Моночинкве и кардикет в чем разница
Роль нитратов в современной терапии хронической ишемической болезни сердца
Нитраты, или, точнее, нитровазодилататоры (НВД), — группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами и довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет следующий механизм действия: в результате сложных химиче
Нитраты, или, точнее, нитровазодилататоры (НВД), — группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами и довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет следующий механизм действия: в результате сложных химических превращений все НВД превращаются в окись азота (NO), вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов.
Классификация
К нитровазодилататорам относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинической практике используются три препарата: тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата. Из сиднониминов применяется молсидомин.
Исторические сведения
Нитраты издавна используются в кардиологии. Опыт клинического применения органических нитратов с целью купирования приступов стенокардии насчитывает около 140 лет. Первым препаратом этой группы был амилнитрит, который в 1869 г. английский врач L. Brunton применял для купирования приступов стенокардии. В 1879 г. его соотечественник W. Murrel с этой же целью стал назначать нитроглицерин (НГ) — препарат, которым до сих пор с успехом пользуются почти все пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС). Если целесообразность назначения нитроглицерина, принимаемого «под язык», никогда не подвергалась сомнениям, то эффективность нитратов, используемых перорально, в 1970-е гг. некоторыми авторами вообще отрицалась. Поводом для этого послужили работы Needleman и др., продемонстрировавшие в опытах на крысах, что после приема внутрь и всасывания в желудке органические нитраты почти полностью разрушаются при первом же прохождении через печень ферментом глутатион-S-редуктазой. Дальнейшие исследования и просто клинический опыт показали, однако, что сомнения в эффективности нитратов, принимаемых внутрь, были необоснованными. Многочисленные исследования, проведенные в конце 1970–80-х гг., убедительно продемонстрировали, что после приема внутрь изосорбида динитрата и нитроглицерина в крови создаются достаточные концентрации этих препаратов и одновременно регистрируется отчетливый фармакологический эффект.
Показания к назначению
Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т. е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому альтернативы нитратам, назначаемым для немедленного купирования приступов стенокардии, не существует. В таких случаях рекомендуется использовать сублингвальные лекарственные формы нитроглицерина или изосорбида динитрата или более современные лекарственные формы в виде спрея. Кроме того, сублингвальные лекарственные формы нитратов и спреи можно применять для профилактики приступов стенокардии, если они используются за несколько минут до запланированной, не очень продолжительной нагрузки.
Что же касается использования нитратов для длительного предупреждения приступов стенокардии, то в современных международных рекомендациях им отводится второстепенная роль после β-адреноблокаторов. Нитраты рекомендуется использовать в комбинации с β-адреноблокаторами или урежающими ЧСС антагонистами кальция в том случае, если монотерапия одним из этих препаратов не приносит желаемого эффекта. Результаты проведенных исследований показали, что такая комбинация препаратов оказывает больший антиангинальный и антиишемический эффект, чем терапия каждым из них в отдельности. В настоящее время предпочтение отдается лекарственным формам нитратов пролонгированного действия.
Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической и нестабильной стенокардии, в связи с чем эти препараты могут назначаться в качестве дополнительной терапии при этих состояниях.
Ранее нитраты широко использовались для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако после внедрения в клиническую практику ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин, их роль при лечении этого заболевания значительно уменьшилась. Тем не менее они могут быть задействованы в комплексной терапии этого заболевания.
Нитраты до сих пор применяют при лечении острого инфаркта миокарда (в основном в виде внутривенных лекарственных форм), однако никаких доказательств того, что они способны повлиять на частоту его осложнений или уменьшить его размеры, не существует. Именно поэтому авторы современных рекомендаций по лечению острого инфаркта миокарда советуют отказаться от рутинного использования нитратов.
В связи с этим нитраты назначают в первую очередь пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих стабильной стенокардией напряжения. Однако следует отметить, что клиническая эффективность НВД при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.
Противопоказания
Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут вызвать увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка, повлиять на выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же действие нитраты способны оказывать у больных с выраженным аортальным стенозом.
Нитраты с осторожностью назначают при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких ограничений при этом не существует. Не рекомендуется назначать нитраты при повышенном внутричерепном давлении.
Существовавшее ранее положение, основанное на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале XX в., что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Вот почему глаукома (любая ее форма) не значится среди противопоказаний к назначению нитратов.
Влияют ли нитраты на прогноз ИБС?
Этот вопрос обсуждался в течение длительного времени. Проведенные в 90-х г. XX в. мега-трайлы — исследования ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) не продемонстрировали положительного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого инфаркта миокарда. Из этого можно сделать вывод, что нитраты не влияют на прогноз жизни у больных со стабильно протекающей ИБС.
В последнее время появились публикации, авторы которых ставят под сомнение безопасность длительной терапии ИБС этими препаратами. В метаанализе, опубликованном в 1999 г., оценивались результаты 12 сравнительных исследований нитраты — β-блокаторы и 4 сравнительных исследований нитраты–блокаторы кальциевых каналов. Достоверных различий в клинических исходах между сравниваемыми группами лекарственных препаратов не выявлено, кроме того, обнаружена тенденция к увеличению числа ангинозных приступов у пациентов, получавших нитраты. По результатам ретроспективного анализа данных обсервационного исследования MSMI и рандомизированного исследования MDPIT, в которые были включены пациенты после перенесенного острого коронарного синдрома, длительный прием нитратов ассоциируется с повышением риска смертности. Это и послужило толчком к формированию концепции о вредоносном действии длительного лечения ИБС этими препаратами.
Так чем же должен руководствоваться практический врач в случаях, когда без назначения нитратов не обойтись? И оправданно ли применение нитратов с целью профилактики приступов стенокардии или стоит заменить их другими антиангинальными препаратами? А если все-таки назначать, то как свести риск развития нежелательных эффектов к минимуму?
Проблемы, возникающие при лечении нитратами
Основная проблема, часто возникающая при регулярной терапии нитратами, — постепенное ослабление их действия. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Попытки назначать нитраты таким образом, чтобы поддерживать постоянный эффект в течение суток, нередко заканчиваются развитием привыкания к этим препаратам, что и было подтверждено в диссертационной работе И. В. Попова, выполненной в отделе профилактической фармакологии, под руководством профессора С. Ю. Марцевича. Автор прямо указывает, что на фоне приема изосорбида динитрата привыкание представляет собой статистически значимый показатель и проявляется оно в первую очередь укорочением периода действия препарата. Кроме того, может наблюдаться полное исчезновение эффекта от приема нитратов при регулярном назначении препарата: в таких случаях говорят о развитии полного привыкания к ним.
В целом прослеживается прямая зависимость между степенью привыкания к нитратам и тем, насколько длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Показано, что если на протяжении суток в течение 6–8 ч нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительный концентрации (этот отрезок времени получил название «период, свободный от действия нитрата»), то риск развития привыкания относительно невелик.
Для нитратов характерен также синдром отмены. Частным случаем этого синдрома является так называемый феномен отрицательного последействия, возникающий в ответ на быстрое исчезновение препарата из крови. Этот феномен может возникать, в частности, на фоне прерывистого назначения нитратов. Сообщалось о возможности возникновения этого явления после снятия с кожи трансдермального НГ, а также после окончания действия таблеток НГ, принимаемых внутрь, и таблеток ИД короткого действия, применяемых перорально. После применения препаратов ИМН, а также таблеток ИД продленного действия, случаев возникновения феномена отрицательного последействия не описано. Нитраты не являются токсичными препаратами даже при их назначении в очень больших дозах (в несколько раз превышающих терапевтические). Однако они нередко дают побочные эффекты, главным из которых является головная боль. Отмечалось, что частота развития этого симптома не зависит от того, какой именно нитрат используется, — головная боль появляется более чем у половины больных после первого приема препарата. При продолжении терапии выраженность головной боли, как правило, уменьшается, нередко она полностью исчезает. Однако у некоторых больных интенсивность головной боли при продолжении терапии нитратами не снижается, что и заставляет врача прекратить лечение.
Принципы терапии нитратами
Главный принцип терапии нитратами — обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и, насколько это возможно, снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Привыкание к нитратам — явление более или менее обратимое. Если привыкание развилось, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвращения развития привыкания к нитратам — их прерывистое применение. Реализовать в клинике названный выше принцип терапии нитратами можно только одним способом — назначать их дифференцированно, в зависимости от особенностей течения болезни у каждого конкретного пациента, тяжести стенокардии, стабильности ее течения, особенностей образа жизни. Наличие многочисленных лекарственных форм нитратов позволяет справиться с этой задачей.
При стенокардии напряжения 1-го функционального класса, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, обеспечивающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.
При стенокардии напряжения 2-го и 3-го функционального класса, когда приступы стенокардии возникают значительно чаще, прием нитратов должен быть более регулярным. Однако и в этом случае необходимо в течение суток обеспечить период, свободный от действия нитрата. Поэтому у таких больных стараются поддерживать действие нитратов в дневное время, в период физической активности больного; соответственно отрезок времени, свободный от действия нитрата, приходится на ночное время, когда в действии препарата нет необходимости.
При более тяжелом течении стенокардии (при наличии ночных приступов) нитраты назначают таким образом, чтобы поддерживать эффект в течение суток. Для этого препараты, обладающие выраженным пролонгированным действием, назначают 2 раза в день (утром и на ночь), а препараты умеренно пролонгированного действия — 3–4 раза в день. Следует помнить, однако, что при таком способе назначения нитратов рано или поздно развивается привыкание к ним и в задачи практического врача входит своевременное обнаружение этого явления.
Убедившись в необходимости назначения нитратов, выбрав оптимальную схему назначения, исходя из тяжести течения стенокардии, любой практикующий врач встает перед необходимостью выбора: в какой лекарственной форме он будет назначать нитраты (короткодействующие или длительнодействующие). Если предпочтение отдается длительнодействующим препаратам, необходимо также сделать выбор в пользу изосорбида динитрата либо изосорбида мононитрата.
Накопленный авторами опыт применения различных лекарственных форм нитратов
В отделе профилактической фармакологии накоплен богатый опыт применения нитратов при ИБС. Возможно, материалы проведенных нами исследований помогут практикующим врачам оценить преимущества и недостатки той или иной лекарственной формы нитратов продленного действия. Далее будут приведены данные сравнительных исследований различных препаратов и лекарственных форм нитратов: изосорбида динитрат (умеренно пролонгированного действия — нитросорбид ) — изосорбида-5-мононитрат (значительно пролонгированного действия — оликард ретард, эфокс лонг), изосорбида динитрат (умеренно пролонгированного действия — нитросорбид) — изосорбида динитрат (значительно пролонгированного действия — кардикет), недавно проведенных в отделе профилактической фармакологии.
Все исследования осуществлялись по строгому протоколу, с соблюдением правил проведения исследований в соответствии с международными нормами — «Качественные клинические исследования». Исследования были рандомизированными, плацебо контролируемыми, двойными слепыми, проводились перекрестным методом. В каждое из них были включены от 15 до 30 больных с подтвержденной ИБС, наличием типичной стенокардии напряжения и положительной пробой с физической нагрузкой (ПФН). Применение плацебо не оказывало достоверного влияния на продолжительность физической нагрузки на тредмиле. Препаратом сравнения был изосорбида динитрат обычной продолжительности действия (нитросорбид), его назначали 3 раза в день — в 7.00, 12.00 и 19.00; препараты значительно пролонгированного действия — 1 раз в день, утром. Выбранный режим назначения препаратов фактически преследовал цель создания постоянного эффекта в дневное время (перед физической активностью больного) и периода, свободного от действия препарата, т. е. режим был прерывистым.
Эффективность сравниваемых препаратов оценивалась по количеству приступов стенокардии и применяемых таблеток нитроглицерина, а также с помощью объективного метода — проб с дозированной физической нагрузкой на тредмиле, критерием прекращения которых был типичный для больного приступ стенокардии. Побочные действия (головная боль) оценивали с помощью специального опросника по 10-балльной шкале. Всем больным выдавали дневник, в котором они должны были фиксировать количество приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина в нед, а также количество приступов головной боли в нед и их интенсивность по 10-балльной шкале.
Важно, что выбранный режим приема препаратов не сопровождался развитием так называемого «синдрома рикошета», выражающегося в учащении приступов в период, когда действие препарата уже закончилось. Это было наглядно подтверждено в сравнительном исследовании нитросорбид — оликард, где протоколом исследования было предусмотрено проведение ПФН, через 12 ч после приема нитросорбида и через 24 ч после приема оликарда, с целью оценить так называемый «эффект 0 часа».
В ходе этого исследования каждому больному с помощью ПФН подбиралась эффективная разовая доза, для нитросорбида она составляла от 10 до 20 мг, для оликарда — от 40 до 80 мг. Через 2 ч после однократного приема как нитросорбида, так и оликарда продолжительность физической нагрузки на тредмиле достоверно возрастала. Оба препарата оказывали выраженный антиангинальный эффект на пике своего воздействия, однако этот эффект оказался отчетливее выражен после приема оликарда, по сравнению с нитросорбидом.
Через 1 мес регулярного лечения каждым из препаратов оказываемый ими антиангинальный эффект оставался таким же, т. е. привыкания к препаратам не развивалось.
Анализ дневников больных показал, что в первые 10 дней лечения головная боль значительно и статистически достоверно чаще регистрировалась на фоне применения нитросорбида, по сравнению с оликардом. В дальнейшем при продолжении лечения частота эпизодов головной боли снижалась, к концу месячного периода терапии каждым из препаратов головная боль практически не возникала.
Использованный в данном исследовании препарат значительно пролонгированного действия — оликард ретард — обладал несомненными преимуществами перед обладающим умеренно пролонгированным действием нитросорбидом, поскольку его однократный прием обеспечивал эффект такой же выраженности и продолжительности, как 3-кратный прием нитросорбида. Нами был выявлен еще один важный факт: частота головной боли, наиболее типичного побочного действия нитратов, в первые недели лечения при применении препарата умеренно пролонгированного действия (нитросорбида) и в случае назначения препарата значительно пролонгированного действия (оликарда) существенно различалась. Следует заметить, что ранее специальных исследований, посвященных сравнению частоты побочных действий нитратов в зависимости от использованной лекарственной формы, вообще не проводилось.
В исследовании «нитросорбид — эфокс лонг» препараты также назначались в эффективных дозах, подобранных индивидуально. Для нитросорбида эффективная разовая доза, как и в предыдущем исследовании, составила от 10 до 20 мг, а для изосорбида мононитрата — от 50 до 100 мг. Прием исследуемых препаратов в течение месяца также вызывал статистически значимый антиангинальный эффект. Протоколом исследования было предусмотрено проведение ПФН через 1 ч и 6 ч после применения препаратов, с целью оценки эффективности препаратов в период их максимального действия и во время предполагаемого снижения эффекта. Прирост продолжительности нагрузки через 6 ч после приема нитросорбида составил 79,4 с, а после приема эфокса — 174,6 с. Различия между ними были статистически достоверными. Эти данные свидетельствуют о более продолжительном действии эфокса по сравнению с нитросорбидом.
На фоне лечения эфоксом отмечалось уменьшение количества приступов стенокардии почти в 2 раза, по сравнению с плацебо. Такая же картина в отношении приступов стенокардии наблюдалась на фоне лечения нитросорбидом, однако в конце курса лечения количество приступов стенокардии опять возросло, что может свидетельствовать о возникновении частичного привыкания к препарату.
На фоне приема эфокса было зарегистрировано значительно меньше побочных явлений, чем на фоне приема нитросорбида. Выявленные побочные эффекты не имели серьезного характера, не требовали коррекции или отмены терапии.
На фоне приема нитросорбида в течение первой недели лечения количество эпизодов головной боли стало нарастать. В течение последующих 3 нед их количество и интенсивность увеличились в 4 раза, по сравнению с плацебо. Существенно реже головная боль возникала на фоне лечения эфоксом. Причем в первую неделю лечения отмечался рост числа эпизодов головной боли, а в процессе дальнейшего лечения их количество уменьшилось, а интенсивность снизилась.
Еще одно исследование было проведено по аналогичному протоколу. Сравнивались две лекарственные формы изосорбида динитрата — нитросорбид и препарат значительно продленного действия — кардикет. Нитросорбид назначался в дозе от 10 до 20 мг, 3 раза в день, в 7.00,12.00, 19.00, кардикет — в дозе 40–60 мг, 1 раз в день, утром.
Исследование показало, что оба препарата обладают отчетливым антиангинальным эффектом. По средним данным, регулярный прием исследуемых препаратов вызывал статистически значимое увеличение всех показателей переносимости физической нагрузки. Через 2 ч после приема этих лекарственных средств в оптимальных дозах наблюдался одинаково выраженный отчетливый антиангинальный эффект.
Через 4 нед регулярного лечения каждым из препаратов продолжительность ПФН через 2 ч после очередного приема препарата не только не снизилась, но и несколько увеличилась у больных, получавших кардикет. Однако это увеличение не было статистически значимым, относительно однократного приема препарата. Продолжительность ПФН через 6 ч после приема препаратов также была несколько выше у пациентов, применявших кардикет. Полученные данные позволяют сделать вывод, что после регулярного приема обоих препаратов в течение 4 нед, при выбранном режиме приема толерантность не развилась.
Количество эпизодов головной боли и ее интенсивность в первую неделю терапии были статистически достоверно выше на фоне терапии кардикетом. Через 4 нед терапии количество приступов головной боли и ее интенсивность значительно уменьшились, это снижение статистически было сопоставимо с периодом плацебо. На фоне приема нитросорбида статистически значимых изменений частоты и интенсивности эпизодов головной боли не отмечалось.
Достоверных различий в эффективности сравниваемых препаратов в ходе исследования выявлено не было. У больных, получавших кардикет в первую неделю лечения, чаще возникали эпизоды головной боли, и ее интенсивность была выше.
Заключение
Проведенные нами исследования еще раз подтвердили высокую антиангинальную эффективность нитратов продленного действия, назначаемых в индивидуально подобранных дозах, у больных ИБС, страдающих стабильной стенокардией напряжения. При выбранном прерывистом режиме, обеспечивающем эффект в течение дня и создающем в ночное время период, свободный от действия нитрата, был получен отчетливый и продолжительный антиангинальный эффект при отсутствии признаков привыкания.
Степень эффективности разных препаратов в выбранных дозировках несколько отличалась. Выявлен несколько более выраженный эффект препаратов изосорбид-5-мононитрата, однако и между ними установлены некоторые различия.
Важно, что для поддержания эффекта нитросорбида в течение дня требовался 3-кратный прием этого препарата, в то время как для значительно продленных форм нитратов было достаточно однократного приема в утренние часы. Безусловно, возможность однократного применения препарата увеличивает приверженность больных к лечению, что имеет очень большое значение, особенно в тех случаях, когда терапия проводится длительно.
Необходимо подчеркнуть, что при регулярном применении всех использованных в исследованиях форм нитратов, головная боль — наиболее типичное побочное действие препаратов этой группы, уменьшалась в ходе лечения, а ее интенсивность была менее выражена при приеме продленных форм изосорбид-5-мононитрата на любом этапе терапии.
Привыкание к головной боли, вызываемой нитратами, развивается независимо от привыкания к их антиангинальному эффекту, поскольку, как отмечалось ранее, существенных признаков ослабления антиангинального эффекта при регулярном применении нитратов в наших исследованиях отмечено не было.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
В. А. Егоров
Ю. Э. Семенова, кандидат медицинских наук
ГНИЦ профилактической медицины МЗ СР РФ, Москва
Лечение хронической ишемической болезни сердца
Ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС), развивающаяся вследствие атеросклероза коронарных артерий, является ведущей причиной инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. В России распространенность сердечно-сосудистых заболева
Ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС), развивающаяся вследствие атеросклероза коронарных артерий, является ведущей причиной инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. В России распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС растет, а по смертности от них наша страна находится на одном из первых мест в мире, что обусловливает необходимость использования врачами современных и эффективных методов их лечения и профилактики. Среди населения России сохраняется высокое распространение основных факторов риска развития ИБС, из которых наибольшее значение имеют курение, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия.
Развитие стабильной стенокардии может быть предсказуемым, например, при наличии факторов, вызывающих увеличение потребности миокарда в кислороде, таких, как физическая или эмоциональная нагрузка (стресс).
Пациенты со стенокардией, включая уже перенесших инфаркт миокарда, составляют самую многочисленную группу больных ИБС. Этим объясняется интерес практикующих врачей к вопросам правильного ведения больных стенокардией и выбора оптимальных методов лечения.
Хроническую стабильную стенокардию принято делить на 4 функциональных класса по тяжести симптоматики (Канадская классификация).
Основными целями лечения являются улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии, профилактика острого инфаркта миокарда, улучшение выживаемости. Успешным антиангинальное лечение считается в случае полного или почти полного устранения приступов стенокардии и возвращения больного к нормальной активности (стенокардия не выше I функционального класса, когда болевые приступы возникают только при значительных нагрузках) и при минимальных побочных эффектах терапии [2, 3].
В терапии хронической ИБС применяются 3 основных группы препаратов: β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, органические нитраты, которые существенно уменьшают количество приступов стенокардии, снижают потребность в нитроглицерине, повышают переносимость физической нагрузки и улучшают качество жизни больных.
Однако до сих пор практикующие врачи неохотно назначают новые эффективные препараты в достаточных дозах. Кроме того, при наличии большого выбора современных антиангинальных и антиишемических препаратов следует исключить устаревшие, недостаточно эффективные. Правильно выбрать метод лечения помогает откровенная беседа с больным, объяснение причины болезни и ее осложнений, необходимости проведения дополнительных неинвазивных и инвазивных методов исследования.
Согласно результатам исследования ATР-survey (Angina Treatment Patterns), в России при выборе антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия в режиме монотерапии предпочтение отдается нитратам (11,9%), затем b-адреноблокаторам (7,8%) и антагонистам кальция (2,7%) [4].
β-адреноблокаторы являются препаратами первого выбора для лечения больных со стенокардией, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда, так как они приводят к уменьшению смертности и частоты повторного инфаркта. Препараты этой группы применяются в лечении больных ИБС более 40 лет.
β-адреноблокаторы вызывают антиангинальный эффект путем снижения потребности миокарда в кислороде (за счет урежения частоты сердечных сокращений, снижения артериального давления и сократительной способности миокарда), увеличения доставки к миокарду кислорода (в силу усиления коллатерального кровотока, перераспределения его в пользу ишемизированных слоев миокарда — субэндокарда), антиаритмического и антиагрегационного действия, снижения накопления кальция в ишемизированных кардиомиоцитах.
Показаниями к применению β-блокаторов являются наличие стенокардии, стенокардия при сопутствующей артериальной гипертонии, сопутствующая сердечная недостаточность, «немая» ишемия миокарда, ишемия миокарда при сопутствующих нарушениях ритма. При отсутствии прямых противопоказаний β-блокаторы назначают всем больным ИБС, особенно после инфаркта миокарда. Цель терапии заключается в улучшении отдаленного прогноза больного ИБС.
Одним из наиболее широко применяемых кардиоселективных препаратов является атенолол (тенормин). Начальная доза составляет 50 мг/сут. В дальнейшем она может быть увеличена до 200 мг/сут. Препарат назначают однократно в утренние часы. При выраженном нарушении функции почек суточная доза должна быть уменьшена.
Другим кардиоселективным β-адреноблокатором является метопролол (беталок). Его суточная доза в среднем составляет 100–300 мг, препарат назначают в 2 приема, поскольку β-блокирующий эффект может прослеживаться до 12 ч. В настоящее время получили распространение пролонгированные препараты метопролола — беталок ЗОК, метокард, продолжительность эффекта которых достигает 24 ч.
Бисопролол (конкор) в сравнении с атенололом и метопрололом обладает более выраженной кардиоселективностью (в терапевтических дозах блокирует только β1-адренорецепторы) и большей продолжительностью действия. Его применяют однократно в сутки в дозе 2,5–20 мг.
Карведилол (дилатренд) оказывает сочетанное неселективное β-, α1-блокирующее и антиоксидантное действие. Препарат блокирует как β1-, так и β2-адренорецепторы, не обладая собственной симпатомиметической активностью. За счет блокады α1-адренорецепторов, располагающихся в гладкомышечных клетках стенки сосудов, карведилол вызывает выраженную вазодилатацию. Таким образом, он сочетает в себе β-адреноблокирующую и вазодилатирующую активность, с чем и связано главным образом его антиангинальное и противоишемическое действие, сохраняющееся при длительном применении. Карведилол оказывает также гипотензивное действие и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток, играющую проатерогенную роль. Препарат способен уменьшать вязкость плазмы крови, агрегацию эритроцитов и тромбоцитов. У пациентов с нарушением функции левого желудочка (ЛЖ) или недостаточностью кровообращения карведилол благоприятно влияет на гемодинамические показатели (уменьшает пред- и постнагрузку), повышает фракцию выброса и уменьшает размеры ЛЖ. Таким образом, назначение карведилола показано в первую очередь больным ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, с сердечной недостаточностью, поскольку у этой группы больных доказана его способность существенно улучшать прогноз заболевания и увеличивать продолжительность жизни. При сравнении карведилола (средняя суточная доза 20,5 мг) и атенолола (средняя суточная доза 25,9 мг) было показано, что оба препарата, назначаемые 2 раза в день, одинаково эффективны при лечении больных стабильной стенокардией напряжения [5]. Одним из ориентиров адекватности используемой дозы β-адреноблокаторов является снижение ЧСС в покое до 55–60 уд/мин. В отдельных случаях у больных с тяжелой стенокардией ЧСС в покое может быть снижена менее 50 уд/мин.
Небиволол (небилет) — новый селективный β1-адреноблокатор, стимулирующий также синтез оксида азота (NO). Препарат вызывает гемодинамическую разгрузку сердца: снижает АД, пред- и постнагрузку, повышает сердечный выброс, увеличивает периферический кровоток. Небиволол является b-блокатором с уникальными свойствами, которые заключаются в способности препарата участвовать в процессе синтеза клетками эндотелия релаксирующего фактора (NO). Это свойство придает препарату дополнительный вазодилатирующий эффект. Препарат применяется прежде всего у больных артериальной гипертонией с приступами стенокардии.
Целипролол (200–600 мг/сут) — β-блокатор третьего поколения — отличается от других β-блокаторов высокой селективностью, умеренной стимуляцией β2-адренорецепторов, прямым вазодилатирующим действием на сосуды, модуляцией высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток, отсутствием неблагоприятных метаболических эффектов. Препарат рекомендуется больным ИБС с хроническими обструктивными заболеваниями легких, дислипидемиями, сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов, вызванными курением табака [6]. Целипролол (200–600 мг/сут), атенолол (50–100 мг/сут), пропранолол (80–320 мг/сут) обладают сопоставимой антиангинальной эффективностью и в одинаковой степени увеличивают толерантность к физической нагрузке больных со стабильной стенокардией напряжения.
β-блокаторам следует отдавать предпочтение, назначая больным ИБС при наличии четкой связи между физической нагрузкой и развитием приступа стенокардии, при сопутствующей артериальной гипертонии; наличии нарушений ритма (суправентрикулярной или желудочковой аритмии), при перенесенном инфаркте миокарда, выраженном состоянии тревоги. Большинство неблагоприятных эффектов β-блокаторов связано с блокадой β2-рецепторов. Необходимость контроля за назначением β-блокаторов и встречающиеся побочные эффекты (брадикардия, гипотония, бронхоспазм, усиление признаков сердечной недостаточности, блокады сердца, синдром слабости синусового узла, чувство усталости, бессонница) приводят к тому, что врач не всегда использует эти препараты. Основными врачебными ошибками при назначении β-адреноблокаторов являются применение малых доз препаратов, назначение их реже, чем нужно, и отмена препаратов при возникновении ЧСС в покое менее 60 уд/мин. Следует также иметь в виду возможность развития синдрома отмены, в связи с чем β-блокаторы необходимо отменять постепенно.
Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция). Основной точкой приложения препаратов данной группы на уровне клетки являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и сердца. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладких мышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы задействованы в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу.
Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный антагонистами кальция, осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и опосредованно, через потенцирование высвобождения оксида азота эндотелия сосудов. Этот феномен был описан для большинства дигидропиридинов и исрадипина, в меньшей степени — для нифедипина и негидропиридиновых препаратов. Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется использовать только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие генерации антагонистов кальция. Блокаторы кальциевых каналов — мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде, расширяют коронарные артерии. Препараты могут применяться при вазоспастической стенокардии, сопутствующих обструктивных легочных заболеваниях. Дополнительным показанием к назначению антагонистов кальция являются синдром Рейно, а также (для фенилалкиламинов — верапамила и бензодиазепинов — дилтиазема) мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, гипертрофическая кардиомиопатия. Из антагонистов кальция в лечении ИБС применяются: нифедипин немедленного действия 30–60 мг/сут (по 10–20 мг 3 раза) или пролонгированного действия (30–180 мг однократно); верапамил немедленного действия (80–160 мг 3 раза в день); или пролонгированного действия (120–480 мг однократно); дилтиазем немедленного действия (30–60 мг 4 раза в день) или пролонгированного действия (120–300 мг/сут однократно); долгодействующие препараты амлодипин (5–1 0 мг/сут однократно), лацидипин (2–4 мг/сут).
Активация дигидропиридинами (нифедипин, амлодипин) симпатоадреналовой системы в настоящее время рассматривается как нежелательное явление и считается основной причиной некоторого повышения смертности больных ИБС при приеме короткодействующих дигидропиридинов при нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда и, по-видимому, при длительном их применении больными стабильной стенокардией напряжения. В связи с этим в настоящее время рекомендуется использовать ретардные и пролонгированные формы дигидропиридинов. Принципиальных различий в характере фармакодинамического действия с препаратами короткого действия они не имеют. За счет постепенного всасывания они лишены ряда побочных эффектов, связанных с симпатической активацией, столь характерных для дигидропиридинов короткого действия.
В последние годы появились данные, свидетельствующие о возможности замедления поражения сосудистой стенки с помощью антагонистов кальция, особенно на ранних стадиях развития атеросклероза.
Амлодипин (норваск, амловас, нормодипин) — антагонист кальция третьего поколения из группы дигидропиридинов. Амлодипин расширяет периферические сосуды, уменьшает постнагрузку сердца. Ввиду того, что препарат не вызывает рефлекторной тахикардии (так как не происходит активация симпатоадреналовой системы), потребление энергии и потребность в кислороде миокарда уменьшаются. Препарат расширяет коронарные артерии и усиливает снабжение миокарда кислородом. Антиангинальный эффект (уменьшение частоты и длительности приступов стенокардии, суточной потребности в нитроглицерине), увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение систолической и диастолической функции сердца при отсутствии угнетающего влияния на синусовый и атриовентрикулярный узел и другие элементы проводящей системы сердца выдвигают препарат на одно из первых мест в лечении стенокардии.
Лацидипин — препарат третьего поколения из класса антагонистов кальция — обладает высокой липофильностью, взаимодействием с клеточной мембраной, а также независимостью тканевых эффектов от его концентрации. Указанные факторы являются ведущими в механизме антиатеросклеротического действия. Лацидипин положительно влияет на эндотелий, тормозит образование молекул адгезии, пролиферацию гладкомышечных клеток и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, препарат способен тормозить перекисное окисление липопротеидов низкой плотности, т. е. может воздействовать на один из ранних этапов образования бляшки.
В Европейском исследовании влияния лацидипина на атеросклероз (European Lacidipine Study on Atherosclerosis, ELSA) проводилось сравнение толщины «интима-медиа» сонной артерии у 2334 пациентов с артериальной гипертонией на фоне 4-летней терапии лацидипином или атенололом. У включенных в исследование пациентов сонные артерии исходно были нормальными и/или измененными. Лечение лацидипином сопровождалось достоверно более выраженным по сравнению с атенололом уменьшением толщины «интима-медиа» как на уровне бифуркации, так и общей сонной артерии. На фоне лечения лацидипином по сравнению с атенололом увеличение числа атеросклеротических бляшек у пациентов было меньше на 18%, а количество пациентов, у которых количество бляшек уменьшилось, было на 31% больше [7].
Таким образом, антагонисты кальция наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами могут оказывать дополнительное антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий разной локализации. В настоящее время антагонисты кальция считаются препаратами второго ряда у больных стенокардией напряжения вслед за β-блокаторами. В качестве монотерапии они позволяют добиться столь же выраженного антиангинального эффекта, как и β-блокаторы. Безусловным преимуществом β-блокаторов перед антагонистами кальция является их способность снижать смертность больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследования применения антагонистов кальция после инфаркта миокарда показали, что наибольший эффект достигается у лиц без выраженной дисфункции левого желудочка, страдающих артериальной гипертонией, перенесших инфаркт миокарда без зубца Q.
Таким образом, несомненным достоинством антагонистов кальция является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности: антиангинального, гипотензивного, антиаритмического. Благоприятно сказывается терапия этими препаратами и на течении атеросклероза.
Органические нитраты. В основе антиишемического действия нитратов лежит значительное изменение гемодинамических показателей: снижение пред- и постнагрузки левого желудочка, снижение сосудистого сопротивления, в том числе коронарных артерий, снижение АД и др. Основные показания к приему нитратов — стенокардия напряжения и покоя у больных ИБС (также в целях их предупреждения), приступы вазоспастической стенокардии, приступы стенокардии, сопровождающиеся проявлениями левожелудочковой недостаточности.
Нитроглицерин сублингвально (0,3– 0,6 мг) или аэрозоль нитроглицерина (нитроминт 0,4 мг) предназначены для купирования острых приступов стенокардии из-за быстрого начала действия. При плохой переносимости нитроглицерина для купирования приступа стенокардии можно использовать нитросорбид, молсидомин или антагонист кальция нифедипин, разжевывая или рассасывая таблетки при приеме их под язык.
К нитратоподобным препаратам относится молсидомин (корватон, сиднофарм, диласидом), препарат, отличный от нитратов по химической структуре, но ничем не отличающийся от них по механизму действия. Препарат уменьшает напряжение стенки сосудов, улучшает коллатеральное кровоообращение в миокарде, обладает антиагрегационными свойствами. Сопоставимыми дозами изосорбида динитрата и корватона являются соответственно 10 мг и 2 мг. Эффект корватона проявляется через 15–20 мин, продолжительность действия от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Корватон ретард 8 мг принимают 1-2 раза в сутки, так как действие препарата длится более 12 ч.
Слабой стороной нитратов являются развитие толерантности к ним, особенно при длительном приеме, и побочные эффекты, затрудняющие их использование (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией. Трансдермальные формы нитратов в виде мазей, пластырей и дисков в силу трудности их дозирования и развития к ним толерантности не нашли широкого применения. Также неизвестно, улучшают ли нитраты прогноз больного стабильной стенокардией при длительном использовании, что делает сомнительным целесообразность их назначения в отсутствии стенокардии (ишемии миокарда).
При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия пожилым больным следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.
Комбинированная терапия. Комбинированная терапия антиангинальными препаратами больных со стабильной стенокардией III-IV ФК проводится по следующим показаниям: невозможность подбора эффективной монотерапии; необходимость усиления эффекта проводимой монотерапии (например, в период повышенной физической активности больного); коррекция неблагоприятных гемодинамических сдвигов (например, тахикардии, вызванной нитратами или антагонистами кальция из группы дигидропиридинов); при сочетании стенокардии с артериальной гипертонией или нарушениями ритма сердца, которые не компенсируются в случаях монотерапии; в случае непереносимости больным общепринятых доз препаратов при монотерапии, при этом для достижения необходимого эффекта можно комбинировать малые дозы препаратов.
Синергизм механизмов действия различных классов антиангинальных препаратов является основой для оценки перспективности их комбинаций. При лечении больного стабильной стенокардией врачи часто используют различные комбинации антиангинальных средств (β-блокаторы, нитраты, антагонисты кальция). При отсутствии эффекта от монотерапии часто назначается комбинированная терапия (нитраты и β-блокаторы; β-блокаторы и антагонисты кальция и др.).
Результаты исследования ATP-survey (обзор лечения стабильной стенокардии) показали, что в России 76% пациентов получают комбинированную терапию препаратами гемодинамического действия, при этом в более чем 40% случаев — комбинацию нитратов и b-блокаторов [4]. Вместе с тем, их аддитивные эффекты подтверждены далеко не во всех исследованиях. В методических рекомендациях Европейского общества кардиологов (1997) указывается, что при неэффективности одного антиангинального препарата лучше сначала оценить действие другого, а уже затем использовать комбинацию [9]. Результаты фармакологических контролируемых исследований не подтверждают, что комбинированная терапия b-адреноблокатором и антагонистом кальция сопровождается положительным аддитивным и синергичным действием у большинства больных ИБС. Назначение 2 или 3 препаратов в комбинации не всегда эффективней, чем терапия одним препаратом в оптимально подобранной дозе [10]. Нельзя забывать о том, что применение нескольких препаратов существенно повышает риск нежелательных явлений, связанных с воздействием на гемодинамику.
Современный подход к комбинированной терапии больных стабильной стенокардией подразумевает преимущество сочетания антиангинальных препаратов разнонаправленного действия: гемодинамического и цитопротективного.
К основным недостаткам отечественной фармакотерапии стабильной стенокардии следует отнести зачастую ошибочный, по современным представлениям, выбор группы антиангинальных препаратов (как правило, назначаются нитраты (в 80%)), частое использование клинически незначимых дозировок и необоснованное назначение комбинированной терапии большим количеством антиангинальных препаратов [4].
Метаболические средства. Триметазидин (предуктал) вызывает ингибирование окисления жирных кислот (путем блокирования фермента 3-кетоацил-коэнзим А-тиолазы) и стимулирует окисление пирувата, т. е. осуществляет переключение энергетического метаболизма миокарда на утилизацию глюкозы. Препарат защищает клетки миокарда от неблагоприятных воздействий ишемии, при этом уменьшается внутриклеточный ацидоз, метаболические расстройства и повреждения клеточных мембран. Однократный прием триметазидина не способен купировать или предотвращать возникновение приступа стенокардии. Его эффекты прослеживаются в основном при проведении комбинированной терапии с другими антиангинальными препаратами или при курсовом лечении. Предуктал эффективен и хорошо переносится, особенно в группах высокого риска развития коронарных осложнений, таких, как больные с сахарным диабетом, лица пожилого возраста и с дисфункцией левого желудочка.
Комбинация предуктала с пропранололом оказалась значительно более эффективной, чем комбинация этого β-блокатора с нитратом. Триметазидин (предуктал 60 мг/сут), предуктал МВ (70 мг/сут) обладают антиишемическим эффектом, однако чаще они применяются в сочетании с основными гемодинамическими антиангинальными препаратами.
В России было проведено многоцентровое простое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое в параллельных группах исследование ТАСТ (Trimetazidin in patients with Angina in Combination Therapy), охватившее 177 больных, страдающих стенокардией II-III ФК, частично купируемой нитратами и β-блокаторами с целью оценки эффективности предуктала в комбинированной терапии нитратами или β-блокаторами. Оценка эффективности лечения проводилась согласно следующим критериям: время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм в ходе нагрузочных проб, время появления стенокардии, прирост продолжительности нагрузочной пробы. Было установлено, что предуктал достоверно повышал указанные показатели. Существует целый ряд клинических ситуаций, в которых триметазидин, по-видимому, может быть препаратом выбора у больных пожилого возраста, при недостаточности кровообращения ишемического генеза, синдроме слабости синусового узла, при непереносимости антиангинальных средств основных классов, а также при ограничениях или противопоказаниях к их назначению [11].
К числу препаратов, обладающих антиангинальными свойствами, относятся амиодарон и другие «метаболические» препараты (ранолазин, L-аргинин), а также ингибиторы АПФ, селективные ингибиторы ЧСС (ивабрадин, проколаран). Их используют в основном как вспомогательную терапию, назначаемую дополнительно к основным антиангинальным средствам [12, 17].
Проблемой медикаментозного лечения больных ИБС является недостаточная приверженность пациентов избранной терапии и недостаточная готовность их последовательно изменять образ жизни. При медикаментозном лечении необходим надлежащий регулярный контакт врача с больным, информирование больного о сущности заболевания и пользе назначаемых препаратов для улучшения прогноза. Пытаясь повлиять на прогноз жизни больных с помощью медикаментозной терапии, врач должен быть уверен, что предписываемые им лекарственные средства действительно принимаются больным, причем в соответствующих дозах и по рекомендуемой схеме лечения.
Хирургическое лечение. При неэффективности медикаментозной терапии применяются хирургические методы лечения (процедуры по реваскуляризации миокарда), к которым относятся: чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, имплантация коронарных стентов, операция аортокоронарного шунтирования. У больных ИБС важно определить по клиническим и инструментальным показателям индивидуальный риск, который зависит от соответствующей клинической стадии болезни и проводимого лечения. Так, максимальная эффективность коронарного шунтирования отмечена у больных с наибольшим предоперационным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (с тяжелой стенокардией и ишемией, обширными поражениями коронарных артерий, нарушением функции ЛЖ). При низком риске развития осложнений ИБС (поражением одной артерии, отсутствием или незначительно выраженной ишемией, нормальной функцией ЛЖ) хирургическая реваскуляризация обычно не показана до тех пор, пока не будет установлена неэффективность медикаментозной терапии или коронарной ангиопластики. Когда решается вопрос об использовании коронарной ангиопластики или коронарного шунтирования для лечения больных с поражением нескольких коронарных артерий, выбор метода зависит от анатомических особенностей коронарного русла, функции ЛЖ, необходимости достижения полной реваскуляризации миокарда и предпочтений больного [13].
Таким образом, при существующих сегодня способах борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями (табл.) для врача важно быть в курсе последних достижений медицины и сделать правильный выбор метода лечения.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Д. М. Аронов, доктор медицинских наук, профессор В. П. Лупанов, доктор медицинских наук ГНИЦ профилактической медицины Минздрава РФ, Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ, Москва