Муколитические свойства что это такое

Муколитики в лечении болезней органов дыхания: фокус на безопасность

Болезни органов дыхания являются одной из наиболее важных проблем в медицине, в частности в педиатрии и гериатрии, поскольку до настоящего времени занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости [1, 2]

Одним из основных факторов патогенеза респираторных заболеваний является нарушение механизма мукоцилиарного транспорта (МЦТ), что связано чаще всего с избыточным образованием и/или повышением вязкости бронхиального секрета. Застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно-респираторной функции легких, а неизбежное инфицирование — к развитию эндобронхиального или бронхолегочного воспаления. Кроме того, у пациентов с острыми и хроническими болезнями органов дыхания продуцируемый вязкий секрет, помимо угнетения цилиарной активности, может вызвать бронхиальную обструкцию вследствие скопления слизи в дыхательных путях. МЦТ является важнейшим механизмом местной защиты органов дыхания, обеспечивая барьерную, иммунную и очистительную функции респираторного тракта. Очищение дыхательных путей от чужеродных частиц и микроорганизмов происходит благодаря оседанию их на слизистых оболочках и последующему выведению вместе с трахеобронхиальной слизью, которая в нормальных условиях обладает бактерицидным эффектом, так как содержит иммуноглобулины и неспецифические факторы защиты: лизоцим, трансферрин, опсонины и др. Повышение вязкости слизи не только нарушает дренажную функцию бронхов, но и снижает местную защиту дыхательных путей. Установлено, что при увеличении вязкости секрета в нем снижается содержание секреторного IgА (sIgА) и других иммуноглобулинов [2].

Таким образом, для воспалительных заболеваний респираторного тракта характерны изменение реологических свойств мокроты, гиперпродукция вязкого секрета и снижение активности МЦТ. Вследствие этого возникает кашель — защитный рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Однако защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты [3, 4].

Лечение кашля следует начинать с устранения его причины. Необходимость лечения собственно кашля, то есть назначения так называемой противокашлевой терапии, возникает только тогда, когда он нарушает самочувствие и состояние больного (например, при непродуктивном, сухом, навязчивом кашле). Особенностью этого кашля является отсутствие эвакуации скопившегося в дыхательных путях секрета, при этом не происходит освобождения рецепторов слизистой оболочки респираторного тракта от раздражающего воздействия. В начале острого воспалительного заболевания органов дыхания, как правило, возникает сухой кашель, в связи с чем в этот период показаны препараты, стимулирующие секрецию бронхиальных желез. При появлении влажного непродуктивного кашля рекомендованы экспекторанты, разжижающие мокроту, а при появлении продуктивного — мукорегуляторы, нормализующие образование и состав бронхиального секрета [3, 4].

Мукоактивные препараты, влияющие на характеристики секрета слизистой оболочки дыхательных путей, можно разделить на несколько групп:

Отхаркивающие препараты (экспекторанты) усиливают физиологическую активность мерцательного эпителия и перистальтические движения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних в верхние отделы дыхательных путей и ее выведению. Эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты.

Отхаркивающие средства

Отхаркивающие средства рефлекторного действия (секретомоторные) — это преимущественно препараты на растительной основе, стимулирующие гастропульмональный рефлекс (корень алтея, трава термопсиса, корень солодки, терпингидрат, эфирные масла и др.). Рефлекторно действующие препараты при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы желудка, возбуждают рвотный центр продолговатого мозга, что рефлекторно усиливает секрецию слюнных и бронхиальных желез. Действующим началом отхаркивающих средств растительного происхождения являются алкалоиды и сапонины, способствующие регидратации слизи за счет увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и повышению активности мерцательного эпителия. Фитопрепараты могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, что приводит к дальнейшему нарушению дренажной функции бронхов [5, 6]. Так, препараты ипекакуаны и термопсиса способствуют значительному увеличению объема бронхиального секрета, усиливают рвотный рефлекс [5, 6]. Поэтому у детей первых месяцев жизни, а также у детей с поражением центральной нервной системы использовать их не следует: они могут стать причиной аспирации, асфиксии, образования ателектазов или усилить рвоту, связанную с кашлем. Препараты аниса, солодки и душицы обладают довольно выраженным слабительным эффектом и не рекомендованы при диарее [3, 4].

Экспекторанты прямого действия (мукогидратанты) — это препараты, способствующие проникновению воды в структуру слоя «золь» секрета. Это солевые и содовые растворы, йодсодержащие препараты (натрия и калия йодид), которые, всасываясь в пищеварительном тракте, выделяются слизистой оболочкой бронхов и, увеличивая бронхиальную секрецию, разжижают мокроту, облегчают отхаркивание. Йодсодержащие препараты (калия йодид и натрия йодид, йодированный глицерол) также стимулируют расщепление белков мокроты при наличии лейкоцитарных протеаз и значительно увеличивают объем мокроты. Однако их использование, особенно в педиатрической практике, ограничено, так как отхаркивающий эффект йодидов наблюдается лишь при назначении в дозах, близких к непереносимым, что всегда опасно для детей, а также в связи с наличием побочных эффектов (непереносимость, тошнота, иногда рвота) [3, 4].

Муколитики — препараты, которые разжижают мокроту, практически без увеличения ее объема, и облегчают ее выведение из легких. Действие муколитиков, в отличие от экспекторантов, направлено на реологические свойства мокроты. Они химически разрушают молекулы гликозаминогликанов (мукополисахаридов) мокроты, вызывая их деполимеризацию. Муколитики подразделяются на ферментные и неферментные.

Ферментные муколитики (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза) разжижают слизь путем ферментации составляющих элементов [7]. Неферментные муколитики — это поверхностно-активные и разжижающие вещества (бромгексин, амброксол) и тиолсодержащие муколитики (ацетилцистеин, цистеин). Бромгексин и амброксол усиливают синтез сурфактанта, который в большем количестве проникает в поверхностный слой слизи, улучшая ее реологические свойства, и разжижают бронхиальный секрет. Тиолсодержащие муколитики (ацетилцистеин, цистеин) хорошо разжижают гнойную мокроту, однако при этом не улучшают ее выведение, поэтому их следует применять с осторожностью при наличии большого количества густой слизи вследствие риска синдрома «заболачивания» бронхов, особенно у маленьких детей [7, 1, 2].

Мукорегуляторы (например, карбоцистеин) нормализуют вязкость и реологические свойства слизи, улучшают мукоцилиарный клиренс. Эти препараты привлекают особое внимание, поскольку очевидно, что для улучшения выведения мокроты следует не просто разжижить слизь, но и нормализовать ее вязкость. Так, если секрет слишком вязкий, ресничкам сложнее его продвигать, а если слишком жидкий, то они свободно «скользят» в нем, им не за что «зацепиться», что также ухудшает МЦТ.

Следует отметить, что в дополнение к мукорегулирующему действию карбоцистеин проявляет противовоспалительную и иммуномодулирующую активность [8, 9]. Эффективность карбоцистеина уменьшать кашель у детей с инфекционными заболеваниями верхних и нижних отделов дыхательных путей без хронических бронхо-легочных заболеваний доказана результатами систематического обзора. При этом отмечена хорошая переносимость препаратов [10]. Кроме того, карбоцистеин проявил эффективность и безопасность при лечении ХОБЛ, что доказано в ряде рандомизированных клинических испытаний [2, 11–14].

Анна Зайченко д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой,
Оксана Мищенко, д-р фарм. наук, проф.,
Кафедра клинической фармакологии Института повышения квалификации специалистов фармации, Национальный фармацевтический университет

Список литературы находится в редакции

Как выбрать муколитик?

Для эффективного лечения простудных заболеваний необходимо обеспечить мукоцилиарный клиренс и позаботиться о стимуляции иммунитета. Именно этими двумя важнейшими свойствами обладает сироп Флюдитек — мукомодификационный препарат с выраженным иммуностимулирующим эффектом

Обеспечит эффективный мукоцилиарный клиренс

Действующее вещество сиропа Флюдитек — карбоцистеин. Его мукорегуляторное действие состоит в нормализации состава секрета благодаря влиянию на секреторную функцию бокаловидных клеток. Флюдитек разжижает мокроту и уменьшает ее количество. Густой и вязкий патологический секрет быстро замещается секретом с нормальными реологическими характеристиками, в котором реснички мерцательного эпителия могут свободно двигаться и выполнять свою работу. При этом количество секрета не возрастает и пациент избавляется от необходимости откашливать мокроту.

Поможет при насморке и кашле

При простудных заболеваниях кашель часто сопровождается выраженным ринитом. Заложенность носа в лучшем случае повлияет на качество жизни пациента, а в худшем — может осложниться синуситом, для лечения которого часто необходим прием антибиотиков.

Флюдитек подавляет развитие риновирусной инфекции и предотвращает осложнения со стороны ЛОР-органов. Дополнительным фактором в пользу выбора Флюдитека служит его выраженный иммуностимулирующий эффект. Карбоцистеин восстанавливает секрецию sIgA — основных антител, находящихся в слюне и секрете дыхательных путей. Это средство обладает противовоспалительным и антиоксидантным эффектом, а также предупреждает распространение инфекции в нижние отделы респираторного тракта.

Сироп Флюдитек — это мукомодификационный препарат с выраженным иммуностимулирующим эффектом. Карбоцистеин (активное вещество Флюдитека) нормализует вязкость секрета, регенерирует эпителий слизистой оболочки, повышает секрецию IgA и ингибирует развитие вирусной инфекции. Специалисты рекомендуют его при остром бронхите и обострениях хронических заболеваний дыхательной системы. По результатам исследований доказано, что применение препарата сокращает сроки клинического выздоровления.

Информация для специалистов в сфере здравоохранения. Полная информация содержится в инструкции по применению препарата.

Источник

Современная муколитическая терапия заболеваний дыхательных путей

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Процесс образования бронхиального секрета, его продвижения в проксимальном направлении является одной из защитных функций органов дыхания. Бронхиальный секрет не только механически защищает эпителий от микробов, но и обладает бактериостатическими свойствами. В данной ситуации проводится симптом-ориентированная терапия в соответствии с наиболее частыми жалобами на проявления болезни. В качестве основной терапии чаще всего рекомендуется щадящий режим физических нагрузок, назначается домашний режим. Кроме того, используются муколитические или противокашлевые средства. Особый акцент делается на группе муколитических препаратов, одним из представителей которых является ацетилцистеин, обладающий (наряду с муколитическим) антиоксидантным и антитоксическим эффектом. Разжижая мокроту и увеличивая ее объем, ацетилцистеин облегчает ее выделение, способствует отхаркиванию, уменьшает воспалительные явления. Несмотря на длительное применение (более 50 лет) в клинической практике, препарат не утратил своего значения. Исследования последних лет показали его влияние на бактериальные биопленки, что способствует его более широкому применению в лечении заболеваний верхних и нижних дыхательных путей.

Ключевые слова: муколитики, мукоцилиарный клиренс, антиоксиданты, цитопротекторы, биопленки, ацетилцистеин.

Для цитирования: Княжеская Н.П., Бобков Е.В. Современная муколитическая терапия заболеваний дыхательных путей. РМЖ. 2018;3(I):30-35.

Curent mucolytic therapy of respiratory tract diseases
Kniazheskaya N.P., Bobkov E.V.

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

The process of bronchial mucus formation and its proximal movement is one of the protective functions of the respiratory system. Bronchial mucus provides not only mechanical protection of the epithelium from microbes, but it also has bacteriostatic properties. In this situation, a symptom-oriented therapy is used to manage the most frequent manifestations of the disease. Most often, regime of moderate physical activity and a home care regime is recommended as the main therapy. In addition, mucolytic or antitussive agents are used to support the treatment process. Particular emphasis is placed on the group of mucolytics. Acetylcysteine is a representative of this group of drugs, which provides not only mucolytic, but also the antioxidant and antitoxic effects. Acetylcysteine thins the sputum, increases its volume,​​ contributes to its expectoration, and reduces inflammation as well. The drug has been used in clinical practice for more than 50 years and has not lost its value yet. Recent studies have shown its effect on bacterial biofilms, which contributes to its wider use in the treatment of upper and lower respiratory tract.

Введение

Лечение

В связи с тем, что острые респираторные заболевания с трудом поддаются каузальному лечению, как правило, проводится симптом-ориентированная терапия в соответствии с наиболее частыми жалобами на проявления болезни. В качестве основной терапии чаще всего рекомендуются щадящие физические нагрузки, домашний режим; используются муколитические или противокашлевые средства. Однако довольно часто врачи назначают также антибиотики, которые (по причине вирусной природы большинства острых респираторных инфекций, в т. ч. бронхита) не оказывают никакого действия или воздействуют лишь на сопутствующие бактериальные инфекции. Помимо этого, антибиотики могут вызвать такие нежелательные побочные эффекты, как диарея или аллергические реакции. Чрезмерное применение антибиотиков развивает у микроорганизмов невосприимчивость к лечению [5–7].

Длительное время основными препаратами, применяемыми для лечения острых респираторных заболеваний, были отхаркивающие средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиального дерева и механическим усилением продвижения мокроты.
Препараты, влияющие на отделение мокроты, делят на 2 основные группы [34]:
стимулирующие отхаркивание (секретомоторные): рефлекторного действия (термопсис, истод, алтей, терпингидрат и т. д.); резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид и др.);
бронхосекретолитические (муколитические): протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.); синтетические муколитики (ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол).
Секретомоторные препараты усиливают физиологическую активность мерцательного эпителия и перистальтические движения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних отделов дыхательных путей в верхние и ее выведению. Этот эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты. В свою очередь, препараты этой группы условно делят на 2 подгруппы: рефлекторного и резорбтивного действия.
Средства рефлекторного действия (препараты лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно влияют на бронхи и бронхиальные железы. Эффект некоторых препаратов связан также со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры (термопсис). К средствам рефлекторного действия относятся также препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Для стимуляции отхаркивания при бронхолегочных заболеваниях издавна широко применяют не только лекарственные растения в виде отваров, настоев, микстур, грудных сборов и т. д., но и некоторые выделенные из растений активные вещества [8, 9]. Ряд препаратов рефлекторного действия частично обладает также резорбтивным эффектом: содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты.
Препараты резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид, частично — натрия гидрокарбонат и др.) оказывают эффект, достигая слизистой оболочки дыхательных путей, стимулируют бронхиальные железы и вызывают непосредственное разжижение (гидратацию) мокроты; в определенной мере они стимулируют также моторную функцию мерцательного эпителия и бронхиол. Особенно активно влияют на вязкость мокроты препараты йода [10].
Муколитики (бронхосекретолитики). Первыми препаратами этой группы были протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.). Однако их применение ограничивается не только высокой стоимостью, но и опасностью развития аллергических реакций и деструктивных процессов в легочной ткани. В связи с возможными осложнениями
препараты используются крайне редко, по специальным показаниям.
Синтетические муколитики. Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков (ацетилцистеина, карбоцистеина, бромгексина, амброксола). Синтетические муколитики являются препаратами выбора при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, бронхиты, пневмонии), в т. ч. и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмония, муковисцидоз, дефицит α1-антитрипсина).
Несмотря на принадлежность к одному классу лекарственных препаратов, муколитические препараты различаются по механизму действия. Так, ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению, часть метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Амброксол по своим физико-химическим свойствам близок к бромгексину, но отличается отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в пара-положении гексильного ядра. Таким образом, именно амброксол является активно действующим метаболитом бром­гексина [11–13].

Основные свойства муколитиков

Область применения

Заключение

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Мукоактивная терапия кашля: что за горизонтом?

Обсуждены общие лечебные подходы к ведению пациента с кашлем, рассмотрены медикаментозные методы лечения пациентов с кашлем, особое внимание уделено мукоактивным препаратам.

General therapeutic approaches to management of patients with cough were discussed, drug methods of treatment of patients with cough were considered, with special emphasize on mucoactive preparations.

По мнению целого ряда авторов, кашель в настоящее время является едва ли не самой частой причиной обращения за амбулаторной медицинской помощью [1–4]. Так, в Великобритании именно острый кашель, сопровождающий течение острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), ежегодно приводит порядка 12 млн больных к врачу [1–2].

Хронический кашель также составляет крайне важную проблему для практического здравоохранения в связи с тем, что порядка 11–18% жителей в различных странах мира предъявляют подобного рода жалобы [3–7]. Кроме того, известно, что хронический кашель является наиболее частым симптомом различных бронхолегочных заболеваний и обусловливает от 10% до 38% обращений за медицинской помощью к специалисту-пульмонологу [4]. В отношении хронических заболеваний респираторного тракта стоит отметить, что распространенность, например, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) по данным современных эпидемиологических исследований достигает 4–15% среди взрослого населения развитых стран [8–9]. Так, по данным исследований BOLD, включившего около 10 тыс. респондентов из 12 стран, и PLATINO (963 респондента старше 40 лет) распространенность ХОБЛ составила 12% и от 8% до 19% в разных городах Южной Америки соответственно [10–11]. Учитывая полученные результаты, в настоящее время прогнозируется, что число больных ХОБЛ в мире достигает 600 млн человек. По данным исследования CARD диагноз ХОБЛ был установлен у 21,8% респондентов, что при математическом моделировании свидетельствует о том, что в России порядка 15,3% жителей (21 986 100 человек) страдают данным заболеванием [12].

Важной составляющей проблемы кашля являются экономические потери, ассоциированные в первую очередь с прямыми затратами на покупку лекарственных средств «от кашля» [13]. Например, в Великобритании расходы на лечение острого кашля составляют порядка 1 млн фунтов стерлингов ежегодно. В США годовые расходы на покупку безрецептурных препаратов для лечения кашля и устранения симптомов простуды достигают 3,6 млрд долларов.

Определение и общие лечебные подходы к ведению пациента с кашлем

Кашель — это защитный рефлекс, который способствует выведению избыточного секрета и инородных частиц из верхних и нижних отделов дыхательных путей.

Рациональная противокашлевая терапия основывается в первую очередь на установлении диагноза заболевания, анализе особенностей кашля: отхождение мокроты, характер отделяемого бронхиального секрета — слизистый или гнойный, вязкость, количество и пр.; интенсивность кашлевого акта, его длительность; влияние кашля на состояние больного, его сон; наличие обструкции дыхательных путей и пр. [3–4, 13].

Лечение кашля в первую очередь должно быть этиотропным, т. е. направленным на устранение причины кашля. Например, эффективная антибактериальная терапия пневмонии, обострения ХОБЛ/хронического бронхита, компенсация сердечной недостаточности, отмена препаратов, провоцирующих кашель, устранение контакта с аллергеном.

С целью ликвидации/уменьшения кашля используют два основных метода: фармакологический и немедикаментозный (рис.) [4, 13].

В целом ряде случаев регресса кашля можно добиться без применения лекарственных средств. В числе немедикаментозных методов следует упомянуть отказ от курения (позволяет уменьшить выраженность кашля у курильщиков, пациентов с ХОБЛ), повышенное потребление жидкости — «гидратация» у больных с острыми респираторными вирусными инфекциями [14–15], обеспечение достаточной влажности воздуха в помещении, отмена провоцирующих кашель препаратов.

Собственно фармакологический метод лечения кашля предполагает назначение противокашлевых средств. Противокашлевые препараты включают две группы [4, 13, 16]:

1) лекарственные средства, подавляющие кашель в центральном или периферическом звене;
2) мукоактивные препараты.

Стоит заметить, что назначение препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс (супрессанты кашля), может быть оправдано только в случае сухого кашля, значительно снижающего качество жизни пациента (кашель нарушает сон, снижает дневную активность, сопровождается болевым синдромом) [13].

В свою очередь термин «мукоактивные препараты» объединяет целую группу различных лекарственных средств, позволяющих управлять кашлем через изменение количества и свойств бронхиального секрета — «протуссивная терапия» [13, 16].

Среди них выделяют три основные группы:

К этим трем группам примыкают стимуляторы мукоцилиарного клиренса — препараты, восстанавливающие или поддерживающие функциональную активность цилиарных клеток слизистой бронхов. Как правило, они обладают бронхолитическим действием.

Мукоактивная терапия

Протуссивная терапия применяется у пациентов с продуктивным кашлем (т. е. с кашлем с экспекторацией мокроты). Мукоактивная терапия является важной составляющей лечения больных с хроническими заболеваниями органов дыхания (в первую очередь ХОБЛ и бронхоэктазы).

Классификация мукоактивных лекарственных средств представлена в табл.

Мукокинетики (отхаркивающие средства) разделяются по механизму действия на препараты прямого и рефлекторного действия. Следует отметить, что эта группа препаратов никогда не подвергалась серьезному клиническому изучению и терапевтическая ценность их неочевидна [13, 16]. Кроме того, мукокинетики рефлекторного действия (корень солодки, алтея, трава термопсиса) в дозах, достаточных, чтобы значимо усилить секрецию, могут вызывать ряд нежелательных реакций — тошноту, рвоту, бронхоспазм. Поэтому в настоящее время мукокинетики в значительной мере вытеснены гораздо более эффективными и безопасными муколитическими препаратами.

Муколитики различаются по своему действию на бронхиальный секрет [3–4, 13, 16], среди данной группы препаратов выделяют:

1) средства, реализующие свой эффект преимущественно в просвете бронхов;
2) препараты, нормализующие образование бронхиального секрета.

К препаратам, нормализующим образование бронхиального секрета, относят бромгексин и амброксол, а также мукорегулятор — карбоцистеин. Стоит заметить, что собственно бромгексин является пролекарством и в организме метаболизируется с образованием активного метаболита — амброксола, который и определяет основные эффекты препарата. Препараты данной группы оказывают смешанное, как муколитическое, так и секретомоторное, действие [13, 16–17]. Они повышают активность лизосом бокаловидных клеток эпителия дыхательных путей, вследствие чего происходит высвобождение лизосомальных ферментов, гидролизующих мукопротеиды и мукополисахариды. Происходит восстанановление мукоцилиарного клиренса за счет стимуляции выработки нейтральных полисахаридов и сурфактанта. Амброксол является активным метаболитом бромгексина и потому обладает более выраженным мукоактивным действием. Биодоступность амброксола составляет 70–80% (у бромгексина — 20%). Кроме того, при пероральном приеме действие амброксола начинается через 30 мин и продолжается в течение 6–12 ч. Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается выделение секрета. Кроме того, амброксол способен оказывать противовоспалительный эффект [18]. Препарат обладает разнообразием лекарственных форм и может применяться парентерально, per os или ингаляционно. Наличие формы в виде капсул с медленным высвобождением позволяет принимать лекарственное средство один раз в сутки.

Карбоцистеин обладает одновременно мукорегулирующим и муколитическим эффектами [4, 13, 16]. Механизм действия препарата связан с активацией сиаловой трансферазы бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов и нормализацией соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (восстановление вязкости и эластичности слизи), что роднит его с муколитиками [16]. Собственно мукорегуляторное действие заключается в уменьшении в слизистой бронхов при патологии избыточного количества бокаловидных клеток и снижении количества вырабатываемого ими секрета, что реализуется при длительном применении препарата. Применение карбоцистеина сопровождается увеличением секреции IgА. Действие препарата реализуется на всем протяжении респираторного тракта (полость носа, придаточные пазухи носа, верхние и нижние дыхательные пути), имеющего сходное строение эпителия и наличие бокаловидных клеток. Карбоцистеин выпускается только в формах для перорального применения (таблетки, капсулы, сироп).

Группу препаратов, действующих в просвете бронхов, составляют тиолсодержащие лекарственные средства (ацетилцистеин и эрдостеин) и протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, дорназа альфа). В отношении последних необходимо отметить, что использование ферментных препаратов нередко сопровождается аллергическими реакциями, усугублением бронхиальной обструкции, усилением деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците α1-антитрипсина, что потенцирует развитие центриацинарной эмфиземы легких. В связи с этим они в настоящее время не используются в клинической практике, за исключением дорназы альфа. Дорназа альфа способна разрушать внеклеточную ДНК, содержащуюся в вязком бронхиальном секрете больных муковисцидозом, и ее применение зарезервировано только для этой категории больных. При этом применение дорназы альфа у пациентов с бронхоэктазами, не обусловленными муковисцидозом, вопреки сложившейся практике не рекомендуется [19].

Муколитическое действие тиолсодержащих препаратов (ацетилцистеин, эрдостеин) реализуется в просвете бронхов и основывается на наличии сульфгидрильных SH-групп, которые разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, делая ее менее вязкой. Ацетилцистеин характеризует многообразие лекарственных форм, что позволяет использовать препарат перорально, ингаляционно, интратрахеально, внутривенно и внутримышечно. Стоит отметить, что при длительном приеме ацетилцистеина может снижаться продукция лизоцима и секреторного иммуноглобулина А, также следует с осторожностью назначать препарат пациентам с бронхообструктивным синдромом.

Помимо муколитического эффекта, тиолсодержащие препараты обладают выраженным прямым (за счет сульфгидрильных групп) и непрямым (за счет активации синтеза глутатиона) антиоксидантным действием. Выраженная антиоксидантная направленность данных мукоактивных средств является весьма перспективной, так как снижает активность воспалительных процессов в дыхательных путях, что особенно важно для пациентов, подверженных воздействию табачного дыма, у которых активированы окислительные процессы и снижена антиоксидантная активность [3].

В данном контексте особое внимание следует уделить муколитику, содержащему две сульфгидрильные группы, которые освобождаются в процессе метаболизма, — эрдостеину [4, 13]. Эрдостеин является пролекарством, он быстро и активно метаболизируется в печени с образованием трех активных метаболитов, которые обладают муколитическими и антиоксидантными свойствами. Механизм влияния на мукоцилиарный клиренс опосредуется за счет снижения вязкости мокроты (разрыв дисульфидных мостиков), усиления секреторной функции эпителия дыхательных путей, стимуляции моторной функции [4, 20–22].

Фармакокинетика эрдостеина свидетельствует о том, что после его приема в дозе 300 мг максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 ч [23], время полувыведения препарата составляет более 5 часов. Оптимальная суточная доза составляет 600 мг/сут, разделенная на 2 приема (по 300 мг). Максимальная суточная доза может составлять 900 мг (например, при обострении ХОБЛ). По данным исследований эффективное влияние на объем мокроты, ее вязкость, выраженность кашля становится значительным на 3-й день лечения; средняя продолжительность терапии составляет около 7 суток [21].

Эрдостеин способен повышать концентрацию антибиотиков — амоксициллина и кларитромицина — в бронхиальном секрете, не влияя на их концентрацию в сыворотке крови, и усиливает эффективность лечения по сравнению с антибактериальной терапией в сочетании с плацебо [24–25].

Учитывая тот факт, что эрдостеин является пролекарством, стабильным к гидролизу в кислых условиях, поэтому, проходя через желудок, препарат не оказывает прямого эффекта на желудочную слизь, т. е. априори обладает хорошим профилем безопасности [21]. Не получено данных о взаимодействии эрдостеина с другими препаратами [20]. Согласно результатам ряда исследований, эрдостеин безопасен при лечении пожилых больных, в случае умеренно выраженной почечной и печеночной недостаточности. Стоит помнить, что при тяжелой печеночной недостаточности, а также при снижении клиренса креатинина до 25 мл/мин и менее рекомендовано уменьшать дозу эрдостеина в 2 раза [20].

Важной особенностью эрдостеина является его способность оказывать выраженный антиоксидантный эффект, а именно подавлять окислительные процессы в дыхательных путях, развивающиеся при остром и хроническом воспалении, и таким образом оказывать противовоспалительное действие [26–27]. При этом признается, что антиоксидантная активность эрдостеина выше, чем у других представителей тиолов [28–29].

Интересно, что это свойство эрдостеина может быть реализовано в качестве защитного эффекта от повреждающего действия сигаретного дыма, приводящего к инактивации α1-антитрипсина. Данный белок, вырабатываемый печенью, контролирует активность эластазы, которую вырабатывают нейтрофилы в ответ на воспаление. Если ее активность не контролируется α1-антитрипсином, то она ведет к разрушению межальвеолярных перегородок и возникновению эмфиземы.

Кроме того, эрдостеин увеличивает концентрацию IgA в слизистой оболочке дыхательных путей у больных с хроническими заболеваниями дыхательных путей, а также снижает подавляющее действие табачного дыма на функции гранулоцитов.

Другим интересным свойством эрдостеина является его прямое антиадгезивное действие, опосредуемое за счет разрушения молекулы белка пилина на поверхности бактериальной клетки, необходимого для прикрепления бактерии к эпителию дыхательных путей [30].

Эффективность эрдостеина изучалась в целом ряде хорошо организованных рандомизированных исследований, в том числе плацебо-контролируемых протоколах. Так, в работе G. Ricevuti с соавт. применение препарата у пациентов с обострением хронического бронхита приводило к более быстрому регрессу клинических симптомов обострения по сравнению с плацебо [31].

Авторитетный метаанализ [32], включивший 15 рандомизированных исследований (1046 больных хроническим бронхитом/ХОБЛ), продемонстрировал, что эрдостеин быстрее по сравнению с плацебо и другими мукоактивными препаратами приводил с уменьшению выраженности клинических симптомов обострения. Так, частота кашля и его интенсивность уменьшились на 81% и 70% соответственно, что по сравнению с таковыми при приеме пациентами плацебо оказалось значительно лучше. По мнению исследователей, эффективность эрдостеина оказалась более высокой по сравнению с действием других муколитиков. В исследовании A. Bisetti с соавт. [33] терапия эрдостеином сопровождалась уменьшением интенсивности и частоты кашля, вязкости мокроты по сравнению с плацебо. Другое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у больных с обострением ХОБЛ [34] показало, что у пациентов, принимавших эрдостеин, на 10-е сутки терапии определялись значительно меньшие концентрации С-реактивного белка и фибриногена. Кроме того, было отмечено более быстрое разрешение симптомов обострения в группе эрдостеина по сравнению с плацебо. Исследователями был сделан вывод о противовоспалительном эффекте препарата, оказывающего положительное влияние на купирование симптомов обострения ХОБЛ.

Мукоактивный, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты, оказываемые эрдостеином, наиболее ярко находят свое отражение в длительной терапии пациентов с хроническим бронхитом (ХБ)/ХОБЛ [35]. Стоит заметить, что предпосылки к масштабным исследованиям эрдостеина при ХОБЛ предопределили данные, говорящие о том, что наличие постоянного продуктивного кашля у данной категории больных ассоциировано как с более быстрым темпом прогрессирования заболевания, так и с повышенным риском развития обострений, которые в свою очередь определяют прогноз больного [36–37, 44]. В настоящее время на основании целого ряда исследований доказано, что гиперпродукция мокроты является одним из важных факторов развития заболевания, а также предиктором развития частых обострений заболевания и летальности [38–40, 44].

Применение эрдостеина у больных ХБ/ХОБЛ способно оказывать положительное влияние на частоту обострений [22, 41]. Например, в исследовании М. Fioretti с соавт. в группе больных, принимавших эрдостеин, количество обострений было значительно меньше по сравнению с плацебо — 48,9% и 12,6% соответственно [42].

В другом исследовании, продолжительностью 8 месяцев, было продемонстрировано, что прием эрдостеина сопровождался значительно меньшим числом обострений заболевания и ассоциированных с ними госпитализаций по сравнению с плацебо [43]. Общая продолжительность пребывания в стационаре у пациентов, принимавших эрдостеин, составила 70 суток, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 163 дня. По результатам исследования применение эрдостеина сопровождалось снижением частоты обострений ХОБЛ на 36,9%, уменьшением длительности госпитализаций на 57%. Очень важно, что в ходе исследования было показано достоверное улучшение легочной функции, переносимости физической нагрузки и качества жизни на фоне лечения эрдостеином по сравнению с плацебо [43].

Важно, что во всех исследованиях авторы отмечают хорошую переносимость препарата, сравнимую с таковой при приеме плацебо и других муколитиков [32]. Это важно, так как в случае ведения больных ХОБЛ с продуктивным кашлем и частыми обострениями заболевания требуется длительный прием препарата [43–44]. Весьма интересными являются результаты плацебо-контролируемого исследования RESTORE [45], в котором больные ХОБЛ принимали эрдостеин (600 мг в сутки) или плацебо в течение 12 месяцев. Оказалось, что использование препарата приводит к снижению частоты обострений на 19,4%. Эрдостеин также уменьшал продолжительность обострения вне зависимости от его тяжести 24,6%.

Таким образом, данные исследований свидетельствуют о том, что длительная терапия эрдостеином в дозе 600 мг в сутки у пациентов с ХОБЛ приводит к улучшению качества жизни и уменьшению числа обострений заболевания.

В заключение необходимо отметить, что перспективы применения эрдостеина в России связаны с появлением «на горизонте» отечественного препарата (Эльмуцин), что, очевидно, существенно расширяет возможности практического врача при назначении мукоактивной терапии.

Литература

А. А. Зайцев, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ ГВКГ им. акад. Н. Н. Бурденко МО РФ, Москва

Мукоактивная терапия кашля: что за горизонтом?/ А. А. Зайцев
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2018; Номера страниц в выпуске: 22-27
Теги: дыхательные пути, воспаление, мукокинетики, муколитики

Источник