Молекулярная мимикрия что это

Феномен «молекулярной мимикрии»

Вы очень часто спрашиваете, почему развивается то или иное заболевание, и зачастую слышите ответ, что причины (этиология) многих аутоиммунных заболеваний не известны. Но это не значит, что не ведутся исследования по выявлению и изучению причин развития тех или иных болезней. Знание этиологии этих заболеваний, возможно, в будущем приведёт к разработке мер по первичной профилактике.

Конечно же ревматологи не монополисты в изучении аутоиммунных болезней. Но просто такие заболевания как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др. считаются наиболее яркими примерами аутоиммунных болезней или даже традиционно моделями аутоиммунного воспаления.

Напомню азы. Аутоиммунным заболеванием называют такое состояние, при котором собственная иммунная система начинает воспринимать свои собственные ткани как чужеродные и атакует их.

Что же заставляет иммунную систему, призванную защищать организм от чужеродного, стать агрессором против собственных тканей? И почему клетки, которые обычно сдерживаются с помощью регуляторных механиз­мов, вдруг активизируются? Теорий развития такой ситуации уже несколько десятков. Одной из причин возникновения аутоиммунного ответа считаются инфекции, при этом аутоиммун­ные реакции рассматриваются как «побочный продукт» иммунного ответа на инфекцию.

Существуют прямые доказательства того, что некоторые инфекции могут запускать определенные ауто­иммунные процессы, например, гемолитические стрептококки группы А и ревматическая лихорадка, вирусы Коксаки и миокар­дит, различные вирусы и рассеянный склероз и другие.

Одной из теорий, объясняющей эти взаимодействия является «феномен молекулярной мимикрии». Все мы помним, что слово «мимикрия» дословно переводится как подражание, маскирование. А первоначально этот термин был введён для обозначения некоторых случаев чрезвычайного внешнего сходства между различными видами животных. В широком смысле этим же термином нередко обозначают также все резко выраженные случаи подражательной окраски и сходства животных с неодушевлёнными предметами.

Эта теория предпола­гает, что антигены бактериальных белков имеют структурное сходство с антигенной структурой белка человека. При этом различия все же есть, и первоначально иммунная система распознает бактериальный белок как чужой и реагирует на него выработкой специфических антител и образованием специфических клеток. В последующем же иммунный ответ, запущенный микроорганизмом, участвует в перекрестных реакциях с близкими по структуре участками собственных тканей, что приводит к повреждающим реакциям.

Концепция молекулярной мимикрии появилась более 30 лет назад. В эксперименте было показано, что развитие энцефаломиелита у крыс могло быть индуцировано инъек­цией полипептида вируса гепатита В. Этот полипептид содержит участок, почти идентичный фрагменту миелина (вещества, которое образует оболочку нервных волокон). Несмотря на то, что и в эксперименте, и в клинической практике имеется достаточно много примеров возникновения аутоиммунных реакций после инфекций, чётких доказательств, что именно молекулярная мимикрия является при­чиной конкретной аутоиммунной болезни, пока нет. Исследования продолжаются…..

Источник

Теории аутоиммунитета на примере экспериментального аутоиммунного миокардита. Часть 1

Иммунная система представляет собой сложное динамическое образование, регулирующее постоянство внутренней среды организма посредством обеспечения защиты от экзогенных и эндогенных патогенов. Ее влияние на организм огромно, что ярко прослеживается при нарушениях работы иммунитета, будь то иммунодефицит или гиперреактивность иммунной системы. Аутоиммунные заболевания занимают особое место среди дисфункций иммунитета, прежде всего тем, что этиология данных заболеваний в большинстве своем точно не определена. В данной статье рассмотрены некоторые теории развития аутоиммунитета на примере простой экспериментальной модели аутоиммунного миокардита.

Теория скрытого антигена

Одна из самых старых теорий аутоиммунитета — это теория скрытого антигена. Она происходит из установления существования иммунологически привилегированных зон, где локальные тканеспецифические антигены скрыты от иммунной системы гистогематическими барьерами. При нарушении целостности этих барьеров в результате повреждения (травматическое, инфекционное и т. д.) такие антигены становятся доступны для аутореактивных клонов, в норме присутствующих в организме (рис. 1). Данная теория объясняет развитие органоспецифических аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунный тиреоидит, рассеянный склероз или симпатическая офтальмопатия. Однако она не объясняет, почему у большинства людей после перенесенных инфекций или травм аутоиммунных заболеваний не возникает.

На примере миокардита эта теория подтверждается следующим образом. Сердце не является иммунологически привилегированным органом, но считается, что антигенной мишенью в этой модели являются внутриклеточные белки кардиомиоцитов — актин, миозин и тропонин. Эти белки в норме скрыты от иммунной системы, но могут высвобождаться при повреждении. Введение данных белков вместе с адъювантом Фрейнда вызывает миокардит у мышей. Однако для инициации миокардита введения одних аутоантигенов недостаточно. Это показывает необходимость дополнительного воздействия, что в модели имитируется адъювантом.

Рисунок 1 | 1. Повреждение и выход скрытых антигенов; 2. Развитие аутоагрессии.

Теория распространения эпитопа

Теория распространения эпитопа была выдвинута в 1992 году Lehmann с соавторами для того, чтобы объяснить наблюдение, что доминирующий аутоантиген-мишень в аутоиммунном заболевании зачастую отличается от тех, что были аутоантигенами во время начальной стадии аутоиммунного процесса. Это явление характерно и для нормальной иммунной системы. Изначально иммунный ответ распознает доминантный антиген инфекционного агента. Когда позже данный патоген повторно контактирует с иммунной системой, она развивает ответ против другого антигена, из-за чего адаптивный иммунный ответ становится более приспособленным к предотвращению заражения данным патогеном, распознавая все большее число его эпитопов. При существовании хронических рецидивирующих инфекций персистирующее повреждение опосредует высвобождение и презентацию новых аутоантигенов. В результате в организме расширяется пул аутореактивных клеток и увеличивается их разнообразие.

Важным моментом является то, что антигены при этом не подразумевают перекрестную реактивность, что отличает эту модель от модели молекулярной мимикрии (рассмотрена ниже). Теория распространения эпитопов делает упор не на объяснение возникновения аутоиммунного заболевания, но на установление механизмов его прогрессирования. Она объясняет расширение областей поражения (захват аутоиммунным процессом новых систем и органов с течением времени) при системных аутоиммунных заболеваниях. Используя модель аутоиммунного миокардита, индуцированного C-белком и полным адъювантом Фрейнда (CFA), Matsumoto с соавт. продемонстрировал, что распространение эпитопов, распознаваемых B-клетками, имеет важное значение для развития дилатационной кардиомиопатии у крыс Льюиса.

Антиидиотипическая теория (AIT)

Рецепторы на клетках, используемые вирусами для проникновения внутрь них, комплементарны вирусным белкам. Соответственно антитела, вырабатываемые против таких вирусных белков, конформационно схожи с рецепторами на клетке человека. Так как антитело само является белком с определенной пространственной конформацией, к нему также могут вырабатываться специфические антитела, называющиеся антиидиотипическими (идиотипом выступает само антитело).

Известно, что в организме человека существуют пары антител: идиотип — антиидиотип. Согласно некоторым представлениям, такие пары существуют для сохранения гомеостаза, а также для своего рода иммунологической памяти (антиидиотипическое антитело комплементарно идиотипическому, т. е. имеет схожую структуру с антигеном, который связывает идиотип; соответственно, вырабатывающееся анти-антиидиотипическое антитело будет связывать изначальный антиген аналогично идиотипу, тем самым поддерживая секрецию антител при отсутствии постоянного представления антигена). Антиидиотипическое антитело против идиотипа, связывающего вирусный белок-лиганд рецептора организма хозяина, будет нацелено на клеточный рецептор, так же, как и вирусный белок (рис. 2).

В отличие от теории распространения эпитопов, здесь переход от одного антигена к другому обоснуется не наличием множественности антигенов, а комплементарными взаимодействиями между парами идиотип-антиидиотип. Было продемонстрировано, что развитие идиотипических антител в индуцированном вирусом Коксаки (CVB) миокардите происходит через 7 дней после заражения, в то время как антиидиотипические антитела возникают только через две недели (пик на третьей неделе), и аутореактивность против кардиального миозина возникает только с индукцией таких антиидиотипических антител. Согласно AIT, если антикардиальные миозиновые антитела являются антиидиотипическими, то можно предполагать, что исходный рецептор для CVB3 будет имитировать миозин (т. е. CVB3 комплементарен миозину). Было показано, что некоторые антигены CVB3 имитируют актин; актин комплементарен кардиальному миозину, а анти-CVB3 (актиновые) антитела конформационно схожи с миозином. Таким образом, антитела против анти-CVB3 антител будут вести себя как антимиозиновые антитела.

Эта теория встречает ряд трудностей. Первая трудность связана с отсутствием доказательств наличия антител против кардиальных клеточных рецепторов, используемых при инициировании миокардита вирусными или бактериальными патогенами (в клинической практике, а не на мышиных моделях). Вторая проблема данной теории — это назначение таких антиидиотипических антител. В то время как Plotz предположил, что антиидиотипические антитела являются патогенными, Paque, Miller, Weremeichik и др. показали, что антиидиотипические антитела, продуцируемые во время индуцированного CVB3 миокардита, регулируют течение заболевания. Weller с соавт. также продемонстрировали, что индукция антиидиотипического ответа является частью механизма, посредством которого терапия иммуноглобулинами может предотвращать CVB3-миокардит у мышей. Кроме того, антиидиотипические антитела могут оказаться паллиативными (следствие миокардита), а не причинными, как например, ревматоидный фактор при РА.

Теория молекулярной мимикрии (ММ)

Суть теории молекулярной мимикрии заключается в том, что антигены инфекционных агентов имитируют аутоантигены хозяина, в результате чего возникает перекрестная реактивность антител, В-клеток или Т-клеток в отношении патогена и клеток хозяина (рис. 3).

Перекрестные реакции между стрептококком группы А (GAS) и кардиальными белками были установлены Капланом. Wood с соавт. впоследствии выявили сходную перекрестную реактивность между T. cruzi (возбудителем болезни Шагаса) и белками миокарда. Были представлены данные, что стрептококковые антигены имитировали не только кардиальные белки, но и антигены, выраженные во многих других органах. Тот факт, что большинство патогенов распространяют мимикрию на белки из нескольких органов и тканей, часто теряется при обсуждении ММ. Это явление (мимикрия на несколько белков) позволяет объединить теории распространения эпитопов и молекулярной мимикрии в цепь развития и прогрессирования аутоиммунного заболевания.

Cunningham с соавт. обеспечили серьезный прорыв в понимании ММ как причины ревматической болезни сердца, продемонстрировав, что существует критический локус мимикрии между белком М стрептококка группы А и миозином сердца. Молекулярная мимикрия также имеет отношение к CVB-индуцированному миокардиту. Команда Srinivasappa продемонстрировала, что антитела, вырабатываемые против CVB4, перекрестно реагируют с кардиальными актином и миозином.

Однако теория MM также сталкивается с рядом трудностей. Хотя по оценкам 14 % населения несут гены-предикторы аутоиммунитета, что делает их восприимчивыми к ревматической болезни сердца, только трое из тысячи фактически развивают вальвулит после инфекции GAS. Если бы GAS был достаточен для индукции вальвулита у генетически восприимчивых людей, то эта цифра должна была составлять четырнадцать сотых. Аналогично этому только у одного из 500 человек, у которых развивается вирусная инфекция Коксаки, инициируется аутоиммунный миокардит.

Частично такое расхождение может быть связано с тем, что истинная распространенность миокардита неизвестна и, вероятно, недооценена. Но недооценка вряд ли объяснит расхождение более чем на два порядка. Таким образом, хотя молекулярная мимикрия может быть необходимой для индукции аутоиммунитета, частота аутоиммунного заболевания после контакта с мимикрирующими патогенами предполагает, что одной мимикрии недостаточно.

В этой части рассмотрены 4 теории развития аутоиммунитета. В следующей будут рассмотрены еще три теории и перспективы развития данных теорий, а также их значение для практической медицины. Представленные здесь теории не противоречат между собой, а скорее дополняют и расширяют области применения друг друга. Однако в последующем очень важно будет установить, в какой степени та или иная теория подходит для описания конкретного аутоиммунного заболевания. Это позволит продвинуться в понимании сущности этих болезней, а также разработать новые методики терапии, диагностики и профилактики аутоиммунных заболеваний.

Источник:

Root-Bernstein R, Fairweather D. Unresolved issues in theories of autoimmune disease using myocarditis as a framework. J Theor Biol. 2014;375:101-123.

Источник

Аутоиммунные заболевания: когда иммунитета слишком много

Поделиться:

Мы слышали, что многие недуги появляются из-за ослабленного иммунитета. Стоит защитным силам организма перестать выполнять свои функции, как тотчас же «враги» — будь то вирусы, бактерии или даже раковые клетки — подорвут здоровье. Поэтому иммунную систему предлагается всячески укреплять: при помощи закаливания, витаминов, регулярных спортивных тренировок или даже лекарственных препаратов-иммуностимуляторов.

Между тем в индустриально развитых странах в последние десятилетия наблюдается обратная напасть: скачкообразный рост так называемых аутоиммунных заболеваний, к которым относят псориаз, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму и другие опасные для жизни состояния.

Аллергия стала едва ли не привычной проблемой для многих семей с маленькими детьми — а ведь поколение наших родителей сталкивалось с крапивницей, дерматитом и аллергическим ринитом гораздо реже. Виновник ситуации — все та же иммунная система: в каждом из подобных случаев причиной болезни является «гражданская война» внутри организма, когда одни клетки нападают на другие, принимая своих за чужаков. При этом ограничить нездоровую активность иммунитета, как выяснилось, еще сложнее, чем его стимулировать.

Читайте также:
Первичные иммунодефициты

Несмотря на усилия врачей, лечение аутоиммунных заболеваний — процесс долгий и не всегда успешный, иногда рассчитывать на полное излечение и вовсе не приходится. Потому предлагаю поговорить о причинах «восстания иммунитета».

Почему иммунитет выходит из-под контроля

Посмотрите на список лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине, начиная с первого года ее вручения в 1901 году, — вы удивитесь количеству наград, присужденных за открытия в области иммунной системы. Неудивительно: наш иммунитет устроен настолько сложно, что многие его механизмы по-прежнему не описаны. Например, ученые не могут дать однозначного ответа на вопрос о взаимосвязи между ростом социального благополучия населения и эпидемией аутоиммунных заболеваний. Существует несколько версий происходящего.

1. Молекулярная мимикрия

Одно из объяснений — сходство отдельных белков или аминокислотных последовательностей, являющихся частью вирусов или бактерий, со структурами на поверхности наших собственных тканей. В результате выходит трагическая неразбериха: «полицейские» — Т-клетки иммунитета, — используя описание «преступника» — информацию об антигене, — нападают на «добропорядочных граждан» — клетки поджелудочной и щитовидной железы, мышечную и суставную ткань и другие структуры тела, — вызывая такие недуги, как аутоиммунный тиреоидит, миастению, ревматоидный артрит и т. д.

Почему в соответствии с теорией молекулярной мимикрии аутоиммунных заболеваний становится все больше? Предположительно — из-за злоупотребления антибиотиками, которое приводит к затяжным бактериальным инфекциям, что в сочетании с патологией иммунитета приводит к ошибкам в работе системы «свой-чужой».

2. Гигиеническая теория

«Ребенок должен наесться грязи», — говорят опытные педиатры, предостерегая молодых родителей от чрезмерной зацикленности на чистоте. Бесконечная стерилизация бутылочек, обработка любых домашних поверхностей антисептиками, кипячение детских вещей и тотальный контроль за маленьким непоседой: не дай бог возьмет в рот упавшую на пол погремушку или поцелует кота!

Разумеется, кишечная инфекция — не лучшее событие в жизни малыша, но, с другой стороны, изоляция растущего организма от окружающей среды приводит к поломкам в иммунной системе. Неслучайно деревенские дети, привыкшие с малых лет контактировать с домашними животными и много времени проводить на улице, болеют аллергиями и аутоиммунными заболеваниями гораздо реже городских.

3. Наши друзья паразиты

Популярным направлением в современной медицине является борьба с паразитарными заболеваниями — считается, что по вине этих коварных червячков, уютно обосновавшихся в нашем желудочно-кишечном тракте или желчных протоках, мы страдаем от необъяснимой усталости, кожного зуда, несварения желудка или чрезмерной худобы.

Меж тем сосуществование человека и паразитов на протяжении веков определяло правильный баланс нашего иммунитета. Подобно тому, как кишечные бактерии способствуют перевариванию пищи, паразиты ответственны за поддержание иммунной системы в тонусе. В подтверждение гипотезы приводится следующий факт: искоренение одного из видов паразитарной инфекции — нематодоза — во Вьетнаме привело к стремительному росту случаев аллергии на пылевых клещей среди детей.

4. Синдром «протекающего кишечника»

Согласно теории, выдвинутой в 2000 году итальянским врачом Алессио Фасано, нарушение проницаемости кишечника, вызванное патологической активностью белка зонулина, приводит к сахарному диабету 1-го типа и целиакии (болезни кишечника, связанной с патологией переваривания некоторых белков).

Если зонулин чрезмерно активен, в кишечник через щели в эпителии попадает слишком много антигенов, и как следствие — иммунная система не справляется с наплывом неопознанных «гостей» и начинает «убивать» всех подряд, в том числе и этот самый эпителий. Неслучайно такие серьезные аутоиммунные патологии, как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, поражают именно нижние отделы желудочно-кишечного тракта, проявляясь воспалением слизистой и нижележащих слоев.

Вероятно, эти теории покажутся вам сложными для восприятия, но надо понимать: аутоиммунные состояния — актуальная проблема, с каждым новым поколением число людей, страдающих из-за «взбесившегося иммунитета», будет лишь расти. И будем надеяться, что вскоре способы профилактики и лечения данной группы болезней станут столь же широко известны, как и в случае с привычными недугами — например, инфекциями или травмами.

Источник

Молекулярная мимикрия

Молекулярная мимикрия была охарактеризована еще в 1970-х годах как еще один механизм, с помощью которого патоген может вызывать аутоиммунитет. Молекулярная мимикрия определяется как сходные структуры, общие для молекул разнородных генов или их белковых продуктов. Либо линейная аминокислотная последовательность, либо конформационная подгонка иммунодоминантного эпитопа могут быть общими для патогена и хозяина. Это также известно как « перекрестная реактивность » между аутоантигеном хозяина и иммунодоминантными эпитопами патогена. Затем возникает аутоиммунный ответ против эпитопа. Из-за сходной гомологии последовательности эпитопа между патогеном и хозяином клетки и ткани хозяина, связанные с белком, разрушаются в результате аутоиммунного ответа. [9]

Таким образом, предпосылкой для возникновения молекулярной мимикрии является совместное использование иммунодоминантного эпитопа между патогеном и собственной иммунодоминантной последовательностью, которая генерируется клеткой или тканью. Однако из-за различий в аминокислотах между разными белками молекулярная мимикрия не должна происходить с точки зрения вероятности. Предполагая, что для индукции ответа моноклональных антител используются от пяти до шести аминокислотных остатков, вероятность того, что 20 аминокислот встречаются в шести идентичных остатках между двумя белками, составляет 1 к 20 6 или 1 к 64 000 000. Тем не менее, были показаны и задокументированы доказательства многих событий молекулярной мимикрии. [10]

Несмотря на несходную гомологию последовательностей между собственным и чужеродным пептидом, слабые электростатические взаимодействия между чужеродным пептидом и MHC также могут имитировать собственный пептид, вызывая аутоиммунный ответ в организме хозяина. Например, заряженные остатки могут объяснять повышенную скорость включения и пониженную скорость выхода конкретного антигена или могут способствовать более высокому сродству и активности по отношению к конкретному антигену, которые, возможно, могут имитировать аффинность хозяина. Точно так же выступающие выступы на дне пептид-связывающих бороздок могут создавать такие вещи, как создание C-концевых выступов в определенных пептидах, которые могут значительно усиливать взаимодействие между чужеродным и собственным пептидом на MHC. [14] Аналогичным образом, были доказательства того, что даже грубые свойства, такие как кислотно-основные и гидрофобные / гидрофильные взаимодействия, позволяли чужеродным пептидам взаимодействовать с антителами или MHC и TCR. Теперь очевидно, что соображений сходства последовательностей недостаточно при оценке потенциальных мимических эпитопов и лежащих в основе механизмов молекулярной мимикрии. Таким образом, было показано, что молекулярная мимикрия из этих примеров возникает в отсутствие какой-либо истинной гомологии последовательностей. [1]

Появляется все больше доказательств имитации событий, вызванных не только сходством аминокислот, но также сходством мотивов связывания с MHC. Таким образом, происходит молекулярная мимикрия между двумя распознаваемыми пептидами, которые имеют сходные антигенные поверхности в отсутствие гомологии первичной последовательности. Например, отдельные аминокислотные остатки, такие как цистеин (создает дисульфидные связи), аргинин или лизин (образуют множественные водородные связи), могут быть важны для перекрестной реактивности Т-клеток. Эти отдельные остатки могут быть единственными консервативными остатками между собственным и чужеродным антигеном, которые позволяют структурно сходным, но неспецифическим по последовательности пептидам связываться с MHC. [15]

Распространение эпитопа, также известное как распространение детерминант, является еще одним распространенным способом возникновения аутоиммунитета, который использует механизм молекулярной мимикрии. Аутореактивные Т-клетки активируются de novo собственными эпитопами, высвобождаемыми вторично по отношению к патоген-специфическим Т-клеткам, опосредованным случайным повреждением. [16] Т-клеточные ответы на все менее доминирующие эпитопы активируются как следствие высвобождения других антигенов, вторичных по отношению к разрушению патогена с гомологичной иммунодоминантной последовательностью. Таким образом, воспалительные реакции, вызванные специфическими патогенами, которые запускают провоспалительные реакции T _h 1, обладают способностью сохраняться в генетически восприимчивых хозяевах. Это может привести к органо-специфическому аутоиммунному заболеванию. [17] И наоборот, распространение эпитопа может быть связано с антигенами-мишенями, которые физически связаны внутриклеточно как члены комплекса с аутоантигеном. Результатом этого является аутоиммунный ответ, который запускается экзогенным антигеном, который прогрессирует до истинно аутоиммунного ответа против имитированного аутоантигена и других антигенов. [18] Из этих примеров ясно, что поиск кандидатных мимических эпитопов должен выходить за рамки иммунодоминантных эпитопов данного аутоиммунного ответа. [1]

Заболевания центральной нервной системы

Вирус мышиного энцефаломиелита Тайлера (TMEV) приводит к развитию у мышей прогрессирующего опосредованного CD4 + Т-клетками ответа после того, как эти клетки проникли в ЦНС. Было показано, что этот вирус вызывает заболевание ЦНС у мышей, напоминающее рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание у людей, которое приводит к постепенному разрушению миелиновой оболочки, покрывающей аксоны ЦНС. Вирус мыши TMEV имеет тринадцать аминокислотных последовательностей (His-Cys-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (PLP ( протеолипидный белок ) 139-151 эпитоп) с этим человеческого миелин-специфического эпитопа. Случайное повреждение миелина вызывается вирусоспецифичными клетками T _h 1, которые перекрестно реагируют с этим собственным эпитопом. Чтобы проверить эффективность использования TMEV в пользу молекулярной мимикрии, последовательность человеческого миелин-специфического эпитопа была вставлена ​​в непатогенный вариант TMEV. В результате имел место CD4 + Т-клеточный ответ, и аутоиммунная демиелинизация была инициирована путем инфицирования пептидным лигандом TMEV. [20] У людей недавно было показано, что существуют и другие возможные мишени для молекулярной мимикрии у пациентов с рассеянным склерозом. Они включают вирус гепатита В, имитирующий протеолипидный белок человека (белок миелина), и вирус Эпштейна-Барра, имитирующий антимиелиновый гликопротеин олигодендроцитов (способствует образованию миелинового кольца вокруг кровеносных сосудов). [21]

Мышечные расстройства

Источник