ТРАСИЛОЛ (Trasylol) — ингибитор протеолитических ферментов. Получают из околоушных желез крупного рогатого скота. Близкие по действию препараты, получаемые из околоушных желез, легких или поджелудочной железы животных, выпускаются под названиями: контрикал, гордокс, инипрол, ингитрил.
Трасилол является ультрафильтруемым веществом с мол. весом (массой) 6500±200, устойчив к температурному воздействию, стабилен в нейтральной и кислой среде. В сильной щелочной среде и под влиянием мочевины активность Т. резко снижается.
Действующим началом Трасилола является полипептид, ингибирующий активность трипсина, химотрипсина, калликреина и фибринолизина. Активность Т. выражается в анти-трипсиновых ЕД; 1 ЕД инактивирует 0,8 мкг трипсина.
Подобно другим ингибиторам протеолитических ферментов Т. эффективен при заболеваниях, в патогенезе к-рых играют роль биологически активные полипептиды крови и тканей, в частности кинины (см.), обладающие выраженным вазоактивным действием. Т. подавляет активность кининовой системы путем ингибирования калликреина и других энзимов, обладающих кининобразующей активностью.
Терапевтическая концентрация Т. в крови и тканях может быть достигнута при внутривенном и внутриартериальном введении, т. к. в кишечнике препарат разрушается, а при внутримышечном введении лишь небольшая часть его всасывается в кровь. Период полувыведения Т. при однократном внутривенном введении в дозе 1000—2000 ЕД/кг составляет ок. 10 мин., в связи с чем препарат целесообразно вводить капельно. Наиболее высокую концентрацию Т. в поджелудочной железе, печени, желчном пузыре удается получить при его введении в пупочные сосуды, а также путем катетеризации панкреатической артерии. Т. избирательно накапливается в поджелудочной железе. При остром панкреатите накопление препарата в ней в 2 раза выше, чем в норме.
Трасилол применяют для лечения острого панкреатита (см.), аллергических реакций, сепсиса (см.). Т. угнетает тромбиновую систему благодаря воздействию на длазмин, калликреин и тромбопластин и в связи с этим применяется также в качестве антифибринолитического средства при различных кровотечениях и гиперфибринолизе (см. Кровоостанавливающие средства).
При остром панкреатите и сепсисе Т. вводят в дозе 150 000— 200 000 ЕД в сутки капельно внутривенно. Иногда при остром панкреатите Т. вводят в вену струйно по 50 000—75 000 ЕД 2—3 раза в сутки. Препарат разводят в изотоническом р-ре натрия хлорида или в 5% р-ре глюкозы. Лечение продолжают до улучшения состояния больного и нормализации лаб. показателей (активности трипсина и амилазы крови, амилазы мочи).
Побочное действие Т. чаще всего проявляется аллергическими реакциями и гипертермией, к-рые обусловлены гл. обр. примесью балластных белков вследствие недостаточной очистки препарата. Такие эффекты обычно не встречаются при использовании высокоочшцшных препаратов ингибиторов протеолиза, напр, гордокса.
Противопоказанием к применению Т. служат тромбозы, тромбоэмболии, повышенная чувствительность к препарату.
Форма выпуска: в ампулах по 5 мл, содержащих 25 000 ЕД препарата. Хранят в защищенном от света месте.
Библиогр.: Веремеенко К. Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике, Киев, 1971; Стручков В. И. и Гостищев В. Г. Ферментные препараты и ингибиторы протеолиза, в кн.: Клин, фармакол., под ред. В. В. Закусова, с. 421, М., 1978.
1 флакон (50 мл) содержит апротинина 500000 калликреин инактивирующих единиц (КИО)
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций, раствор натрия гидроксида и / или кислоты соляной (для установки рН).
Лекарственная форма
Раствор для инфузий.
Фармакологическая группа
Показания.
Профилактика с целью снижения периоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии при проведении сердечно-легочного шунтирования в ходе операций аортокоронарного шунтирования у пациентов с повышенным риском кровопотери или гемотрансфузии.
Противопоказания
Гиперчувствительность к апротинину.
Пациенты с положительным результатом теста на определение апротинин-специфических IgG антител относятся к группе повышенного риска развития анафилактической реакции при введении апротинина. Несмотря на это, применение апротинина противопоказано для этой категории пациентов.
В случае, если к лечению препаратом невозможно провести тест на определение апротинин-специфических IgG антител, введение апротинина пациентам, если для них было вероятным введение препарата в пределах последних 12 месяцев, противопоказано.
Способ применения и дозы.
Всем пациентам перед введением препарата Трасилол ® следует провести соответствующий тест для определения апротинин-специфических IgG антител.
Взрослым пациентам рекомендуется такой режим дозирования
Пациенты с нарушением функции почек
По данным клинических исследований, при сниженной функции почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста
Нет необходимости изменять режим дозирования для пациентов пожилого возраста.
Побочные реакции
Симптомами аллергических / анафилактических реакций могут быть:
со стороны органов дыхания : астма (бронхоспазм);
со стороны сердечно-сосудистой системы : артериальная гипотензия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : крапивница, зуд, сыпь,
со стороны пищеварительной системы : тошнота.
При анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которым проводили операции аортокоронарного шунтирования, частота развития инфаркта миокарда по сообщениям исследователей у пациентов, получавших апротинин, составляла 5,8% по сравнению с 4,8% у пациентов, получавших плацебо с разницей в 0,98% между группами (апротинин n = 3817 и плацебо n = 2682, по состоянию на апрель 2005 года).
В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к повышению частоты развития инфаркта миокарда, ассоциированного с применением апротинина; другие исследования, напротив, обнаружили меньшую частоту возникновения инфаркта миокарда при применении препарата Трасилол ® всравнении с плацебо.
В многоцентровом исследовании у пациентов, которым проводили первичное аортокоронарное шунтирование, риск закрытия шунта (окклюзии коронарной артерии) у пациентов, получавших апротинин, был выше по сравнению с применением плацебо. Результаты субанализ продемонстрировали, что в одном центре главной причиной оказалась неадекватна доза гепарина, в другом центре применялась нестандартная технология консервации шунта. Кроме того, не рекомендуется проводить забор крови для определения показателей свертываемости из вены, в которую вводился апротинин. В этом исследовании различий между группами терапии по частоте возникновения инфарктов миокарда или летальности выявлено не было.
Ниже перечислены побочные эффекты, полученные на основании плацебо-контролируемых клинических исследований с применением апротинина, и их частота (апротинин n = 3817 и плацебо n = 2682, по состоянию на апрель 2005 года).
Побочные эффекты, полученные на основании постмаркетинговых сообщений (n = 584 сообщению, по состоянию на апрель 2005 года), выделенные полужирным курсивом в таблице.
описание
частые > 1% 0,1% 0,01%
Особые меры безопасности
Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль на наличие механических частиц и изменения цвета непосредственно перед применением. Не использовать остатки раствора для последующего введения.
При применении апротинина, особенно у пациентов, применили препарат в прошлом, возможно развитие аллергических / анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза / риск. Хотя большинство случаев анафилаксии наблюдаются при повторном введении препарата в течение первых 12 месяцев, сообщалось также о единичных случаях анафилаксии, которые наблюдались при повторном введении более чем через 12 месяцев.
При применении апротинина должны быть начеку стандартные средства для неотложного лечения аллергических / анафилактических реакций в случае их возникновения.
Всем пациентам при лечении апротинина сначала вводится пробная доза для оценки вероятности возникновения аллергических реакций. Перед введением пробной дозы апротинина следует провести интубацию пациента и должны быть начеку средства для быстрой кануляции, чтобы, в случае необходимости поместить пациента на экстракорпоральной циркуляции. Пробная доза должна вводиться в операционной.
Однако аллергические / анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось. Если при применении препарата возникают реакции гиперчувствительности, введение препарата следует немедленно прекратить и провести стандартные мероприятия, направленные на лечение аллергической / анафилактической реакции.
При анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которым проводили операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, получавших терапию апротинин, было обнаружено повышение сывороточных уровней креатинина> 0,5 мг / дл по сравнению с базовым уровнем. Несмотря на это, перед введением апротинина пациентам с нарушением функции почек в анамнезе или пациентам, относящимся к группе риска (например, получающих терапию аминогликозидами) следует тщательно взвесить пользу от лечения и возможные риски.
При сравнении методом исторического контроля сообщалось о росте частоты почечной недостаточности и смертности у пациентов, лечившихся апротинина при проведении сердечно-легочного шунтирования с глубокой гипотермический остановкой кровообращения при операции на грудном отделе аорте. Несмотря на это, при этих обстоятельствах апротинин следует применять с крайней осторожностью на фоне адекватной терапии гепарином.
Дополнительная информация по применению трасилол для больных с экстракорпоральной циркуляцией:
У пациентов, получающих терапию апротинина при проведении сердечно-легочного шунтирования, для контроля адекватной антикоагуляции рекомендуется применять один из следующих методов:
1). Определение времени активированного свертывания (ЧАЗ).
2). Определение фиксированной дозы гепарина.
Стандартная доза гепарина, вводимого в кануляции сердца и количество гепарина, которая добавляется до первоначального объема в аппарате искусственного кровообращения (АИК) должна составлять не менее 350 МЕ / кг. Дополнительная доза гепарина определяется на основании массы тела пациента и продолжительностью периода сердечно-легочного шунтирования.
3). Определение уровня гепарина.
Для определения уровня гепарина может применяться метод титрования протамином, на который не влияет апротинин. Для определения основной дозы гепарина до введения апротинина следует проводить оценку доза гепарина-ответ с помощью титрования протамином. Дополнительные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна снижаться ниже 2,7 ЕД / мл (2,0 мг / кг) или ниже уровня, определенного тестом «доза гепарина-ответ», проводимой к применению апротинина.
Трасилол нельзя использовать как гепарин-сберегающий средство.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Апротинин имеет дозозависимый ингибиторный эффект на действие тромболитических агентов, например, стрептокиназы, урокиназы, алтеплазы.
Фармакологические свойства. Фармакологические.
Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия и имеет антифибринолитические свойства. Образуя оборотные стехиометрические комплексы фермент-ингибитор, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего ингибирует фибринолиз.
Апротинин также ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях сердечно-легочного шунтирования и активации свертывания, вызванного контактом крови с посторонними поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.
Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях сердечно-легочного шунтирования. Системная воспалительная реакция приводит к взаимосвязанной активации системного гемостаза, фибринолиза, клеточного и гуморального воспалительного ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и т.п.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образования тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов (CD 11b) гранулоцитами.
Применение апротинина в хирургии сердечно-легочного шунтирования уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.
При анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которым проведилы операции аортокоронарного шунтирования в группе пациентов, получавших полную дозу апротинина, отмечалось статистически значимое увеличение частоты (9,0% (185/2047)) повышение сывороточных уровней креатинина> 0, 5 мг / дл по сравнению с уровнем до терапии (6,6% (129/1957)). В большинстве случаев послеоперационная почечная дисфункция было не тяжелым и оборотной, частота повышения сывороточных уровней креатинина> 2,0 мг / дл по сравнению с базовым уровнем была сходной (1,1% по сравнению с 0,8%) в группе, применяла апротинин, и в группе плацебо.
Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.
Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Возможно, плацента не является абсолютно непроницаемой для апротинина, однако процесс проникновения происходит с очень малой скоростью.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушениями функции почек изменений фармакокинетических параметров апротинина не выявлено, коррекции режима дозирования не требуется.
Данные о безопасности, полученные на основании доклинических исследований.
Острая токсичность: результаты доклинических исследований свидетельствуют, что применение препарата в высокой дозе вызывает снижение артериального давления.
Токсическое воздействие на репродуктивную функцию: результаты доклинических исследований свидетельствуют также, что при внутривенном введении суточной дозы не обнаружено токсического воздействия на взрослую особь, эмбриотоксичности и фетотоксичности, не обнаружено негативного влияния на рост и развитие потомства, не обнаружено тератогенного эффекта.
Не выявлено мутагенного эффекта апротинина при исследовании в тесте Salmonella / микросомы и системе повреждения B. subtilis.
Полипептид, получаемый из легких крупного рогатого скота. Блокирует калликреин-кининовую систему. Ингибирует как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов. Является поливалентным ингибитором протеаз (в т.ч. плазмин, кининогеназы, трипсин, химотрипсин, калликреин, включая активирующие фибринолиз).
Снижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз, оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях.
Активность апротинина выражают в калликреин инактивирующих единицах (КИЕ), в трипсин инактивирующих единицах Европейской Фармакопеи (Ph.Eur.U), а также в антитрипсиновых единицах (АТрЕ). 1 Ph.Eur.U соответствует 1800 КИЕ. 1 АТрЕ соответствует 1.33 КИЕ.
Фармакокинетика
Показания к применению
Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика ферментативного аутолиза поджелудочной железы при операциях на ней и рядом расположенных органах брюшной полости).
Обширные и глубокие травматические повреждения тканей.
Профилактика послеоперационных легочных эмболий и кровотечений; жировой эмболии при политравмах, особенно при переломах нижних конечностей и костей черепа.
Режим дозирования
Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации. Вводят в/в в виде кратковременной или длительной инфузии.
Побочные действия
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции почек
Применение у пожилых пациентов
Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.
Применение у детей
Особые указания
При гиперфибринолизе и ДВС-синдроме применять апротинин можно только после устранения всех проявлений ДВС-синдрома и на фоне профилактического действия гепарина.
С осторожностью применять у пациентов, которым в течение предшествующих 2-3 дней вводили миорелаксанты.
Лекарственное взаимодействие
Добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови.
При одновременном применении с реомакродексом взаимно усиливается сенсибилизирующее действие.
При одновременном применении апротинин, в зависимости от дозы, ингибирует действие стрептокиназы, урокиназы, альтеплазы.
Апротинин является слабым ингибитором сывороточной псевдохолинэстеразы. При одновременном применении это может способствовать замедлению метаболизма суксаметония хлорида и усилению миорелаксации, имеется риск развития апноэ.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксида или кислоты хлористоводородной 1M раствор, вода для инъекций
Является ингибитором трипсина, плазмина, плазменного и тканевого калликреина.
Трасилол обладает способностью взаимодействовать и со свободными и со связанными молекулами ферментов (при условии доступности активного центра). Этим обусловлено ингибирующее действие Трасилола как на свободный плазмин, так и на комплекс плазмина со стрептокиназой, образующийся в качестве промежуточного продукта при тромболитической терапии стрептокиназой.
После внутривенного введения происходит быстрое распределение апротинина по всему объему внеклеточной жидкости, сопровождающееся быстрым снижением концентрации в плазме крови.
Время полураспада составляет около 23 мин. Объем первичного распределения соответствует примерно 30-50% объема тела. Не образует прочных связей с белками плазмы.
Концентрации в легких, селезенке и поджелудочной железе находятся на уровне концентраций в сыворотке крови. Самые низкие концентрации обнаруживаются в головном мозге, мышцах, желудке и кишечнике.
Апротинин практически не проникает через гемато-энцефалический барьер. В ограниченных количествах проникает через плаценту.
Данные о поступлении препарата в материнское молоко отсутствуют
Кровотечения и кровоизлияния вследствие гиперфибринолиза:
Вводить Трасилол® 500000 следует через магистральные вены, которые не следует использовать для введения других препаратов. В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы Трасилола® 500000 следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ).
При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов за 15 мин до введения Трасилола® 500000. В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.
Взрослым пациентам рекомендуется следующий режим дозирования.
Начальная доза, составляющая 1–2 млн КИЕ, вводится в/в медленно в течение 20–30 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии.
Следующие 1–2 млн КИЕ добавляют к первичному объему аппарата «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250–500 тыс КИЕ/ч до окончания операции.
Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн КИЕ.
Пациенты с нарушением функции почек: по данным клинических исследований, не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Дети: эффективность и безопасность апротинина у детей и подростков не установлена.
Пациенты пожилого возраста: изменения режима дозирования не требуется.
Аллергические реакции: в редких случаях возможны анафилактоидные или анафилактические реакции, которые проявляются кожными явлениями, усиленным потоотделением, бледностью или цианозом, одышкой, нитевидным скорым пульсом, тахикардией, вплоть до развития полной картины шока.
При первом применении препарата возможна псевдоаллергическая реакция.
Местные реакции: при повторных инъекциях иногда возможны явления тромбофлебита в области введения.
Повышенная чувствительность к апротинину.
Беременность и лактация
Данные не представленны.
У больных, страдающих аллергическими заболеваниями и/или склонных к лекарственной аллергии, показана особая осторожность при применении Трасилола.
В некоторых случаях этим пациентам следует предварительно назначить антигистаминные препараты. Развитие анафилактических или анафилактоидных реакций более вероятно у пациентов, получающих Трасилол с перерывами.
Введение Трасилола на фоне лечения гепарином вызывает увеличение времени свертывания крови, определяемое методом Гемохрон или другими сопоставимыми методами. Учитывая это, доза протамина, применяющегося для нейтрализации гепарина, должна быть рассчитана не на основании времени свертывания, а с учетом общей введенной дозы гепарина.
Если при длительном экстракорпоральном кровообращении, после введения Трасилола в высоких дозах, время свертывания активированной крови составляет менее 480 сек, возможно последующее вливание гепарина.
Данные о передозировке не представленны.
Трасилол в зависимости от дозы ингибирует действие стрептокиназы или урокиназы.
Добавление Трасилола к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови.
Раствор Трасилола несовместим с растворами других препаратов, особенно бета-лактамных антибиотиков
Условия и сроки хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Апротинин ингибирует контактную фазу активации свёртывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения и активации свёртывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свёртывания и фибринолиза.
Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения. Системная воспалительная реакция ведёт к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ⅰb, ГП Ⅱb, ГП Ⅲa) тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов (C Ⅱb) гранулоцитами.
Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием аппарата искусственного кровообращения уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объёма кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.
Данные архива компании Bayer по плацебо-контролируемым исследованиям у пациентов перенёсших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ), показали, что повышение уровня креатинина в сыворотке более 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем, было статистически выше 9,0 % (185/2047) в группе апротинина по сравнению с 6,6 % (129/1957) в группе плацебо, с отношением 1,41 (1,12–1,79).
В большинстве случаев, послеоперационные нарушения функции почек были нетяжёлыми и обратимыми; частота повышения уровня креатинина в сыворотке более 2,0 мг/дл выше исходного уровня была сходной (1,1 % против 0,8%) в обеих группах, принимавших апротинин и плацебо, с отношением 1,16 (0,73–1,85) (см. раздел «Особые указания»).
Фармакокинетика
После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3–0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5–10 часов.
Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175–281 КИЕ/мл у больных, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 миллиона КИЕ, 2 миллиона КИЕ на первичный объём инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной внутривенной инфузии.
При использовании половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110–164 КИЕ/мл.
Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении аппарата искусственного кровообращения, и у женщин при операции гистероэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 миллионов КИЕ.
Связывание апротинина с белками плазмы определялось ex vivo на плазме крыс методом ультрацентрифугирования. Примерно 20 % антифибринолитической активности осуществлял препарат, находящийся в свободном виде, тогда как 80 % было связано с белками плазмы.
Равновесный объём распределения составляет около 20 л и общий клиренс препарата у человека составляет примерно 40 мл/мин. Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счёт связывания со щёточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счёт аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не является абсолютным барьером для апротинина, однако скорость его прохождения через плацентарный барьер крайне низка.
Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов — коротких пептидных цепей и аминокислот. Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5 % от введенной дозы). После введения 131I-апротинина здоровым добровольцам, в течение 48 часов 25–40 % меченой субстанции определялось в виде неактивных метаболитов в моче.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлено, коррекции режима дозирования не требуется.
Показания
Применяется для профилактики потери крови при операции и уменьшения объёма гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска по развитию кровотечений или необходимости проведения гемотрансфузии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к апротинину.
Возраст младше 18 лет. Пациенты, у которых выявляются апротинин-специфичные IgG, имеют высокий риск развития анафилактической реакции при лечении апротинином. Поэтому применение апротинина у этих пациентов противопоказано. В случае, когда проведение теста на апротинин-специфичные IgG невозможно, противопоказано применение апротинина у пациентов, у которых нельзя исключить введение апротинина в течение последних 12 месяцев.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Исследования по применению Трасилол ® 500000 в период беременности не проводились. В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного и эмбриотоксического действия препарата. Однако в соответствии с рекомендациями, применение препарата Трасилол ® 500000 возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжёлых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.
Применение Трасилола ® 500000 в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребёнка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при пероральном применении.
Способ применения и дозы
До назначения апротинина каждому пациенту необходимо выполнить тест на определение апротинин-специфических антител класса IgG (см. «Противопоказания»).
Трасилол ® 500000 вводят внутривенно, медленно. Максимальная скорость введения 5–10 мл / мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лёжа на спине. Вводить Трасилол ® 500000 следует через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов.
В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы Трасилола ® 500000 следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и H2-рецепторов за 15 мин до введения Трасилола ® 500000. В любом случае должны быть заранее подготовлены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.
Взрослым пациентам рекомендуется следующий режим дозирования.
Начальная доза, составляющая 1–2 млн. КИЕ, вводится в/в медленно в течение 20–30 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1–2 млн. КИЕ добавляют к первичному объёму аппарата «сердце-лёгкие». Апротинин следует добавлять к первичному объёму в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250–500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введённого апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн. КИЕ.
Пациенты с нарушением функцией почек
По данным клинических исследований при нарушении функции почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Эффективность и безопасность апротинина у детей и подростков не установлена.
Пациенты пожилого возраста
Изменения режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.
Побочное действие
Аллергические/анафилактические реакции
У пациентов, ранее не применявших апротинин, аллергические/анафилактические реакции развиваются в редких случаях.
При повторном применении апротинина риск развития аллергических/анафилактических реакций может достигать 5 %.
По данным ретроспективного анализа, риск развития аллергических/анафилактических реакций, связанных с повторным введением препарата, повышен в случае повторного применения менее чем через 6 месяцев после первичного введения (5,0 % при повторном введении менее чем через 6 месяцев и 0,9 % при повторном введении более чем через 6 месяцев). Ретроспективный анализ позволяет предположить, что риск развития тяжёлых анафилактических реакций может быть ещё выше, если в течение 6 мес. апротинин применяется более чем 2 раза. Даже если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжёлых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.
Симптомы аллергических/анафилактических реакций со стороны:
Органов дыхания: астма (бронхоспазм)
Сердечно-сосудистой системы: гипотензия
Кожи: крапивница, зуд, сыпь
Пищеварительной системы: тошнота
В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение адреналина/эпинефрина, кортикостероидов.
Сердечно-сосудистая система
При анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, подвергшихся операции коронарного шунтирования, частота развития инфаркта миокарда в группе пациентов, получавших апротинин, составила 5,8 % по сравнению 4,8 % в группе плацебо, различие между группами составило 0,98 % (апротинин n = 3817 и плацебо n = 2682 статус: Апрель 2005).
В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к повышению частоты развития инфаркта миокарда, ассоциированного с применением апротинина, другие исследования, напротив, выявили меньшую частоту возникновения инфаркта миокарда при использовании Трасилола.
В многоцентровом исследовании в двух центрах у пациентов, которым проводили первичное коронарное шунтирование, риск закрытия шунта (окклюзии коронарных артерий) у пациентов, получавших терапию апротинином, был выше по сравнению с применением плацебо.
Субанализ показал, что в одном центре причиной явилась неадекватная доза гепарина, в другом — нестандартная технология консервации шунта. Кроме того, не рекомендуется проводить забор крови для определения показателей свёртываемости из вены, в которую вводился апротинин. В данном исследовании различий между группами терапии по частоте возникновения инфарктов миокарда или летальных исходов выявлено не было.
Данные о побочных эффектах препарата Трасилол получены из плацебо-контролируемых клинических исследований (апротинин n = 3817, плацебо n = 2682; статус: Апрель 2005 г). Побочные эффекты, полученные из постмаркетинговых сообщений (n = 584 сообщения, статус: Апрель 2005 г), выделены полужирным курсивом в таблице.
Частота развития ≥ 1 % ® 500000 уменьшает активность этих препаратов.
Трасилол ® 500000 усиливает действие гепарина (добавление к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свёртывания цельной крови).
Фармакологическая несовместимость: Трасилол ® 500000 следует рассматривать как несовместимый с другими лекарственными средствами препарат. Не следует смешивать Трасилол с другими препаратами при введении.
Тем не менее Трасилол ® 500000 совместим с 20 % раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.
Особые указания
При применении апротинина, особенно при повторном применении препарата возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
Несмотря на то, что анафилактическая реакция чаще всего развивается при повторном введении препарата в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о развитии анафилактического шока и на более поздних сроках, когда повторное введение препарата осуществлялось позже, чем через 12 месяцев.
При использовании апротинина необходимо иметь наготове средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции. Перед введением апротинина каждому пациенту необходимо выполнить тест-пробу на выявление возможной аллергической реакции (см. «Способ применения и дозы»). Перед выполнением тест-пробы пациент должен быть интубирован и должны быть готовы средства для экстренной канюляции в случае необходимости перевода больного на экстракорпоральное кровообращение. Выполнение тест-пробы должно производиться только в условиях операционной.
За 10 мин до введения нагрузочной дозы Трасилола, вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). За 15 мин до введения терапевтической дозы Трасилола возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и H2-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось. Если при применении препарата возникают реакции гиперчувствительности, введение препарата следует немедленно прекратить и провести стандартные мероприятия, направленные на лечение аллергической/ анафилактической реакции.
Результаты недавних исследований показали, что апротинин может вызвать нарушения функции почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Метаанализ данных плацебо-контролируемых исследований пациентов, которым выполнялось АКШ, выявил увеличение уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 0,5 мг/дл от исходного уровня у пациентов, получавших апротинин (см. «Фармакодинамика»). Таким образом, перед назначением апротинина пациентам с хронической почечной недостаточностью или относящимся к группе риска (например, параллельное применение аминогликозидов), рекомендуется тщательно проанализировать соотношение риск/польза.
При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Трасилол следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.
Определение активированного времени свёртывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. Результат ACT теста с каолином увеличивается в меньшей степени при наличии апротинина, чем результат ACT теста с целитом. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста с целитом — 750 секунд и ACT теста с каолином — 480 секунд в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объёму в АИК должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения. Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина. У пациентов, получавших Трасилол, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина. Трасилол не является заменителем гепарина.
Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль непосредственно перед применением. Нельзя использовать остатки раствора для последующего применения.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
При внутривенном введении LD50 составляет 2,5–6,5 млн КИЕ/кг для мышей, 2,5–5 млн. КИЕ/кг для крыс, более 1,36 млн. КИЕ/кг для собак и 500000 КИЕ/кг для кроликов. В исследованиях при введении препарата собакам в дозе, соответствующей 3–10 высшим рекомендованным дозам для человека, наблюдались псевдоаллергические реакции, а также изменения по типу гиалиновой трансформации в клетках эпителия почек, несопровождавшиеся повреждением эпителия клубочков. Применение препарата в высокой дозе (>150000 КИЕ/кг) у крыс, морских свинок, кроликов и собак при быстром введении вызывало кратковременное снижение АД различной степени выраженности.
Токсичность при длительном применении:
Ежедневное интраперитонеальное введение крысам апротинина в дозе от 10000 до 300000 КИЕ/кг/день в течение 13 недель вызывало снижение массы тела у животных, получавших высокую дозу препарата, при этом не наблюдалось изменений функции почек, у животных, получавших апротинин в дозах более 150000 КИЕ/кг/день, наблюдались изменения эпителия почечных канальцев, не затрагивающие эпителий клубочков и полностью обратимые после отмены препарата. Изменения в эпителии почек у собак в аналогичном исследовании также были полностью обратимы и не затрагивали эпителий клубочков.
Токсическое влияние на репродуктивную функцию: при внутривенном введении крысам суточной дозы до 80000 КИЕ/кг не выявлено токсического влияния на взрослую особь, эмбриотоксичности и фетотоксичности. При введении суточной дозы 100000 КИЕ/кг не выявлено негативного влияния на рост и развитие потомства. При введении суточной дозы 200000 КИЕ/кг не выявлено тератогенного эффекта. При внутривенном введении кроликам суточной дозы до 100000 КИЕ/кг не выявлено токсического влияния на взрослую особь, эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенного эффекта.
Не выявлено мутагенного эффекта апротинина при исследовании на микробиологических моделях.
Форма выпуска
Раствор для инфузий, 500000 КИЕ.
По 50 мл во флаконы бесцветного стекла вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 50 мл во флаконы бесцветного стекла вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, по 5 картонных пачек упаковывают в полиэтиленовую пленку.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °C, в сухом, защищённом от света месте, недоступном для детей. Не замораживать.
Срок годности
3 года. Не использовать по окончании срока годности.
