа, может влиять на метаболизм статинов, повышать их концетрацию в крови и, следовательно, вызывать развитие СПМ-СПС |
| Могут играть роль фармакогенетические факторы |
Примечание. БА1В1-ПО — белок 1В1 — переносчик органических анионов; СПМ-СПС — симптомы поражения мышц, связанного с приемом статинов.