Моноклональный в клеточный лимфоцитоз что это

Хронический лимфолейкоз и его лечение

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.

ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек.

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.

Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.

Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л — это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз — 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.

В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию —первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.

При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах — от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.

Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.

В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови — до 60–70%, в костном мозге до — 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов — нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.

У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.

Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США (табл. 1). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране (табл. 2). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.

В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.

Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.

Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.

Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах — 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.

В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии — 42 мес.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.

Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них — хлорамбуцил — используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.

В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ — были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.

При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат — циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.

В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.

Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) — моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 — это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая — в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 — это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых — 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.

Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.

Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Антиген CD52 — это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока — примерно 500 000 молекул на клетку.

Campath-1H — это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела — человеческий IgG1.

Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% — полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину — крайне неблагоприятный прогностический признак.

Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию — ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.

Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.

Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.

В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.

Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H — частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции — лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.

Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.

Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.

Литература

М. А. Волкова, доктор медицинских наук, профессор
Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Источник

Новое понимание моноклонального лимфоцитоза В-клеток

Аканиши c Петит: Казуюки Симидзу

Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (MBL) является предраковым состоянием, характеризующимся наличием менее 5000 / мкл циркулирующих клональных В-клеток у здоровых людей. Три подкатегории были идентифицированы в соответствии с иммунофенотипическими особенностями: CLL-подобный, CD5 (+) атипичный и CD5 (-) MBL. CLL-подобный MBL является, безусловно, наиболее частой и наиболее изученной категорией, и далее делится на низкий процент [LC] и высокий уровень [HC] MBL на основе значения отсечки 500 / мкл клональных B-клеток. LC-MBL обычно остается стабильным и, вероятно, не представляет собой по-настоящему предраковое состояние, а скорее возрастное иммунное старение. С другой стороны, HC-MBL тесно связан с CLL-Rai0, несущим сходный иммуногенетический профиль, и связан с ежегодным риском прогрессирования к CLL, требующему терапии со скоростью 1,1%. В настоящее время нет воспроизводимых факторов для оценки риска прогрессирования в ХЛЛ. CD5 (-) MBL характеризуется иммунофенотипом, согласующимся с маргинальным происхождением зоны, и проявляет много сходства с лимфомами маргинальных зон (MZL), главным образом селезеночной MZL. Значение отсечки 5000 к / мкл клональных В-клеток, вероятно, не может быть применено в CD5 (-) MBL, требуя нового определения для описания этих случаев.

Многопараметрический анализ проточной цитометрии значительно увеличил чувствительность для обнаружения небольших клонов B-клеток у здоровых людей 5. Для обозначения этого открытия в литературу вошли различные термины. В 2005 году Международный семейный консорциум CLL обобщил литературу, предложил некоторые диагностические критерии для определения этого лица и установил термин «моноклональный В-клеточный лимфоцитоз» (MBL) [8]. MBL характеризуется бессимптомным моноклональным расширением 44 лет), исследовала связь между частотой CLL-подобных MBL и объемом анализируемой пробы. Основываясь на этой модели, они предположили, что частота случаев MBL повысится до 100% для пациентов старше 70 лет, когда было проанализировано более 45 мл периферической крови [7]. В недавнем исследовании в 2098 году здоровые доноры крови с использованием 6-цветной проточной цитометрии и анализ по меньшей мере 500000 событий дали общую распространенность 7,1% [13]. Распространенность была выше у мужчин, чем у женщин, и возрастала с возрастом в обоих полах. За каждые 10 лет в распространенности МБЛ среди мужчин наблюдалось

1,4 раза, начиная с 6,0% в группе 45-64 лет и достигая 12,2% в 65-летней или более старшей группе.

MBL чаще встречается у родственников первой степени у пациентов с семейным ХЛЛ с показателем распространенности от 12% до 18% 16. Этот повышенный риск MBL особенно заметен у молодых людей в возрасте от 16 до 40 лет с 17-кратным относительным риском, предполагая, что существует наследственная аномалия, которая повышает восприимчивость к развитию MBL в гораздо более раннем возрасте, чем общая популяция. У родственников пациентов со спорадическим CLL общая распространенность была зарегистрирована в диапазоне 4%, как и у большинства людей. Однако у лиц в возрасте старше 60 лет из семей со спорадическим ХЛЛ риск МБЛ, по-видимому, значительно увеличивается (примерно на 16%), как и у родственников семейных случаев ХЛЛ [14].

В амбулаторных сериях распространенность MBL почти такая же, как и у общей популяции, если встречаются пациенты с нормальным уровнем крови [4, 5]. Однако в одном исследовании 2228 амбулаторных пациентов в возрасте 39-99 лет, которые были направлены для исследования лимфоцитоза, распространенность MBL была намного выше, в диапазоне 13,9% [11].

В исследованиях общей популяции большинство случаев MBL имеют очень низкое количество клональных В-клеток, обычно в диапазоне 0,1-10 / мкл, со средним числом клональных В-клеток 0,001 × 109 / л [20]. Напротив, случаи MBL, выявленные после исследования абсолютного лимфоцитоза, как правило, имеют клональные количества В-клеток выше 450 / мкл, в то время как средний абсолютный клональный уровень В-клеток составляет 2,939 / мкл [11, 18].

Основываясь на этой неоднородности размера клона В-клеток, MBL теперь подразделяется на две категории: высокоуровневый MBL (также известный как клинический MBL) и низкий MBL [20, 21]. В литературе для определения LC-MBL и HC-MBL была предложена величина отсечения 0,5 × 109 клональных B-клеток / L [20, 21]. Эта величина отсечения, по-видимому, имеет клиническую значимость, поскольку большинство случаев MBL содержат либо очень малочисленные клоны ( 0 демонстрировали не мутированные IgHV-гены на значительно более высокой частоте (

45%). Значительные различия были выявлены в отношении использования генов IgHV, а также репертуара гена Ig между LC-MBL и HC-MBL [12, 34, 35]. Репертуар гена IGHV LC-MBL демонстрирует выраженные различия по сравнению с HC-MBL и CLL-0, такими как подавленная частота генов IGHV1-69, IGHV4-34 и IGHV3-23 и избыточное представление генов IGHV4-59 / 61 [12, 34]. Последние гены обнаруживаются с повышенной частотой у пожилых людей, подтверждая, что LC-MBL может представлять собой аспект возрастной иммунной старения [42]. В отличие от LC-MBL, репертуар IGHV HC-MBL очень похож на репертуар мутантного CLL, поскольку гены IGHV3-07, IGHV3-23 и IGHV4-34 используются примерно в половине случаев [12, 34]. Недавнее исследование группы Orfao на основе 78 CLL-подобных MBL и 117 CLL-клонов показало, что некоторые закономерности использования IGHV-гена связаны со специфическими генетическими изменениями [35]. Основываясь на этих результатах, авторы идентифицировали три различные группы: группу, включающую главным образом LC-MBL, обычно экспрессирующую ген VH3-23 без каких-либо или изолированных хороших прогнозов цитогенетических изменений, другая группа, которая в основном состояла из HC-MBL и CLL с расширенной стадией общее использование гена VH1-69 наряду с наличием плохих прогнозов цитогенетических изменений и третьей группой с промежуточными признаками. Другим важным различием между LC-MBL и HC-MBL является вывод о том, что стереотип BcR чрезвычайно редок в LC-MBL, в отличие от HC-MBL и CLL, в которых стереотипия BcR является отличительной особенностью, присутствующей почти в одной трети пациентов [34, 43].

Все вышеприведенные выводы также подтверждают мнение о том, что LC-MBL не представляет собой действительно прелейкемическое состояние, но, более вероятно, физиологический процесс возрастного иммунного старения, несмотря на то, что он является клональным. HC-MBL, с другой стороны, демонстрирует значительное сходство с CLL-0 как на клиническом, так и на биологическом уровне [18, 25]. В крупнейшей опубликованной сегодня серии, в том числе 333 CLL-подобных MBL, HC-MBL демонстрировали ту же частоту немотализованных перегруппировок (

20%), что еще больше подтверждает возможность того, что эти два объекта имеют общий иммуногенетический профиль.

Большинство CLL-подобных случаев MBL демонстрируют ленивый и стабильный клинический курс. Однако небольшая часть случаев HC-MBL в конечном итоге перейдет в CLL. С другой стороны, было показано, что фактически всем CLL предшествует MBL [3]. Поскольку только меньшинство MBL действительно будет развиваться в CLL, требующее терапии, важно иметь возможность различать при диагностике эти редкие случаи, которые в конечном итоге перерастут в злокачественное расстройство. Понимание ключевых механизмов, связанных с расширением клонов MBL, может помочь в лучшем понимании естественной истории болезни и изменить наши стратегии для правильного управления предраковыми состояниями B-клеток. Учитывая тот факт, что цитогенетические аномалии обычно обнаруживаются даже в LC-MBL, существует вероятность того, что их роль может быть очень ограниченной или даже отсутствовать на ранних этапах развития MBL [34, 41]. Основные механизмы, ответственные за разработку и эволюцию MBL в CLL, пока не известны. Интересно, что LC-MBL остается стабильным, несмотря на то, что пролиферативные стимулы, такие как стойкая Ag-индуцированная активация BCR, приводят к приобретению генетических аберраций. Напротив, в HC-MBL существует, вероятно, генетическая предрасположенность, приводящая к быстрому переходу от LC-MBL к фазе HC-MBL / CLL [34]. Автономные генетические аномалии (например, одна мутация), влияющие на одни и те же или параллельные критические сигнальные пути, могут дополнительно поддерживать и усиливать начальное клональное расширение [41]. Среди этих множественных патофизиологических механизмов прогрессирования MBL к CLL стимуляция антигена играет важную роль. В литературе имеются доказательства наличия связи между инфекциями и повышенным риском развития ХЛЛ [44, 45].

Недавно было предложено, чтобы микроРНК (miRs) участвовали в переходе от моноклонального В-клеточного лимфоцитоза (MBL) к CLL [52]. В исследовании Ferrajoli et al. тест miR-15a / 16-1, miR-21 и miR-155 в очищенных В-клетках нормальных индивидуумов, людей с MBL и пациентов с CLL, обнаружили, и тем более в В-клетках у пациентов с ХЛЛ, по сравнению с В-клетками у нормальных индивидуумов, и поддерживали использование клеточных и плазменных уровней miR-155 в качестве биомаркеров для риска прогрессирования у лиц с МВЛ [53].

В нескольких исследованиях было доказано существование многоклеточной функции в значительной части случаев MBL (до 20%) [22]. Недавнее исследование показало, что B-клеточный рецептор клонов B-клеток из многоклеточных случаев представляет несколько более высокую степень гомологии HCDR3, чем клоны B-клеток из моноклональных случаев, в сочетании с уникальными гематологическими (например, более низкими значениями B-лимфоцитов) и цитогенетические (например, более низкая частота цитогенетически измененных клонов), обычно связанные с более ранними стадиями заболевания. Основываясь на этих выводах, авторы поддержали антиген-ориентированную природу таких многоклеточных экспансий В-клеток с потенциальным участием множественных антигенов / эпитопов [54].

Вывод из вышеуказанных исследований заключается в том, что прогрессирование MBL в CLL, вероятно, включает в себя множественные патофизиологические механизмы, включая критические мутации генов и стимуляцию микроокружением, а также генетический фон с ХЛЛ [41].

В настоящее время проводятся активные исследования в области молекулярного патогенеза и прогрессирования MBL до CLL. Значительные успехи были зафиксированы до сих пор, чтобы лучше понять клинические аспекты этой организации. В настоящее время все еще остается дебатом, который является лучшим значением отсечки B-клеток и биологическими или цитогенетическими факторами для прогнозирования риска прогрессирования. Дальнейшие исследования необходимы для определения факторов с прогностическим значением, которые позволили бы нам выявить ранние случаи MBL с высоким риском прогрессирования в CLL, требующие терапии. С другой стороны, среди случаев CLL-0 значительная часть не будет развиваться. В идеале, в будущем категория клинических MBL может применяться для всех этих случаев (MBL и CLL-0) без риска прогрессирования (независимо от их количества MBL) и стратифицировать в группу CLL-0 только те случаи, когда тенденция к прогрессу [41].

В соответствии с рекомендациями по оценке MBL при диагностике не требуются исследования изображений [8]. Это вызывает озабоченность по поводу возможности того, что по крайней мере часть случаев, классифицированных как MBL, на самом деле может представлять собой небольшую лимфоцитарную лимфому [55] с узловой нагрузкой, не проявляющейся при физическом обследовании (например, внутрибрюшная лимфаденопатия). Имеются ограниченные данные, оценивающие эту тему. В серии Scarfo et al. подавляющее большинство (155/165) исследований визуализации случаев HC-MBL были отрицательными, утверждая против этой гипотезы [19]. Дальнейшие исследования необходимы для уточнения роли исследований изображений в не-CLL-подобном MBL.

Некоторые из общих исследований популяции для идентификации MBL были выполнены у доноров крови [10, 13]. В последнее время Shim et al. сообщают, что MBL является неожиданно распространенным явлением у здоровых доноров крови в диапазоне 7,1% [13]. Это открытие вызывает опасения относительно потенциального риска передачи предракового состояния реципиентам переливания крови [56]. Учитывая тот факт, что существует повышенный риск развития В-клеточной злокачественности, особенно в ХЛЛ, при переливании крови [57], очень важно прояснить эту проблему. Поскольку LC-MBL обычно не ассоциируется с риском прогрессирования, продукты крови от таких доноров, вероятно, приемлемы. Потенциальный риск в основном включает доноров крови с HC-MBL. Поэтому вопрос заключается в том, должны ли доноры с легким лимфоцитозом проходить скрининг на MBL. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дальнейшие исследования. До тех пор рекомендация Shim et al. поскольку консервативный подход к переливанию крови оправдан [13].

Последствия для аллогенной трансплантации значительно сложнее, чем донорство крови, особенно если трансплантат предназначен для пациента с ХЛЛ. Распространенность MBL особенно высока у родственников семейных случаев CLL, достигающих 18% в некоторых исследованиях [15]. Учитывая эту высокую заболеваемость, вероятно, разумно рекомендовать, чтобы потенциальные доноры Sibling, совместимые с HLA, для пациентов с ХЛЛ были протестированы на наличие MBL или раннего CLL [58]. В настоящее время имеются ограниченные данные, оценивающие риск передачи MBL получателям и влияние на общую выживаемость после трансплантации.

Клиницисты обычно сталкиваются с трудностями в отношении того, как информировать и следить за лицом с диагнозом MBL. Наиболее разумная стратегия для случаев HC-MBL заключается в том, чтобы убедить их, что MBL не является злокачественной сущностью и что риск прогрессирования в CLL является низким, но не является незначительным, что указывает на ежегодную консультацию гематологов с полным количеством клеток крови и физическое обследование [31, 41]. Для LC-MBL, который идентифицирован в общих исследованиях популяции после применения методов высокочувствительной проточной цитометрии, риск прогрессирования в CLL очень низкий, если таковой имеется. Исходя из этих данных, было бы целесообразно не информировать отдельных лиц о наличии MBL и не запрашивать мониторинг [34, 41].

На основании приведенных выше данных можно сделать следующие комментарии. CLL-подобный MBL является довольно распространенным состоянием, по меньшей мере в 100 раз чаще, чем CLL. На основе абсолютного количества клональных B-клеток MBL далее делится на MBL с низким и высоким уровнем. Не все MBL несут тот же риск клинической прогрессии. Абсолютное количество клональных В-лимфоцитов является единственным доказанным прогностическим фактором до сих пор для выявления риска прогрессирования MBL в ХЛЛ. Новые данные о биологии MBL могут помочь лучше распознать подмножество MBL, которые с большей вероятностью будут развиваться из этих случаев без склонности к прогрессированию. LC-MBL ( 0.

Данные о клинических аспектах и ​​биологическом значении не-CLL-подобных MBL ограничены. Non-CLL-подобный MBL обычно подразделялся на две основные группы: CD5 (-) MBL и нетипичный CD5 (+) MBL. Атипичный MBL отображает положительность CD5 наряду с более высокой экспрессией CD20 и других иммунофенотипических признаков, отличных от типичных CLL-подобных клеток MBL 3, напоминающих иммунофенотип мантийно-клеточной лимфомы. В большинстве случаев CD5 (-) MBL клональные В-клетки отображают либо неклассифицируемую, либо маргинальную зону лимфома (MZL-), как иммунофенотип. Однако следует учитывать, что, хотя большинство клонов лимфомы маргинальной зоны являются CD5 (-), иногда CD5 является положительным.

Частота не-CLL-подобных MBL значительно ниже, чем у CLL-подобных MBL, включающих менее 20% случаев MBL. В исследованиях общего населения распространенность варьирует от менее 1% до 2%, в зависимости от чувствительности используемой проточной цитометрии [4, 5]. Частота не-CLL-подобных MBL увеличивается с возрастом. Nieto et al. обнаружил прогрессивно более высокую частоту случаев, отличных от CLL-подобных случаев MBL, среди населения в возрасте от 40 до 59 лет до 5,4% среди лиц старше 80 лет с преобладанием мужчин [59].

Клиническое течение MBL с низким уровнем отсчета обычно является ленивым без признаков прогрессирования открытой лимфомы. Исследование Fazi et al., Которое включало только случаи MBL с низким числом случаев, показало, что CD5 (-) MBL имеет тенденцию быть переходным в значительной части случаев (3/9) [33]. Эти результаты отличаются от результатов, опубликованных в серии из 12 атипичных CLL и CD5 (-) MBL, повторно оцененных через 12 месяцев после первого иммунофенотипического анализа [59]. Все клоны были подтверждены и даже показали значительное увеличение медианной концентрации клональных В-клеток без прогрессирования до открытой лимфомы. Кроме того, в последнем исследовании было показано, что значительная часть случаев, отличных от CLL-подобных MBL (4/13), демонстрирует биклональность.

Биология и клиническое значение клинического не-CLL-подобного MBL только недавно были исследованы. Только ограниченная серия пациентов занимается этой проблемой. Amato et al. сообщили о 7 случаях с CD5 (-) не-CLL-подобным клонированным В-клеточным лимфоцитозом с абсолютным количеством лимфоцитов в диапазоне от 3600 до 9400 / мкл [60]. Клональное население составляло от 95% до 99% В-клеток. Средний возраст при постановке диагноза составил 72,6 года. Соматические гипермутации гена IGHV были обнаружены в 6 из 7 случаев с различным репертуаром гена VH, чем у ХЛЛ. Кроме того, в 5 из 6 случаев были обнаружены цитогенетические аберрации: 2 случая с изохромосомой 17q, которые привели к потере р53 и 2 других случая, которые отображали клоны с аномалиями 7q. В этих последних случаях не было доказательств основной лимфомы маргинальной зоны селезенки. В течение периода наблюдения от 4 до 16 лет не было признаков прогрессирования открытой лимфомы. Лимфоцитоз был постоянным, но не прогрессировал.

В 2010 году наша группа описала сущность, представляющую инфильтрацию костного мозга и вовлечение крови лимфоцитами CD5 (-) маргинальной зоны без какой-либо другой локализации заболевания, которая была названа первичным костным мозгом MZL (PBMMZL) [61]. Было проанализировано 23 случая; 16 из них представлены лимфоцитозом. Все пациенты, включенные в это исследование, подверглись оценке костного мозга, компьютерной томографии всего тела и гастроскопии. Клеточные лимфоциты были гетерогенными, состоящими в основном из небольших лимфоцитов, смешанных с лимфоцитами среднего размера с ядерными углублениями и моноцитоидами и ворсистыми лимфоцитами в различных пропорциях. Иммунофенотип крови выявил популяцию клоновых B-клеток с сильной экспрессией CD20 и CD79a и умеренной или сильной экспрессией поверхностной легкой цепи; примерно половина случаев также выражали маркеры CD23 и CD11c, тогда как все случаи были отрицательными для антигена CD5. Парапротеинемия наблюдалась почти в половине случаев, главным образом IgG или IgM на разных уровнях. Костный мозг всегда был инфильтрирован, но была высокая степень инфильтрации (10-90%, медиана 25%). Результаты вышеупомянутого исследования показали, что CD5 (-) MBL проявляет много общего с лимфомами маргинальных зон, главным образом, формой селезенки.

В целях дальнейшей оценки этих результатов мы провели сравнительное исследование селезеночной маргинальной лимфомы зоны (SMZL) и CD5 (-) MBL, которая показала, что CD5 (-) MBL проявляет сходные особенности с SMZL в отношении морфологии лимфоматозных клеток, инфильтрации костного мозга образцом и иммунофенотипическими данными [62].

Основываясь на этом анализе, мы вскоре столкнулись с трудностями охарактеризовать и расслоить случаи, когда количество клональных B-клеток составляет более 5000 / мкл, что нельзя охарактеризовать как MBL, поскольку в настоящее время ни один признанный объект не включает такие случаи.

В целях дальнейшего изучения этой проблемы мы провели анализ 44 случаев с CD5 (-) клональными В-клетками [63]. 22 из них были представлены менее чем 5 000 / мкл клональных В-клеток (средний абсолютный подсчет клоновых В-клеток составлял 1123 / мкл) и его можно было формально охарактеризовать как MBL, в то время как в других 22 случаях было представлено более 5000 / мкл клональных В-клеток (средний счет составлял 6096 / мкл) и не мог быть классифицирован по признанной сущности. Для описания этих случаев мы приняли термин «CD5-моноклональная лимфопролиферация В-клеток». Между двумя группами не было обнаружено различий в отношении морфологии лимфоматозных клеток, иммунофенотипа, картины и степени инфильтрации костного мозга. Оценка костного мозга показала переменную степень инфильтрации (медиана 25%, диапазон 580%), в то время как структура инфильтрации была смешанной в большинстве случаев, а внутрисинусоидальная инфильтрация проявилась в одной трети случаев (рис. 1 ( a), 1 (b) и 1 (c)). Иммуногистохимия показала сильное выражение CD20 наряду с негативностью для CD5 во всех случаях, тогда как DBA-44 была положительной примерно в половине случаев. Анализ состояния мутации IgHV и использования гена VH проводили в 20 случаях. Unmutated VH гены были замечены только в 25% случаев, в то время как VH4-34 * 01 был наиболее часто используемым VH-геном. Различия наблюдались только в отношении клинического течения этих двух подкатегорий: в случае 5000 / мкл после медианного наблюдения в течение 48 месяцев (диапазон 7-154) у 10 был стабильный CBC, у 9 был постепенный рост ALC, 3 прогрессировали, а у 2 — разрешение лимфоцитоза 6 и через 24 месяца после постановки диагноза, соответственно. У двух из 3 прогрессирующих пациентов развились цитопения 57 и 79 месяцев после постановки диагноза, соответственно, в то время как у 1 пациента была развита минимальная спленомегалия и панцитопения 130 месяцев спустя. Этих 3 пациентов лечили ритуксимабом и получали полный ответ. Эти данные показали, что CD5-MBL проявляет много общего с лимфомами маргинальных зон и что случаи с более чем 5000 / мкл клональными В-клетками могут проявлять более агрессивный клинический курс, чем типичные случаи MBL, вероятно, представляющие собой отдельную сущность. Лимфоплазматическая лимфома и IgM-подобные MGUS являются двумя другими сущностями, которые могут перекрываться с CD5 (-) MBL, по крайней мере, в ряде случаев, связанных с плазматической дифференцировкой и парапротеинемией.

Berger et al. использовали термин лейкемическая форма для того, чтобы охарактеризовать лимфомы с функциями MZL, которые не могут быть классифицированы ни в одной из подкатегорий MZL [64]. Наша группа использовала термин первичная лимфома маргинальной зоны костного мозга, чтобы описать эти случаи.

Цитогенетический анализ выявил аномальный кариотип в большинстве случаев (

70%), а комплексный кариотип был обнаружен у 23%. Наиболее часто используемые хромосомы включали 3, 12, 17 и 7. Наблюдалась высокая частота (27%) аберраций, связанных с хромосомой 7. Del7q, который является типичной аномальностью в селезеночной лимфоме маргинальной зоны, был обнаружен в 12,5% случаев MBL. Isochromosome 17q был идентифицирован в 16,6%. Большинство случаев CBL (> 70%) переносили соматически мутированные гены IGHV с преобладанием гена IGHV4-34. Мутация MYD-88 L265P была отрицательной во всех 45 изученных случаях. Клинический курс варьировался, причем медианное наблюдение составляло 5 лет; 85 пациентов остались с изолированным лимфоцитозом, а 17 случаев прогрессировали до открытой лимфомы. Пятнадцать из них развили спленомегалию, у одного развилась лимфома желудка MALT, а у одной развилась диффузная большая В-клеточная лимфома (DLBCL) кожи. Не было обнаружено различий между стабильными и прогрессирующими случаями клинических и лабораторных характеристик при постановке диагноза, степенью инфильтрации костного мозга, репертуаром гена IGHV и мутационным статусом, тогда как цитогенетические профили этих двух групп были различными. Исключения хромосомы 7q были ограничены устойчивой группой, а сложные кариотипы были более частыми в прогрессирующей. Исходя из вышеприведенного исследования, CBL тесно связана с лимфомами маргинальных зон и, в частности, с селезеночной формой: наличием ворсистых лимфоцитов, лимфоцитов с плазматической тороидальной дифференцировкой, интрасинусоидальной картины инфильтрации костного мозга, цитогенетическими аномалиями хромосомы 7q34 и развитием спленомегалии в значительной части случаев. В соответствии с этим исследованием был начат новый термин, который представляет собой клональный В-клеточный лимфоцитоз с маргинальными характеристиками зоны (MZ-CBL), чтобы включать случаи с CD5 (-) клональными В-клетками независимо от абсолютного числа, которые в противном случае выполняют все установленных критериев для диагностики MBL и предлагается включить в классификацию ВОЗ как временное учреждение.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше охарактеризовать эту сущность, определить связь с SMZL и выделить большинство случаев MZ-CBL, которые останутся клинически стабильными по сравнению с теми, которые предназначены для прогресса. Кроме того, нет четких рекомендаций относительно процедур постановки диагноза. КТ-сканирование или ультрасонография для исключения узлового и особенно селезеночного расширения являются обязательными, в то время как обычный скрининг экстранодальных лимфом (например, гастроскопия) в отсутствие конкретных симптомов обычно не требуется. Исследование костного мозга является обязательным, поскольку оно предоставляет дополнительную диагностическую информацию. Поскольку прогрессирование заболевания может произойти, часто через много лет после его представления, случаи MZ-CBL требуют долгосрочного наблюдения [65].

На основе вышеупомянутых данных могут быть сделаны следующие комментарии: CD5 (-) MBL отображает функции, соответствующие появлению маргинальной зоны. Значение отсечки менее 5 000 мкл CD5 (-) клональных В-клеток не может применяться в не-CLL-подобном MBL, поскольку в отличие от CLL в настоящее время нет определенного объекта для включения случаев с более чем 5000 / мкл CD5 (-) клональных клеток крови. Термин MZ-CBL может лучше описывать не-CLL-подобные случаи с клональным B-клеточным лимфоцитозом, независимо от абсолютного количества клональных B-клеток, и его можно рассматривать как временную сущность, вероятно, под названием «первичный костный мозг» лимфома маргинальной зоны ». Большинство MZ-CBL представляют собой ленивый и стабильный клинический курс. Тем не менее, доля таких случаев может прогрессировать в явную лимфому, обычно SMZL. Наконец, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить эту сущность.

Авторы сообщают, что не существует конфликта интересов в отношении публикации этого документа.

Различные образцы инфильтрации костного мозга в CD5 (-) случаях MBL.

Распространенность MBL типа CLL в некоторых из более крупных серий.

Репрезентативные исследования риска прогрессирования HC-MBL и предлагаемые значения отсечения клональных B-клеток для прогнозирования риска прогрессирования.

Основные клинические, цитогенетические и молекулярные особенности CLL-0, CLL> 0, HC-MBL и LC-MBL.

Источник